| Akut promyelocytisk leukemi | |
|---|---|
| Akut promyelocytisk leukemi (myelogram) | |
| ICD-11 | XH1A50 |
| ICD-10 | C 92,4 |
| MKB-10-KM | C92.40 och C92.4 |
| ICD-9 | 205,0 |
| ICD-O | M9866 /3 |
| OMIM | 102578 |
| SjukdomarDB | 34779 |
| eMedicine | med/34 |
| Maska | D015473 |
| Mediafiler på Wikimedia Commons | |
Akut promyelocytisk leukemi ( APML , APL ) är en specifik subtyp av akut myeloid leukemi (AML), en malign neoplastisk sjukdom i vita blodkroppar, enligt den fransk-amerikanska-brittiska klassificeringen (FAB) som tillhör M3-subtypen. [1] Vid APL sker en onormal ansamling i benmärgen och blodet av omogna granulocyter , de så kallade promyelocyterna . Denna form av AML kännetecknas av en typisk kromosomal translokation som involverar alfa -genen för retinsyrareceptorn (RARα eller RARA ) och proteingenen för akut promyelocytisk leukemi ( PML ) , vilket resulterar i produktionen av det onormala fusions-onkoproteinet PML-RARalpha och den okontrollerade proliferationen. av mutanta promyelocyter. Denna form av AML har också ett unikt svar på behandling med all-trans retinsyra och arseniktrioxid . Akut promyelocytisk leukemi beskrevs och karakteriserades först 1957 [ 2] [3] av franska och norska onkohematologer . På den tiden ansågs APL vara en hyperakut och dödlig sjukdom, en av de mest ogynnsamma formerna av AML. [1] Däremot anses klassisk translokation ALI nu vara en av de mest godartade och mycket behandlingsbara formerna av akut myeloid leukemi, med en 12-års progressionsfri överlevnad på cirka 70 %. [1] [4]
Symtomen på APL liknar i allmänhet de för andra former av AML. I synnerhet är följande symtom möjliga: [5]
Blödning och blödning på grund av trombocytopeni (låga blodplättar i blodet) kan observeras i följande former:
Akut promyelocytisk leukemi kännetecknas vanligtvis av en reciprok kromosomal translokation mellan en region av kromosom 17 som innehåller retinsyra alfa-receptorgenen och en region av kromosom 15 som innehåller genen för det så kallade akuta promyelocytiska leukemi - proteinet (PML). Denna translokation resulterar i produktionen av det onormala onkogena fusionsproteinet PML-RARalpha. Denna translokation betecknas som t(15;17)(q22;q21) och förekommer i 95 % av ALI-fallen. Och RAR -receptorgenen är beroende av retinsyra för att reglera transkription . [ett]
I PML har 8 typer av andra sällsynta kromosomala translokationer också beskrivits, vilket leder till bildandet av andra onormala fusionsonkoproteiner av RARalpha-genen med andra gener, i synnerhet t(11;17)-translokationen, vilket leder till fusionen av RARalfa-genen med genen för det så kallade "zinkfingerproteinet för promyelocytisk leukemi" (med PLZF -genen , även känd som ZBTB16 -genen ) [6] , med nukleofosmingenen ( NPM1 ), med den kärnmatrisassocierade genen ( NUMA1 ), med genen för signaltransduktion och transkriptionsaktiveringsfaktor 5b ( STAT5B ), med den regulatoriska subenhetsgenen 1α proteinkinas A ( PRKAR1A ), med genen PAPOLA och CPSF1 proteininteragerande faktor ( FIP1L1 ), med BCL-6-corepressorn gen, eller med den oligonukleotid/oligosackaridbindande sekvensen 2A-genen ( OBFC2A , även känd som NABP1 ). Vissa av dessa kromosomavvikelser är också känsliga för behandling med all-trans-retinsyra, eller så är deras känslighet för behandling med all-trans-retinsyra okänd på grund av sällsyntheten av dessa kromosomala omarrangemang . Former av ALI med kromosomala omarrangemang som leder till bildandet av onormala fusiononkoproteiner STAT5B/RARA och PLZF/RARA är kända för att vara resistenta mot all-trans retinsyrabehandling och har därför en sämre prognos. [ett]
Fusionen av PML- och RARA- proteingenerna som ett resultat av t(15;17)(q22;q21)-translokationen leder till bildandet av ett onormalt hybridfusionsonkoprotein med förändrade (ovanliga) intracellulära funktioner. Detta onormala onkoprotein med ökad affinitet binder till regulatoriska regioner av intracellulärt DNA, vilket blockerar transkriptionen av viktiga gener som krävs för processen för mognad och differentiering av granulocyter. Den gör detta genom att förbättra interaktionen mellan nukleära corepressor protein (NCOR) molekyler och histon deacetylas (HDAC) molekyler. Även om en kromosomal translokation, inklusive RARalpha-genen, anses nödvändig för initiering (början) av leukemiprocessen, är det inte tillräckligt i sig för uppkomsten av PML - ytterligare mutationer krävs också för att dessa celler ska förvärva . [ett]
Mutation t(11;17), vilket resulterar i bildandet av ett onormalt fusiononkoprotein RAR-α/PLZF, leder till utvecklingen av en subtyp av ALI som inte är känslig för standardbehandling med all-trans retinsyra och/eller arseniktrioxid och är mindre känslig jämfört med en mer frekvent variant av RAR-α/PML, för standard AML - kemoterapi , särskilt cytarabin och antracykliner som daunorubicin , idarubicin , mitoxantron . Detta resulterar i en sämre prognos i denna undergrupp av patienter. [ett]
Akut promyelocytisk leukemi kan särskiljas från andra former av AML på basis av en patomorfologisk studie av trefinbiopsi och benmärgsaspirat , samt blod, där det kan fastställas att blastceller är promyelocyter i sin struktur. Ytterligare diagnos kräver cytogenetisk testning för karakteristiska translokationer av de långa armarna av kromosomerna 17 och 15 eller 17 och 11 - t(15,17) eller t(11,17) och testning för närvaron av PML/RARA- eller PLZF/RARA-fusionsgener , vilket kan göras med användning av polymeraskedjereaktion eller fluorescerande hybridisering in situ . Ibland kan det finnas dolda translokationer som inte detekteras av en standard cytogenetisk studie. I sådana fall är polymeraskedjereaktion (PCR) avgörande för att bekräfta (verifiera) diagnosen. [1] Närvaron av ett stort antal Auer-kroppar i perifera blodblastceller gör diagnosen akut promyelocytisk leukemi mycket sannolik, eftersom blastpromyelocyter är mycket karakteristiska för mängden Auer-kroppar (jämfört med tidigare blastcelltyper M0, M1 och M2).
APL är unik bland akuta myeloid leukemier i sin känslighet för all-trans retinsyra, syraformen av vitamin A , och för arseniktrioxid . [1] Behandling med all-trans retinoinsyra orsakar dissociation av RAR-proteinkomplexet från NCOR (nukleär corepressor) och HDACL ( histondeacetylasligand ) proteiner och tillåter däremot transkriptionsaktivatorer och histonacetyltransferaser att binda till RAR-receptorn. Detta gör i sin tur att processen för transkription av de nödvändiga generna kan starta och processen för differentiering av omogna leukemiska promyelocyter till mogna granulocyter. På grund av inverkan av all-trans-retinsyra, "korrigeras" den avvikande driften av den onkogena transkriptionsfaktorn PML/RARalpha. Men till skillnad från konventionell kemoterapi dödar inte all-trans retinsyra direkt cancerceller. Istället inducerar all-trans retinsyra deras terminala differentiering, varefter de genomgår spontan apoptos , liknande friska granulocyter som har gått ut sin livslängd (och "normalt", innan den maligna klonen förvärvar anti-apoptotiska mutationer, apoptos av dessa differentieras under påverkan av ATRA av maligna celler sker mycket snabbare än apoptos av friska granulocyter). [1] All-trans retinsyra ensam (i monoterapi) kan inducera remission i ALI. Remission endast med ATRA vid ALI är dock vanligtvis kortlivad i frånvaro av samtidig "traditionell" kemoterapi och/eller arseniktrioxidbehandling , eftersom leukemiceller blir resistenta mot ATRA ganska snabbt. [1] Sedan 2013 har standarden på vården för ALI varit samtidig användning av ATRA och arseniktrioxid (ge eller ta konventionell kemoterapi). [7] Fram till 2013 var standarden för vård för ALI den samtidiga användningen av ATRA och traditionell kemoterapi baserad på användningen av antracykliner ( daunorubicin , doxorubicin , idarubicin eller mitoxantron ).
Tidigare, före upptäckten att AML var mindre sannolikt att kräva konventionell kemoterapi än andra typer av AML, och mindre känslig för cytarabin än andra typer av AML , men mer känslig för antracykliner än andra typer, och att tillägg av cytarabin eller andra medel ökade inte CR eller total överlevnad. jämfört med kombinationen "ATRA + antracyklin", men mer toxisk, istället för "ATRA + antracyklin monoterapi"-regimen, var behandlingen "ATRA + en eller annan regim av traditionell anti-leukemi kemoterapi" används ofta (till exempel ATRA + " 7+3 " eller ATRA + ADE ) . Båda typerna av behandling (ATRA plus arseniktrioxid och ATRA plus traditionell kemoterapi) leder till ungefär samma resultat - cirka 90-95% fullständiga kliniska och hematologiska remissioner. Men eftersom arseniktrioxid är mindre giftigt och har färre biverkningar än konventionell kemoterapi, och är mer specifik för ALI-celler, är det kombinationen av ATRA och arseniktrioxid som har blivit den nya standarden för vård för ALI. [fyra]
Behandling med all-trans retinsyra är förknippad med en unik biverkning, tidigare kallad "retinsyrasyndrom" (det mer moderna och korrekta namnet är "differentiellt syndrom" eller "differentieringssyndrom")]. [8] Det differentiella syndromet manifesteras av svårigheter med lungandning (dyspné ) , huvudvärk , feber ( hypertermi ) , viktökning, perifert ödem , koagulopati ( blödning eller trombos , DIC ). Differentialsyndrom behandlas med omedelbar administrering av glukokortikoider , såsom prednison eller dexametason , administrering av heparin för att förhindra DIC, och omedelbart tillägg (eller ökning av dosen) av kemoterapi till den redan pågående ATRA-behandlingen. Med ett uttalat differentieringssyndrom kan ett tillfälligt avbrytande eller tillfällig minskning av dosen av ATRA krävas. [9] Etiologin för differentieringssyndromet är associerad med en massiv frisättning av cytokiner från massivt differentierande och sedan döende leukemiska promyelocyter, vilket leder till en kraftig ökning av kapillärpermeabiliteten (ödem, dyspné, etc.) och störningar i blodkoagulationssystemet. . [9]
Den monoklonala antikroppen gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) i kombination med ATRA har också framgångsrikt använts vid behandling av ALI. [10] Det drogs dock tillbaka från den amerikanska marknaden på grund av misstankar om överdriven toxicitet av detta läkemedel och dess avsaknad av en positiv effekt på den totala och sjukdomsfria överlevnaden för patienter med AML, bristen på fördelar jämfört med konventionell kemoterapi. Detta läkemedel har aldrig sålts i Australien, Kanada eller Storbritannien. [10] [11] Gemtuzumab ozogamicin i kombination med ATRA inducerade ett positivt svar hos cirka 84 % av patienterna med ALI, vilket är jämförbart med antalet observerade hos patienter som behandlats med den traditionella kombinationen av ATRA plus antracyklin. [10] Eftersom gemtuzumab ozogamicin har mindre kardiotoxicitet än antracykliner, kan detta behandlingsalternativ vara att föredra hos äldre patienter med ALI och patienter med komorbid hjärt-kärlsjukdom. [tio]
Efter att ha uppnått stabil remission rekommenderas som standard 2 års underhållsbehandling med ATRA i kombination med merkaptopurin och metotrexat . [12] En betydande andel av patienterna med ALI-relaps utan underhållsbehandling. [9] I den europeiska studien om ALI var 2-års återfallsfrekvensen bland dem som inte fick underhållskemoterapi 27 %, jämfört med 11 % för dem som fick underhållskemoterapi. [13] På liknande sätt, i den amerikanska ALI-studien 2000 , var den totala 5-årsöverlevnaden bland patienter med ALI som behandlades med ATRA underhållsbehandling 61 % jämfört med 31 % bland dem som inte fick ATRA underhållsbehandling. [fjorton]
Arseniktrioxid studeras för närvarande för recidiverande och refraktär ALI . Det har förekommit rapporter om att uppnå remission med arseniktrioxid som monoterapi. [15] Studier har visat att arseniktrioxid orsakar omorganisation av kärnkroppar och bidrar till deaktivering och nedbrytning av det muterade PML-RAR-onkoproteinet. [16] Arseniktrioxid ökar också kaspasaktiviteten , vilket inducerar cellapoptos . [17] I likhet med ATRA kan profylaktisk underhållsbehandling med arseniktrioxid minska risken för återfall i ALI, särskilt hos högriskpatienter. [18] I Japan är en syntetisk retinoid, tamibaroten, licensierad för användning i ATRA-resistent ALI. [19]
Dessutom, med återfall och refraktäritet av APL, behåller traditionell anti-leukemisk kemoterapi, i synnerhet " 7+3 ", ADE , FLAG-liknande regimer och andra, såväl som högdoskemoterapi och allogen hematopoetisk stamcellstransplantation . dess betydelse .
Vissa studier indikerar den potentiella effekten av histon -deacetylashämmare som vorinostat eller valproinsyra vid behandling av ALI. [20] [21] [22]
Akut promyelocytisk leukemi är en relativt sällsynt form av AML, som endast står för cirka 10–12 % av alla AML-fall. [10] Medelåldern för patienter med APL är cirka 30–40 år, [23] vilket är mycket yngre än medelåldern för patienter med andra subtyper av AML (70 år). Incidensen av ALI är högre bland patienter av latinamerikanskt eller sydeuropeiskt ursprung. [24] ALI kan också förekomma som en sekundär leukemi hos patienter som behandlas med antracykliner (t.ex. doxorubicin , idarubicin , mitoxantron ), alkylerande medel (t.ex. cyklofosfamid ) eller topoisomeras II -hämmare (t.ex. etoposid ), på grund av dessa karcinogena egenskaper. agenter. Majoriteten av patienterna som behandlas med dessa medel och som därefter utvecklar ALI är de med en historia av bröstcancer . [25] [26] [27] Förutom t(15;17)(q22;q21) som resulterar i PML/RARalpha, har cirka 40 % av patienterna med ALI ytterligare kromosomavvikelser i leukemiceller, såsom trisomi 8:e kromosomen eller isokromosom 17, men de verkar inte ha någon signifikant effekt på långtidsprognosen. [ett]
| Kromosomförändringar | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Autosomal |
| ||||||||
| X / Y relaterade |
| ||||||||
| Translokationer |
| ||||||||
| Övrig |
| ||||||||