| GM 2 gangliosidos, AB-variant | |
|---|---|
| ICD-10 | E 75,0 |
| MKB-10-KM | E75.0 |
| ICD-9 | 330,1 |
| OMIM | 272750 |
| SjukdomarDB | 32644 |
| eMedicine | ped/3016 |
| Maska | D049290 |
GM 2 gangliosidos, AB-variant ( eng. GM2-gangliosidosis, AB-variant ) är en sällsynt autosomal recessiv metabolisk störning associerad med en mutation av GM2A-genen . Det kännetecknas av normal aktivitet av β-hexosaminidas A och B och beror på avsaknaden av en aktivator ( proteinkofaktor ) [ 1] [2] som är nödvändig för implementeringen av enzymatisk aktivitet i förhållande till substratet [3] . Sjukdomen manifesteras kliniskt genom progressiv förstörelse av nervceller i hjärnan och ryggmärgen .
Förutom AB-varianten GM 2 gangliosidos, påträffas andra sjukdomar med liknande fenotyp i klinisk praxis : Tay-Sachs sjukdom och Sandhoffs sjukdom . Alla tre varianterna klassificeras som GM 2 gangliosidos , eftersom varje sjukdom är en separat molekylär defekt i aktiveringen av det lysosomala enzymet beta-hexosaminidas.
Den kliniska bilden av den första ärftliga sjukdomen från gruppen lysosomala lagringssjukdomar ( Tay-Sachs sjukdom ) beskrevs 1881 [4] .
I slutet av 1960-talet och början av 1970-talet upptäcktes en enzymdefekt som orsakar utvecklingen av fenotypen Tay-Sachs sjukdom . Senare utvecklades ett test för TSD (från engelskan Tay-Sachs sjukdom ) och Tay-Sachs sjukdom blir en modell för " massscreening " inom medicinsk genetik . Således har denna sjukdom blivit en forskningsmodell för att förstå mekanismen och möjliga förebyggande av alla autosomala genetiska störningar [5] [6] .
AB-varianten beskrevs kliniskt kort efter publiceringen av den biokemiska karakteriseringen av Tay-Sachs sjukdom 1969. Till en början ansågs sjukdomen vara en variant av mutationen av alleler av genen eng. HEXA beskrev emellertid 1971 Konrad Sandhoff ( tyska: Konrad Sandhoff ) detta symtomkomplex som en AB-variant av GM 2 -gangliosidos [7] . Screeningstudier av lysosomenzymer hos patienter med fenotypen Tay-Sachs sjukdom avslöjade flera ovanliga falsknegativa fall - när normal enzymaktivitet noterades mot bakgrund av karakteristiska kliniska symtom. I andra fall fick föräldrar som efter screening inte identifierats som bärare av Tay-Sachs sjukdom barn med symtom på den klassiska infantila formen av sjukdomen [8] .
I slutändan fastställdes det att GM 2 -gangliosidos kunde orsakas av mutationer i tre olika gener, varav en är en proteinkofaktor ( beta -hexosaminidas A-aktivator). Sjukdomen orsakad av en mutation av genen som är ansvarig för syntesen av detta aktivatorprotein kallades AB-varianten av GM 2 -gangliosidos [9] . 1992 var GM2A-genen lokaliserad på kromosom 5 [10] och det exakta lokuset bestämdes året därpå [1] .
GM2A-genen innehåller de "instruktioner" som krävs för syntesen av ett protein som kallas GM 2 - aktivatorn . Denna proteinkofaktor är nödvändig för aktiveringen och normal funktion av beta-hexosaminidas A. En defekt i aktiveringen av det lysosomala enzymet beta-hexosaminidas leder till ackumulering av fettsyraderivat inuti cellerna [2] - gangliosid GM 2 och globosid . Sjukdomen slutar vanligtvis med döden i tidig barndom.
Sjukdomen ärvs, liksom de allra flesta lysosomala lagringssjukdomar , i ett autosomalt recessivt arvsmönster [3] . Således förekommer det med samma frekvens hos både män och kvinnor .
Autosomalt recessivt nedärvning innebär i praktiken att den defekta genen sitter på en av de två alleliska autosomerna . Sjukdomen manifesterar sig kliniskt endast när båda autosomerna, mottagna en efter en från fadern och modern, är defekta för denna gen. Som i alla fall av autosomal recessiv nedärvning, om båda föräldrarna bär på den defekta genen, är sannolikheten att ärva sjukdomen hos avkomman 1 av 4. Det finns alltså i genomsnitt tre barn utan kliniska tecken på manifestationer av gensjukdomen per drabbat barn i en sådan familj. I schemat indikerar blått friska, lila - bärare av den defekta genen, röd - GM 2 gangliosidos (två defekta gener av samma allel 11q 15,5). En blå cirkel indikerar en normal gen, en röd cirkel indikerar en defekt.
Enligt International Classification of Diseases of the Tenth Revision ( ICD-10 ) finns det:
De kliniska symptomen och fenotypen av AB-varianten GM 2 gangliosidos är identiska med den infantila formen av Tay-Sachs sjukdom, förutom att testresultatet visar en normal aktivitetsnivå för enzymet beta-hexosaminidas A [1] . Den infantila formen av Sandhoffs sjukdom har också liknande symtom och prognos, förutom att studien avslöjar en brist på beta-hexosaminidas A och B. Spädbarn med denna variant av sjukdomen utvecklas vanligtvis normalt fram till 3 till 6 månaders ålder. Sedan, mot bakgrund av allmänt välbefinnande, saktar den fysiska utvecklingen ner och styrkan i de muskler som barnet använder för rörelse försvagas. Sådana barn förlorar tidigare förvärvade motoriska färdigheter: vända sig, krypa, sitta. När sjukdomen fortskrider utvecklar barnet kramper , nedsatt syn och hörsel , mental retardation och förlamning .
Undersökning av fundus avslöjar närvaron av en karakteristisk körsbärsröd fläck på den centrala fovea av näthinnan , vilket kan tolkas som ett tecken på en sjukdom som är karakteristisk för denna sjukdom. Bildandet av en märklig körsbärsröd fläck på näthinnan registrerades av Warren Tay 1881 när han beskrev en sjukdom som senare kallades Tay-Sachs sjukdom.
Prognosen för AB-varianten av GM 2 -gangliosidos är densamma som för den infantila formen av Tay-Sachs sjukdom: barn dör i spädbarnsåldern eller tidig barndom.
| Lysosomala lagringssjukdomar | |
|---|---|
| Mukopolysackaridoser (MPS) |
|
| Mukolipidoser (ML) | |
| Sfingolipidoser | |
| Oligosackaridoser |
|
| Vaxartade lipofuscinosisneuroner | |
| Övrig | |