Reelin

Reelin

Struktur för den tredje upprepande domänen av reelin. [ett]
Tillgängliga strukturer
PDB Ortologisk sökning: PDBe , RCSB
Identifierare
SymbolRELN  ; LIS2; PR01598; RL
Externa ID:nOMIM:  600514 MGI :  103022 HomoloGene :  3699 GeneCards : RELN Gene
EG-nummer3.4.21.-
RNA-uttrycksprofil
Mer information
ortologer
SeMänskligMus
Entrez564919699
EnsembleENSG00000189056ENSMUSG00000042453
UniProtP78509Q60841
RefSeq (mRNA)NM_005045NM_011261
RefSeq (protein)NP_005036NP_035391
Locus (UCSC)Chr 7:
103,11 – 103,63 Mb		Chr 5:
21,88 – 22,34 Mb
Sök i PubMed[2][3]

Reelin är ett  protein som finns i hjärnan och andra vävnader och organ i kroppen hos människor och andra djur . Detta glykoprotein utför många funktioner, varav den viktigaste är regleringen av migration och positionering av neurala stamceller under fosterutveckling och tidig postpartumutveckling, vilket är nödvändigt för normal bildning av cortex och andra hjärnstrukturer. I den vuxna hjärnan reglerar reelin positioneringen av neuroner som bildas under vuxen neurogenes , och bidrar också till minne och inlärningsmekanismer genom att modulera synaptisk plasticitet , förbättra och bibehålla långsiktig potentiering [2] [3] , stimulera utvecklingen av dendriter [4] ] [5] och dendritiska ryggar [6] .

Namnet "reelin" kommer från det engelska verbet to reel  - att snurra, snurra, gå med en ostadig gång. Det är denna "vridna", ojämna gång som noterades hos möss med en genetiskt betingad brist på reelin. Akut proteinbrist leder till störningar av neuronal migration. Om genen som kodar för syntesen av reelin är helt inaktiverad (homozygot genotyp), observeras inversion av skikten i hjärnbarken. Med den heterozygota genotypen är hjärnskador hos möss mindre märkbara, men liknar mänskliga hjärnskador vid psykotiska störningar [7] [8] . Hos människor resulterar den genetiskt betingade bristen på reelin i lissencefali , allvarlig mental retardation och epilepsi. En betydande brist på Reelin har observerats i obduktionsstudier av hjärnan hos personer som diagnostiserades med schizofreni och bipolär sjukdom under sin livstid [9] , men de möjliga effekterna av mediciner bör noteras [10] . Det finns bevis på ett möjligt samband mellan RELN- genpolymorfismer med schizofreni [11] och Alzheimers sjukdom [12] .

Upptäcktens och forskningens historia

Studien av muterade möss gjorde det möjligt för forskare att undersöka de underliggande mekanismerna för utvecklingen av det centrala nervsystemet . Identifieringen av spontana mutationer hos möss togs först upp av neurofysiologer som studerade motoriskt beteende. Det var relativt lätt att hitta rätt möss i kullen : mutanterna kunde inte röra sig i buren normalt. Flera liknande möss har hittats, namngivna efter de motoriska störningarnas natur - reeler ("snurrande"), vävare ("svingande"), lurcher ("rullande"), nervös ("nervös") och staggerer ("svindlande" ) ").

Musen, som heter reeler , beskrevs första gången 1951 av den brittiske genetikern Douglas Scott Falconer . [13] På 1960-talet upptäcktes att lillhjärnan hos dessa möss är mycket mindre än normalt, och den normala organisationen av neuronala skikt är också störd. [14] Mutationen var av särskilt intresse för forskare efter att det upptäcktes att lager av neuroner i möss radas upp "omvänt": yngre neuroner kunde inte övervinna lager av celler som redan hade "satt sig" på sin nivå. [femton]

1994 klargjordes genens position med hjälp av insertionsmutagenes [16] , vilket gjorde det möjligt att 1995 detektera RELN-genen som finns på kromosom 7q22. [17] Samma år skapades den första monoklonala antikroppen mot reelin, kallad CR-50, framgångsrikt av japanska forskare vid Kochi Medical School. [18] De noterade att Cajal-Retzius-celler , vars funktion då var okänd, visade ett särskilt starkt svar på CR-50.

Cellulära receptorer som svarar på reelin, apoE-receptor 2 (apolipoprotein E-receptor 2, apoER2) och mycket lågdensitetslipoproteinreceptor (VLDLR), upptäcktes av en slump under ett experiment utfört av Tromsdorf och kollegor 1997 år. [19] Mutanterna som användes i experimentet, de så kallade "knockout" -mössen som saknar apoER2- och VLDLR-receptorer, visade defekter i strukturen av hjärnbarken, identiska med de hos haspelmusen .

För att ytterligare studera mekanismen för reelinproteinets signalväg och hitta dess andra element använde forskarna två andra typer av mutantmöss - yotari och scrambler . Dessa möss liknar sin fenotyp till haspelmusen , men själva RELN-genen, som kodar för reelinproteinet, är normal i dem. Studier av dessa mutanter har avslöjat abnormiteter i DAB1 -genen , som kodar för proteinet med samma namn. Yotari- mössen verkade helt sakna Dab1-proteinet, medan det var svårt att upptäcka i scramblermössen . [20] Riktad störning av DAB1-genen producerade också en fenotyp som liknar den hos haspelmusen . Beslutet att DAB1 är nyckelregulatorn för reelin-signalkaskaden initierade en grundlig studie av dess komplexa intracellulära interaktioner.

Upptäckten av ett möjligt samband mellan Reelin med schizofreni och bipolär sjukdom, Alzheimers sjukdom och autism och andra dysfunktioner, samt möjligheten att avslöja de mekanismer som ledde till uppkomsten av en komplext organiserad mänsklig hjärna, ledde till en aktiv studie av proteinet och dess signaleringsinteraktioner. I början av det andra decenniet efter upptäckten av RELN-genen uppgick antalet vetenskapliga artiklar om reelin till hundratals, [21] och 2008 publicerades en samling, vars många författare överväger olika strukturella och funktionella egenskaper hos reelin i normala och patologiska tillstånd. [tio]

Proteinsekretion och lokalisering

Reelin är ett utsöndrat element i den extracellulära matrisen . Hastigheten för reelin-utsöndring är relaterad till hastigheten för dess produktion och beror inte på membrandepolarisering. Reelin finns i sekretoriska granuler i Golgi-apparaten och saknas i synaptiska vesiklar , vilket är karakteristiskt för extracellulära matrisproteiner .

Under hjärnans utveckling syntetiseras reelin i hjärnbarken och hippocampus av Cajal-Retzius-celler , såväl som Cajal -celler och Retzius-celler . [22] Reelin-producerande celler i den prenatala och tidiga postnatala hjärnan är övervägande belägna i marginalzonen ( MZ  ) av cortex och i det temporära subpiala granulära lagret ( SGL ), det mest utvecklade hos människor, [23] och i hippocampus - i stratum lacunosum-moleculare skiktet och det övre marginalskiktet av dentate gyrus .  

I lillhjärnan produceras reelin i det yttre lagret av granulceller innan granulcellerna migrerar till det inre lagret. [24]

I allmänhet, under den postnatala perioden, sker en övergång från skiktat till diffust uttryck av reelin. I den vuxna hjärnan syntetiseras proteinet av kortikala GABAergiska interneuroner som uttrycker calretinin och calbindin , såsom Martinotti-celler . Parvalbumin- innehållande GABAergiska interneuroner, såsom kandelaberceller och korgceller , producerar aldrig reelin eller gör det mycket sällan. [25] [26] I den vuxna lillhjärnan produceras reelin av glutamaterga granulära neuroner i det inre lagret. [27] Några av de få neuroner som finns i tjockleken av den vita substansen syntetiserar också reelin. [28]

Utanför hjärnan finns reelin i blod-, lever- , mellanhypofys- och binjurekromaffinceller hos vuxna däggdjur . [29] I levern hittades reelin i Ito-celler . [30] När levern skadas stiger proteinets mRNA-nivå kraftigt och minskar efter att reparationsprocessen är klar. [31]

I ögat produceras reelin i ganglioncellskiktet på näthinnan och hornhinnans endotelskikt . [32] Liksom i levern ökar proteinuttrycket med skada.

Reelin produceras också av odontoblaster , celler som ligger i periferin av dentala pulpan . Proteinet finns här både under odontogenesen och i den vuxna tanden . [33] Som föreslagits av vissa författare är odontoblaster sensoriska celler som kan överföra smärtsignaler till nervändarna. [34] Enligt deras hypotes spelar reelin en roll i denna process, [10] eftersom det kan underlätta etableringen av kontakt mellan odontoblaster och nervterminaler. [35]

Proteinstruktur

Reelin består av 3461 aminosyror och har en relativ molekylvikt på 388 kDa . RELN-genen från mus har 65 exoner som spänner över cirka 450 kb . [37] N-terminala exoner separeras av stora introner, resten är belägna närmare varandra. En exon, som endast kodar för två aminosyror nära C-terminalen, är föremål för alternativ splitsning, men det är inte klart hur detta påverkar proteinets funktion. [10] Två stora transkriptionsinitieringsställen och två polyadenyleringsställen har identifierats i genstrukturen . [37]

Proteinmolekylen börjar med en signalpeptid på 27 aminosyror. Detta följs av en region som i struktur liknar det extracellulära matrisproteinet F-spondin (markerat som SP i schemat , aminosyrarester 28–190). Sedan finns det en sektion som är unik för reelin (segment H i diagrammet), varefter 8 sektioner med liknande struktur följer i rad, de så kallade "reelin-repetitionerna" , var och en ca 350 aminosyror långa. I mitten av varje upprepning finns en EGF -liknande inneslutning som delar upp upprepningen i två delupprepningar, A och B , vars struktur har lite gemensamt. Trots separation är dessa delupprepningar i kontakt med varandra, vilket gör den övergripande rullstrukturen kompakt. [38] Den sista är en kort region 32 aminosyror lång, rik på basiska rester ( engelska  C-Terminal Region, CTR ; markerad med ett plustecken i diagrammet). Denna region är mycket evolutionärt konserverad: den är 100 % identisk i alla däggdjur med en etablerad struktur av RELN-genen. Tidigare trodde man att detta ställe är nödvändigt för proteinfrisättning från cellen, eftersom reelinutsöndring är försämrad i reelermusen av Orleans-subtypen, som producerar ett ofullständigt protein - utan del av den 8:e upprepningen och utan CTR. Man fann att sekretionen försämras främst på grund av ett proteinsnitt i mitten av någon av repetitionerna, och ett rent CTR-snitt leder bara till en minskning av sekretionen. [39]

I kroppen genomgår reelin bearbetning och är uppdelad i tre delar. Separationspositionerna är ungefär mellan upprepningar 2 och 3 och mellan upprepningar 6 och 7 (markerade med pilar i diagrammet). [40] Klyvning av reelin minskar inte dess aktivitet, tvärtom kan det vara nödvändigt för korrekt kortikogenes. [41] Konstruktioner som bildas av proteinets centrala segment (upprepningar 3–6) binder effektivt till lipoproteinreceptorer, orsakar efterföljande DAB1-fosforylering och främjar utvecklingen av den kortikala plattan på samma sätt som hela proteinet. [42]

Reelin-epitoper som interagerar med antikropparna 142, G-10, CR-50, 12 och 14 är också märkta i schemat.

Proteinfunktioner och verkningsmekanism

Den viktigaste föreslagna rollen för reelin är deltagande i regleringen av den korrekta konstruktionen av hjärnskikt, cellpositionering och bildandet av anslutningar under den prenatala utvecklingsperioden. Proteinet är dock involverat i många andra, ännu inte studerade, processer.

Proteinfunktioner

Identifieringen av alla proteinfunktioner kompliceras av den förmodade mångfalden av dess roller och breda distribution i kroppen. Det är möjligt att villkorligt dela upp proteinets verkningssfärer enligt två indikatorer - temporal (stadium av organismens utveckling) och rumslig (lokalisering i kroppen).

I de tidiga utvecklingsstadierna återfinns reelin- uttryck övergående i många utvecklande organ utanför det centrala nervsystemet , och försvinner efter att deras bildande är färdig. Proteinets roll i dessa processer har inte studerats tillräckligt, eftersom avbrott i reelinproduktionen hos muterade knockoutmöss inte leder till uppenbara patologier hos dessa organ. Hos en vuxen organism noteras närvaron av reelin i ett mindre antal organ, och en ökning av proteinaktiviteten observeras ofta när ett organ är skadat. [31] [32] Den exakta funktionen av reelin i dessa fall fortsätter att vara föremål för vetenskaplig forskning.

Reelins roll i den tidiga utvecklingen av nervsystemet har studerats djupare. Proteinet främjar differentiering och orientering av radiella gliafibrer längs vilka neuroblaster migrerar . [46] Placeringen av lagret av reelin-producerande celler spelar en stor roll, eftersom den radiella glia orienterar sina fibrer i riktning mot en större koncentration av reelin. [45] Den andra processen i utvecklingen av hjärnan, beroende på förekomsten av reelin, är kortikogenes , i synnerhet uppdelningen av förplattan ( eng.  preplate ) i marginalzonen och subplattan och avvecklingen av utrymmet mellan dem - den kortikala plattan - med fem horisontella lager av nervceller i "omvänd" ordning. Den omvända ordningen för skiktning av den kortikala plattan, där yngre neuroblaster övervinner raderna av redan etablerade celler och bygger sitt skikt ovanför, skiljer däggdjurshjärnan från den mer evolutionärt antika reptilhjärnan , där skikten radas upp "från utsidan till insidan ". I frånvaro av reelin raderas också de kortikala skikten av reeler-mutantmusen upp från utsidan till insidan, med yngre celler som inte kan övervinna de redan skapade kortikala skikten. Samtidigt, i utrymmet under pia mater, bildas den så kallade "superplattan" - ett överbefolkat lager i vilket felaktigt placerade subplate-neuroner, Cajal-Retzius-celler och neuroner som var tänkta att övervinna subplattan och stoppa direkt bakom det blandas, vilket ger plats överst för nästa lager.

Det finns ingen konsensus om rollen av reelin i korrekt skiktning. Det initiala förslaget att proteinet fungerar som en stoppsignal för migrerande celler stöds av dess förmåga att provocera neuronal frånkoppling, [47] dess roll i att skapa ett jämnt lager av granulatceller i dentate gyrus av hippocampus , och även av det faktum att att migrerande neuroblaster undviker att invadera områden, mättade med reelin. Men uppgifterna om att normal kortikogenes återställs oavsett placeringen av lagret av reelin-producerande celler i experiment på möss [48] , såväl som avsaknaden av experimentella bevis för effekten av proteinet på tillväxtkottarna och ledande processer av neuroner, gav upphov till ytterligare hypoteser . Enligt en av dem ökar reelin cellernas känslighet för en ännu oupptäckt positionssignal.

Rollen av reelin i ryggmärgsutvecklingen undersöks, med en studie som noterar att positionen och koncentrationen av reelin påverkar migrationen av sympatiska preganglioniska neuroner. [49]

Rollen av reelin i det vuxna nervsystemet är associerad med de två mest aktiva platserna för neurogenes i den vuxna hjärnan, den subventrikulära zonen och dentate gyrus. Kedjor av neuroblaster som utför tangentiell migration längs den rostrala migrationskanalen (RMT) från den subventrikulära zonen till luktlöken i hjärnan hos vissa djurarter bryts upp i individuella celler under påverkan av reelin. Dessa celler förvärvar förmågan att övervinna de redan existerande lagren av neuroner och utföra radiell migration längs gliafibrerna. Det finns bevis för att i själva RMT påverkas båda reelinreceptorerna inte av reelin [51] utan av en annan ligand, troligen trombospondin 1 . [43] I dentate gyrus är reelin ansvarig för att upprätthålla ett kompakt lager av granulatceller , ständigt påfyllda med nya neuroner som har sitt ursprung i den subgranulära zonen . [52]

Reelin hos vuxna fortsätter också att utsöndras av GABAergiska kortikala interneuroner med ursprung i den mediala gangliontuberkeln . Reelinen de släpper förstärker synaptisk plasticitet och långsiktig potentiering [3] genom att interagera med ApoER2- och VLDLR-receptorerna.

Enligt franska forskare [53] kan reelin vara involverad i åldersrelaterade förändringar i sammansättningen av NMDA-receptorn , vilket ökar rörligheten för receptorer som innehåller NR2B -subenheten och därigenom minskar deras uppehållstid i synapsen. [54] [55] Enligt dem bidrar detta till "NR2B->NR2A switch" ( eng.  NR2B-NR2A switch ) noterade [56] i postnatal hjärnutveckling. År 2009 föreslog de, baserat på en ny studie, att i den vuxna hippocampus är den konstanta utsöndringen av reelin också nödvändig för att hålla antalet NR2B-innehållande NMDA-receptorer på en låg nivå. [femtio]

Reelins evolutionära betydelse

Reelin -DAB1- signaleringsinteraktioner antas ha spelat en nyckelroll i utvecklingen av arkitekturen i hjärnbarken, som har gått från en enkelskiktad reptilliknande cortex i den gemensamma evolutionära stamfadern till amnioter till en flerskiktad cortex i moderna däggdjur . [57] Studier av olika arter har visat att när man flyttar till en mer komplex cortex ökar intensiteten av reelin-uttrycket och når ett maximum hos människor, där man dessutom noterade en betydande komplikation av axonal plexus hos Cajal-Retzius-celler . [58] Reelin finns i telencephalon hos alla nu studerade ryggradsdjur, men uttryckets natur varierar avsevärt: inga Cajal-Retzius-celler hittades i D. rerio -fisk, och reelin utsöndras av andra neuroner. [59] [60] Amfibier har inte heller ett uttalat lager av Cajal-Retzius-celler , där radiell migration också är extremt svagt uttryckt. [59]

Med komplikationen av cortex och utvecklingen av veckningar växer rollen av neuronal migration längs fibrerna i radiell glia , och här, som man tror, ​​spelade utseendet av ett distinkt lager av reelin-producerande celler en viktig evolutionär roll . [45] Motsägelsefulla data om vikten av detta skikt [48] förklaras av vissa forskare antingen av närvaron av en mer subtil positioneringsmekanism som interagerar med eller motverkar rullkaskaden [48] eller av redundansen av distribuerad rullproduktion i mushjärna [61] i motsats till en mer lokaliserad syntes hos människor. [23]

I Cajal-Retzius-celler, av vilka den stora majoriteten försvinner vid födseln, uttrycks HAR1 -genen samtidigt med reelin , vars struktur hos människor är mest olik den hos schimpanser ; detta är den mest "evolutionärt accelererade" genen från den så kallade. zoner av accelererad utveckling hos människor ( Engelska  Human Accelerated Regions, HARs ). [62] Utvecklingen av reelin-signalvägen fortsätter: en studie från 2007 noterade en nyligen evolutionär förändring i DAB1 -genen som spred sig i den kinesiska befolkningen men som inte påverkade resten. [63] [64]

Verkningsmekanism

Reelin har visat sig verka på VLDLR- och ApoER2-receptorerna . Den N-terminala regionen av reelin binder till alfa-3- beta - 1 - integrinet . [67] En effekt på cadherin -relaterade neuronala receptorer (CNR-receptorer ) har också föreslagits, [68] men det senare har ifrågasatts. [42] Intracellulära segment av VLDLR- och ApoER2-receptorerna inducerar fosforylering av det cytoplasmatiska adapterproteinet DAB1 av två kinaser från src-familjen , Src [69] och Fyn . [70] 

Förmodligen stimulerar fosforylerad DAB1 omarrangemanget av aktincytoskelettet i cellen och förändrar mättnaden av cellytan med alfa-3-beta-1-integrinreceptorer, vilket minskar vidhäftningskraften hos den migrerande neuronen till de radiella gliafibrerna . En studie drar slutsatsen att närvaron av beta-1-integrinreceptorer , inte på de rörliga neuroblasterna själva, utan främst på gliaceller, är viktig för korrekt skiktning . [71] Radiell glia innehåller enligt en studie lika många ApoER2-receptorer som neuroner, men tio gånger färre VLDLR-receptorer. [46]

Fosforylering av DAB1 efter en tid orsakar dess ubiquitination och efterföljande nedbrytning [72] , därför, med brist på reelin, ökar dess koncentration; sådan negativ feedback kan spela en viktig roll vid konstruktionen av kortikala lager. [73] Under inverkan av två antikroppar som känner igen huvudreceptorerna, är DAB1 fosforylerad, men det finns ingen efterföljande minskning av dess koncentration och korrigering av haspelfenotypen , vilket kan indikera överföring av en del av signalen utöver DAB1 . [42]

Det intracellulära segmentet av VLDLR binder också LIS1- proteinet , känt för sin roll i utvecklingen av lissencefali . [65] Spårning av migrationsvägar tyder på att VLDLR förmedlar stoppsignalutförande, och ApoER2 är avgörande för migrationen av sent födda neokortikala neuroner . [74]

Reelin-inducerad förstärkning av dendritogenes förmedlas av kinaser från Src-familjen och är beroende av uttrycket av Crk och CrkL , i överensstämmelse med tidiga rapporter om interaktioner mellan dessa regulatorer och tyrosinfosforylerad DAB1 i en studie [5] . [75] Dessutom, i en studie med Cre-LoxP-rekombination , inducerade neuronal stubb Crk- och CrkL-uttryck en reeler-fenotyp hos möss , vilket tyder på att dessa adapterproteiner är belägna mellan DAB1 och Akt i reelin-signalkedjan. [76]

Det har visat sig att reelin-signalkaskaden aktiverar Notch-1 transmembranreceptorkaskaden på ett okänt sätt , vilket leder till induktion av uttrycket av hjärnans lipidbindande protein FABP7 och övergången av neuronala progenitorceller till fenotypen radiell glia . . [66]

Reelin-molekyler har visat sig samlas till oligomerer som krävs för effektiv DAB1-fosforylering. [77] [78] Dessutom kan de två huvudsakliga reelinreceptorerna också bilda kluster, [79] och denna process kan vara viktig för signaltransduktion, eftersom den leder till association av DAB1 till dimerer eller oligomerer, vilket aktiverar kedjan även i frånvaro av reelin. [79]

Å andra sidan är reelin också ett serinproteas , som har förmågan att bryta ned proteiner genom att klyva peptidbindningar mellan deras ingående aminosyror , [80] som kan spela en roll för att reglera neuronal koppling och migration.

Som visas i ett arbete sker korrekt kortikogenes endast när reelin fragmenteras i fragment, utförs av oidentifierade metalloproteinaser , som utsöndras av embryonala neuroner [41] och, möjligen, med deltagande av ännu mindre kända mekanismer för proteolys. [81] Som väntat klamrar sig fullängdsreelin fast vid fibrerna i den extracellulära matrisen, och proteinaser tillåter frisättning av en viktig central del av proteinet. [41] Det är möjligt att den centrala delen, som tränger in i de djupa lagren, främjar neuroblastmigration i större utsträckning, och när de närmar sig det övre lagret stoppar cellerna ytterligare migration antingen på grund av en ökad total koncentration av reelin, eller på grund av det faktum att att dess fullstora molekyler och homodimerer fixerade i matrisen verkar annorlunda än de centrala fragmenten. [tio]

Liksom andra proteiner i superfamiljen av lipoproteinreceptorer innehåller VLDLR och ApoER2 i sin struktur de så kallade internaliseringsdomänerna  - NPxY- motiv , som tillåter infångning av ligander, inklusive reelin, och deras endocytos . Enligt en studie, efter endocytos av reelin, kan dess N-terminala region utsöndras igen av cellen. [82] Detta proteinfragment, enligt en annan studie, kan förhindra den överdrivna tillväxten av de apikala dendriterna av lager II/III pyramidala neuroner genom att aktivera en signalkedja som inte är associerad med huvudreelinreceptorerna. [83]

Enligt en grupp forskare leder aktivering av reelin-kaskaden till fosforylering av det intracellulära kofilin-1- proteinet vid ser3-positionen, vilket kan leda till stabilisering av aktincytoskelettet och stoppa tillväxten av neuronala utväxter under neuromigrering. [84] [85] [86]

Ökad långsiktig potentiering

Reelin-inducerad förstärkning av långsiktig potentiering inträffar när ApoER2 interagerar med NMDA - glutamatreceptorn . För denna interaktion har ApoER2-receptorn visat sig kräva en intracellulär domän som kodas av exon 19. Närvaron av exon 19 beror på alternativ splitsning av genen; uttryck av ApoER2 med exon 19 hos möss ökar med ökad aktivitet (vakenhet, ätande). [87] En studie visade att när minne krävs, ökar reelin-uttrycket i hippocampus snabbt under påverkan av demetylaser . [88]

Interaktion med Cdk5

Cyklinberoende kinas 5 (Cdk5), en viktig regulator för neuromigrering och neuronal positionering, interagerar med reelin-signalkedjan [10] :kapitel 9 genom att fosforylera DAB1- adaptern . [89] [90] [91] Den fosforylerar också flera reelin-medierade molekylära mål, såsom Tau , [92] aktiverad av reelin via deaktivering av GSK3beta , [93] och Nudel , [94] associerad med Lis1 , en av de mål för DAB1. Ökningen av LTP som normalt induceras av reelin i hippocampusskivor inträffar inte med knockout av p35 , en viktig Cdk5-aktivator, i en studie. [95] Dessutom är dubbla knockouts av p35/Dab1, p35/RELN, p35/ApoER2, p35/VLDLR associerade med förstärkta neuromigreringsdefekter [95] [96] , vilket indikerar parallell drift av reelin->ApoER2/VLDLR-> DAB1-kedja med p35/p39->Cdk5 i korrekt konstruktion av lager under hjärnans utveckling.

Roll i sjukdomar

Lissencephaly

Två separata mutationer i RELN-genen har identifierats, vilket leder till en autosomal recessiv form av lissencefali med cerebellär hypoplasi. [97] [98] Mutationer stör reelin cDNA - skarvning och orsakar Norman-Roberts syndrom . Nivån av reelin faller, ibland kan närvaron av proteinet inte fastställas. Fenotypen hos patienter kännetecknas av hypotoni , ataxi , försenad fysisk utveckling, oförmåga att upprätthålla balansen när man sitter utan hjälp, och allvarlig mental retardation med liten eller ingen förmåga att kommunicera verbalt. Kramper och medfödda lymfödem har också observerats . 2007 beskrevs en ny homozygot balanserad kromosomal translokation som stör genens struktur och är associerad med släktskapsäktenskap . [99]

Schizofreni

En minskning av uttrycket av reelin och dess mRNA i hjärnvävnaden hos patienter med schizofreni, som nådde 50 % i vissa områden och åtföljd av en minskning av koncentrationen av enzymet glutamatdekarboxylas-67 (GAD67), noterades för första gången år 1998 [100] och år 2000. [101] Dessa fynd bekräftades senare oberoende av varandra i obduktionsstudier av hippocampus , [102] basala ganglier , [103] cerebellum [104] och andra delar av hjärnan hos patienter med schizofreni. [9] [105] [106] [107] År 2001 undersöktes prefrontala vävnader från schizofrena patienter, tillhandahållna av Stanley Foundation Neuropathology Consortium, i 14 olika laboratorier . Efter multivariat analys av de erhållna data, utsågs minskningen av reelin-mRNA-nivåer till den mest statistiskt signifikanta avvikelsen. [108]

Enligt den epigenetiska hypotesen om schizofrenis patofysiologi (författarna DRGrayson, A.Guidotti, E. Costa ), [109] [110] tros hypermetylering av RELN- genpromotorn [111] [112] vara orsaken till reducerad nivå av reelin, [111] [112] även om hypermetylering inte bekräftades i två studier. [113] [114] DNA-hypermetylering vid schizofreni kan vara ansvarig för att symtomen förvärras hos 60–70 % av patienterna efter att ha tagit metionin . [115] [116] [117] [118] Metyleringshämmare såväl som histondeacetylashämmare , såsom valproinsyra , ökar reelin-mRNA-nivåerna, [119] [120] [121] medan L-metionin minskar fenotypiskt uttryck ekorre. [122] En studie från 2007 fann förhöjda nivåer av histondeacetylas HDAC1 i hippocampus hos patienter med schizofreni. [123] Histondeacetylaser undertrycker promotorkomplex av gener . Det har visats i musmodeller att histonhyperacetylering leder till demetylering av både reelin- och GAD67-promotorer. [124]

Patienter med schizofreni visade också en ökning av den intracellulära nivån av det metylerande enzymet DNA-metyltransferas 1 i reelinproducerande GABAergiska interneuroner, som inte sträckte sig till närliggande pyramidala neuroner . [125] [126] Graden av överuttryck av DNMT1 är olika i olika lager av hjärnbarken hos patienter och korrelerar med en minskning av nivåerna av reelin och GAD67 . [127] Användningen av DNMT1-hämmare i försöksdjur leder till en ökning av uttrycket av reelin och GAD67, [128] och effekten av både DNMT- och HDAC-hämmare på neuronala progenitorceller aktiverar båda generna. [129] Enligt en studie fördubblas koncentrationen av S-adenosylmetionin i den prefrontala cortex hos patienter med schizofreni och bipolär sjukdom. [130] S-adenosyl-metionin är en metylgruppdonator som är nödvändig för driften av DNA-metyltransferaser. Således är en epigenetisk effekt av ökad DNMT1 på reelinnivåer mycket trolig, men orsakerna till ökningen av DNMT1 vid schizofreni är fortfarande okända.

De epigenetiska effekterna av antipsykotika håller på att utvärderas: till exempel visade en studie [131] att klozapin och sulpirid , men inte haloperidol och olanzapin , aktiverar demetylering av RELN- och GAD67-promotorerna.

Blodnivåer av reelin och dess isoformer hos patienter med schizofreni och andra psykotiska sjukdomar skiljer sig också från det normala, enligt en studie. [132]

Bevis på att influensa under graviditetens andra trimester leder till en ökad risk för schizofreni hos fostret korrelerar med resultaten av en studie av gravida möss som infekterats med humant influensavirus på den nionde dagen av graviditeten [133] eller utsatts för artificiell aktivering av immunförsvar. [134] Produktionen av reelin av Cajal-Retzius-celler i hjärnan hos nyfödda möss minskar avsevärt, trots den normala syntesen av proteinet calretinin och enzymet nNOS av samma celler .

Inaktivering av transkriptionsfaktorn NPAS3 , vars struktur stördes i två släktingar med schizofreni [135] , och det strukturellt liknande proteinet NPAS1 i knockoutmöss leder till en minskning av nivån av reelin. [136] Verkningsmekanismen för NPAS1 och NPAS3 på reelinnivåer är okänd. En musknockout för den schizofreniassocierade MTHFR -genen visar en minskning av reelinnivåer i lillhjärnan . [137]

Den kromosomala regionen 7q22, i vilken RELN-genen finns, är associerad med utvecklingen av schizofreni. [138] En association av allelvarianter av genen med indikatorer på minne, verbalt och visuellt arbetsminne och exekutiva funktioner hittades hos medlemmar av kärnfamiljerna till patienter med schizofreni. [138] Associationen av arbetsminne med en av allelerna replikerades därefter . [139] En stor multipopulationsstudie rapporterade ett samband mellan den enda nukleotidpolymorfismen rs7341475 av RELN-genen med risken för schizofreni hos kvinnor men inte hos män. [140] Enligt studien ökar risken för att utveckla sjukdomen hos ägarna av denna vanliga polymorfism med 1,4 gånger. I en studie av 25 patienter som använde MRT, noterades ett samband mellan RELN-genen Val997Leu polymorfism med en ökning av storleken på höger och vänster ventrikel i hjärnan. [141]

Enligt en studie har obehandlade patienter minskat uttryck av reelinreceptorn VLDLR i perifera lymfocyter . [142] Efter sex månaders terapi ökar uttrycket. Enligt forskarna kan uttrycksnivån för VLDLR fungera som en pålitlig perifer biomarkör för sjukdomen.

Med tanke på proteinets roll i dendritogenes [4] [5] har det föreslagits att den signifikanta lokaliserade minskningen av antalet dendritiska ryggraden som observerats vid schizofreni [143] [144] kan vara associerad med reelinbrist. [145] [146]

Genen som kodar för NMDAr -subenheten av NR2B , vars rörlighet påverkas av reelin under den åldersrelaterade förändringen i konfigurationen av NMDA-receptorn, [55] är en av de mest stabila kandidaterna bland de möjliga riskgenerna för schizofreni enligt helheten av genetiska studier [147] . RELN och NR2B är också förenade av det faktum att båda generna har ett "T-element" i sin struktur och därför är föremål för reglering av transkriptionsfaktorn TBR1 . [148]

Heterozygota haspelmöss, haplootillräckliga för RELN-genen, visar ett antal neurokemiska och beteendemässiga abnormiteter som är typiska för schizofreni och bipolär sjukdom, [7] [8] men dessa egenskaper anses otillräckliga för att använda dessa möss som en genetisk modell av schizofreni. [149]

Bipolär affektiv sjukdom

En minskning av uttrycket av reelin och GAD67 -enzymet, tillsammans med en ökning av uttrycket av DNMT1 som observerats vid schizofreni, är karakteristiskt endast för den psykotiska formen av bipolär sjukdom. [101] En studie tyder på att vid psykotisk bipolär sjukdom, till skillnad från schizofreni, finns dessa komplexa störningar i cortex men involverar inte djupa hjärnstrukturer. I de GABAergiska neuronerna i de basala ganglierna hos patienter fanns ingen ökning av nivån av DNMT1 och åtföljande epigenetisk undertryckning av uttrycket av reelin och GAD67. [103]

I den depressiva icke-psykotiska formen av bipolär sjukdom sker ingen minskning av nivån av reelin, vilket kan indikera ett specifikt samband mellan störningen och psykos .

Under 2009 gav genetisk analys preliminära replikationskrav på bevis för att RELN-genvariation ( SNP rs362719 ) [150] är associerad med predisposition för bipolär sjukdom hos kvinnor .

Temporallobsepilepsi : granulär celldispersion

En karakteristisk hjärnpatologi vid temporallobsepilepsi är spridningen av granulceller i hippocampus . Dispersion förekommer, enligt olika uppskattningar, hos 45%-73% av patienterna. Svårighetsgraden av denna patologi är direkt relaterad till bristen på reelin [151] [152] [153] och korrelerar enligt en liten studie med hypermetylering av RELN-genpromotorn. [154] I en musmodell av medial temporallobsepilepsi resulterar långvariga anfall i förlust av reelin-producerande interneuroner och efterföljande felplacering av neonatala dentate gyrus -granulceller . En reducerad koncentration av reelin tillåter inte kedjor av migrerande neuroblaster att separera i tid och stoppa migration. [155] Dessutom, i en studie som använde en kainate- musmodell av epilepsi, minskade exogen tillförsel av reelin till hippocampus signifikant granulär cellspridning. [156]

Alzheimers sjukdom

Enligt en studie, vid Alzheimers sjukdom, förändras mönstret för reelin- uttryck och glykosylering . I hjärnbarken hos patienter ökar nivån av reelin med 40 %, medan cerebellarnivån av reelin förblir normal. [157] Närvaron av reelin har tidigare noterats i beta-amyloidplack hos transgena möss som fungerar som en modell för Alzheimers sjukdom. [158] En genetisk studie från 2008 tyder på ett samband mellan RELN-genen och Alzheimers sjukdom; effekten av genvarianter var mer uttalad hos kvinnor. [12] Vid Alzheimers sjukdom noterades en signifikant minskning av antalet Cajal-Retzius-celler i det första lagret av cortex. [159] [160] Reelin har visats interagera med prekursorn till amyloid beta , [161] och, i en in vitro-studie, hämma amyloid beta-inducerad undertryckning av NMDA-receptoraktivitet . [162] Vissa författare föreslår att reelin-signalvägen länkar Alzheimers sjukdom med schizofreni. [163] Enligt en studie motverkar Reelin minskningen av NMDA-receptoraktivitet orsakad av beta-amyloid . [164]

Autism

Data om sambandet mellan Reelin och autism är motstridiga. Tre studier fann inget sådant samband, [165] [166] [167] två studier fann en förmodad effekt av RELN-genen. [168] [169] En post- mortem studie visade en signifikant minskning av reelinnivåer i cerebellar cortex hos fem personer med autism . [170] En studie från 2002 noterade en signifikant minskning av blodnivåerna av reelin hos både patienter med autism och deras släktingar. [171]

Maligna tumörer

I maligna tumörceller är DNA- metyleringsmönster ofta störda. Enligt en studie, vid pankreascancer , undertrycks uttrycket av RELN-genen och andra komponenter i reelin-signalvägen, och den konstgjorda stubben av reelin-signalvägen i cancerceller ökar deras rörlighet, invasivitet och tendensen att bilda kolonier . [172] Å andra sidan, i prostatacancerceller , är uttrycket av reelin tvärtom ökat och korrelerar med graden av tumöraggressivitet enligt Gleason-poängen . [173] Reelin-uttrycket är också ökat i retinoblastomceller . [174]

Andra stater

En studie noterade ett samband mellan RELN-genen och otoskleros . [175] Enligt en statistisk genetisk studie från 2007 är uttrycket RELN och DAB1 uppreglerat i hjärnan hos malariaresistenta möss jämfört med mottagliga möss. Författarna till studien föreslog att reelin-signalkedjan kan utöva en skyddande effekt. [176]

En grupp forskare rapporterade 2009 att gnagare och primater utvecklar amyloidliknande avlagringar av reelin i sina hjärnor när de åldras. [177] [178]

Reglering av reelin uttryck

Förutom det totala antalet reelinproducerande celler, påverkar många faktorer proteinuttrycket. På epigenetisk nivå reglerar transkriptionsfaktorn TBR1 uttrycket av RELN och andra gener som har ett "T-element" i sin struktur. [148] En diet rik på metionin kan aktivera epigenetiska mekanismer för uttrycksdämpning. Rollen av beteende och kommunikation studeras också: till exempel noterades ett samband mellan mödravård ( grooming ) hos råttor och nivån av reelin både i hippocampus [180] och i ungarnas hjärnbark. [179] Socialt isolerade råttor visar minskade hjärnnivåer av reelin och försämrad prepulshämning vid dag 80, vilket tyder på den avgörande betydelsen av sociala interaktioner för att etablera en normal anslutningskarta i den utvecklande prefrontala cortex. [181] En studie noterade en signifikant minskning av nivån av reelin i hippocampus hos möss som behandlats med kortikosteron under lång tid : [182] överdriven exponering av glukokortikoider till hippocampus är en av de hypotetiska mekanismerna för depressiva sjukdomar . En liten post-mortem studie noterade ökad metylering av RELN-genen i hjärnbarken hos mentalt friska individer som har passerat puberteten jämfört med de som ännu inte har kommit in i puberteten. [183] ​​Enligt en studie ökade injektion av trijodtyronin uttrycket av reelin och BDNF i hippocampus hos råttor . [184]

Psykotropa droger

Utvärdering av effekterna av mediciner är viktig eftersom reelinnivåer vanligtvis mäts postmortem hos patienter på långtidsbehandling. Man hoppas att demetyleringsaktiverande medel som klozapin, sulpirid [131] och valproinsyra kommer att kunna förbättra symtomen, men andra studier tyder på att psykotropa substanser kan minska proteinuttrycket och data om promotormetylering i vissa publikationer överensstämmer inte med uttrycksdata i andra, vilket indikerar behovet av ytterligare studier av mekanismerna förknippade med reelin och GAD67 .

Till exempel, Fatemi et al. en bedömning gjordes av effekten av psykofarmaka på uttrycket av reelin-mRNA och protein i frontal cortex hos råttor (citerad från det 22:a kapitlet i samlingen, s. 328 [10] ):

Klozapin fluoxetin Haloperidol Litium Olanzapin Valproinsyra
Realin: protein ↓ utan förändring ↓ ↓ ↑ utan förändring
mRNA ↑ ↑ ↓ ↑ ↑ ↓

År 2009, Fatemi et al. publicerade resultaten av utökade studier, under vilka, förutom reelin, uttrycket av molekyler som deltar i reelinkedjan ( VLDLR , DAB1 , GSK3beta ), samt enzymerna GAD65 och GAD67 , analyserades under påverkan av samma läkemedel . [185]

Böcker och monografier om ämnet

Granska artiklar

  1. Rollen av metyleringsprocesser i etiologin och patogenesen av schizofreni  (otillgänglig länk) AV Naumov Yu. E. Razvodovsky; Journal of Neurology and Psychiatry. S. S. Korsakova 8/2009
  2. Forster E, Jossin Y, Zhao S, Chai X, Frotscher M, Goffinet AM. (2006) Nyligen framsteg när det gäller att förstå rollen av Reelin i radiell neuronal migration, med särskild tonvikt på dentate gyrus. Eur J Neurosci. 23(4):901-9. recension. PMID 16519655 ( öppen källkod full text  ) - "Närare framsteg i att förstå rollen som Reelin-proteinet spelar i neuronal radiell migration. En speciell analys av proteinets roll i dentate gyrus. Recensionsartikel.
  3. The role of reelin in autism, review 2009: Kelemenova S., Ostatnikova D. Neuroendocrine pathways altered in autism. Reelins speciella roll   // Neuro Endocrinol Lett : journal. - 2009. - Oktober ( vol. 30 , nr 4 ). — PMID 20010491 .

Länkar

Anteckningar

  1. ↑ PDB 2ddu ; Nogi T., Yasui N., Hattori M., Iwasaki K., Takagi J. Struktur av ett signaleringskompetent reelinfragment avslöjat genom röntgenkristallografi och elektrontomografi  (engelska)  // EMBO J. : journal. - 2006. - Augusti ( vol. 25 , nr 15 ). - P. 3675-3683 . - doi : 10.1038/sj.emboj.7601240 . — PMID 16858396 .
  2. ↑ Weeber EJ , Beffert U. , Jones C. , Christian JM , Forster E. , Sweatt JD , Herz J. Reelin och ApoE-receptorer samarbetar för att förbättra hippocampus synaptiska plasticitet och inlärning.  (engelska)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 2002. - 18 oktober ( vol. 277 , nr 42 ). - P. 39944-39952 . - doi : 10.1074/jbc.M205147200 . — PMID 12167620 .
  3. ↑ 1 2 3 D'Arcangelo G. Apoer2: en reelinreceptor att komma ihåg.  (engelska)  // Neuron. - 2005. - 18 augusti ( vol. 47 , nr 4 ). - s. 471-473 . - doi : 10.1016/j.neuron.2005.08.001 . — PMID 16102527 . med öppen åtkomst  (inte tillgänglig länk  )
  4. ↑ 1 2 Niu S. , Renfro A. , Quattrocchi CC , Sheldon M. , D'Arcangelo G. Reelin främjar hippocampus dendritutveckling genom VLDLR/ApoER2-Dab1-vägen.  (engelska)  // Neuron. - 2004. - 8 januari ( vol. 41 , nr 1 ). - S. 71-84 . — PMID 14715136 .
  5. ↑ 1 2 3 Matsuki T., Pramatarova A., Howell BW Reduktion av Crk- och CrkL-uttryck blockerar reelin-inducerad dendritogenes  //  Journal of Cell Science : journal. — Biologbolaget, 2008. - Maj. - doi : 10.1242/jcs.027334 . — PMID 18477607 .
  6. ↑ Niu S., Yabut O., D'Arcangelo G. Reelin-signalvägen främjar utveckling av dendritiska ryggraden i hippocampala neuroner  // The  Journal of neuroscience: den officiella tidningen för Society for Neuroscience : journal. - 2008. - Oktober ( vol. 28 , nr 41 ). - P. 10339-10348 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.1917-08.2008 . — PMID 18842893 .
  7. ↑ 1 2 Tueting P., Doueiri MS, Guidotti A., Davis JM, Costa E. Reelin nedreglering i möss och psykosendofenotyper   // Neurosci Biobehav Rev. : journal. - 2006. - Vol. 30 , nej. 8 . - P. 1065-1077 . - doi : 10.1016/j.neubiorev.2006.04.001 . — PMID 16769115 .
  8. ↑ 1 2 Pappas GD, Kriho V., Pesold C. Reelin i den extracellulära matrisen och dendritiska ryggraden i cortex och hippocampus: en jämförelse mellan vildtyps- och heterozygota haspelmöss genom immunelektronmikroskopi  (engelska)  // J. Neurocytol. : journal. - 2001. - Maj ( vol. 30 , nr 5 ). - s. 413-425 . - doi : 10.1023/A:1015017710332 . — PMID 11951052 .
  9. ↑ 1 2 Torrey EF, Barci BM, Webster MJ, Bartko JJ, Meador-Woodruff JH, Knable MB Neurokemiska markörer för schizofreni, bipolär sjukdom och allvarlig depression i postmortem hjärnor  (engelska)  // Biol. Psykiatri : journal. - 2005. - Februari ( vol. 57 , nr 3 ). - S. 252-260 . - doi : 10.1016/j.biopsych.2004.10.019 . — PMID 15691526 .
  10. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Reelin Glycoprotein: Structure, Biology and Rolls in Health and Disease / ed. Hossein S. Fatemi. - Springer, 2008. - 444 sid. — ISBN 978-0-387-76760-4 .
  11. ↑ Genöversikt över alla publicerade Schizophrenia-Association Studies for RELN Arkiverad 21 februari 2009 på Wayback Machine , "Review of Publications on the Association of the RELN Gene with Schizophrenia", Schizophrenia Gene Database
  12. ↑ 1 2 Seripa D., Matera MG, Franceschi M., et al . RELN-lokuset vid Alzheimers sjukdom  //  J. Alzheimers Dis. : journal. - 2008. - Juli ( vol. 14 , nr 3 ). - s. 335-344 . — PMID 18599960 .
  13. ↑ Falconer DS (1951) 2 nya mutanter, trembler och reeler, med neurologiska handlingar i husmusen (mus-musculus l). Journal of Genetics 50(2): 192-201 [1] Arkiverad 9 december 2012.  (Engelsk)
  14. ↑ Hamburgh M. (1963) Analys av de postnatala utvecklingseffekterna av "reeler", en neurologisk mutation hos möss. En studie i utvecklingsgenetik. Dev biol. 19:165-85. PMID 14069672
  15. ↑ Caviness V.S. Jr. (1976) Mönster av cell- och fiberdistribution i neocortex hos haspelmutantmusen. J Comp Neurol. 170(4):435-47. PMID 1002868
  16. ↑ Miao GG, Smeyne RJ, D'Arcangelo G., Copeland NG, Jenkins NA, Morgan JI, Curran T. Isolation of an allele of reeler by inserional mutagenes  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : tidning. - 1994. - November ( vol. 91 , nr 23 ). - P. 11050-11054 . — PMID 7972007 .
  17. ↑ D'Arcangelo G, Miao GG, Chen SC, Soares HD, Morgan JI, Curran T (1995) Ett protein relaterat till extracellulära matrisproteiner borttagna i musmutantrullaren. Nature 374: 719-723. PMID 7715726
  18. ↑ Ogawa M, Miyata T, Nakajima K, Yagyu K, Seike M, Ikenaka K, Yamamoto H, Mikoshiba K. (1995) Reeler-genassocierade antigen på Cajal-Retzius-neuroner är en avgörande molekyl för laminär organisation av kortikala neuroner. Nervcell. 14(5):899-912. PMID 7748558
  19. ↑ Trommsdorff M, Gotthardt M, Hiesberger T, Shelton J, Stockinger W, Nimpf J, Hammer RE, Richardson JA, Herz J. (1997) Reeler/Disabled-like disruption of neuronal migration in knockout-möss som saknar VLDL-receptorn och ApoE-receptorn 2. Cell. 97(6):689-701. PMID 10380922
  20. ↑ Sheldon M, Rice DS, D'Arcangelo G, Yoneshima H, Nakajima K, Mikoshiba K, Howell BW, Cooper JA, Goldowitz D, Curran T. (1997) Scrambler och yotari stör den funktionshindrade genen och producerar en haspelliknande fenotyp hos möss. Natur. 389(6652):730-3. PMID 9338784
  21. ↑ Sök efter "reelin" i vetenskapliga artikeltitlar Arkiverad 16 oktober 2015 på Wayback Machine  - Google Scholar
  22. ↑ Meyer G, Goffinet AM, Fairen A. (1999) Vad är en Cajal-Retzius cell? En omvärdering av en klassisk celltyp baserad på nya observationer i den utvecklande neocortex. Cereb Cortex. 9(8):765-75. PMID 10600995
  23. ↑ 1 2 Meyer G., Goffinet AM Prenatal utveckling av reelin-immunoreaktiva neuroner i human neocortex  //  J. Comp. Neurol. : journal. - 1998. - Juli ( vol. 397 , nr 1 ). - S. 29-40 . — PMID 9671277 .
  24. ↑ Schiffinann, SN, Bernier, B. & Goffinet, AM (1997) Reelin mRNA-uttryck under utveckling av mushjärna. Eur. J. Neurosci. 9, 1055-1071 PMID 9182958
  25. ↑ Alcantara S, Ruiz M, D'Arcangelo G, Ezan F, de Lecea L, Curran T, Sotelo C, Soriano E. (1998) Regionala och cellulära mönster av reelin-mRNA-uttryck i framhjärnan hos den utvecklande och vuxna musen. J Neurosci. 18(19):7779-99. PMID 9742148 fulltext i allmän egendom Arkiverad 6 september 2008 på Wayback Machine
  26. ↑ Pesold C, Liu WS, Guidotti A, Costa E, Caruncho HJ. (1999) Kortikala bituftade, horisontella och Martinotti-celler uttrycker och utsöndrar företrädesvis reelin i perineuronala nät, vilket icke-synaptiskt modulerar genuttryck. Proc Natl Acad Sci US A. 96(6):3217-22. PMID 10077664 fulltext i allmän egendom Arkiverad 4 maj 2008 på Wayback Machine
  27. ↑ Pesold C, Impagnatiello F, Pisu MG, Uzunov DP, Costa E, Guidotti A, Caruncho HJ. (1998) Reelin uttrycks företrädesvis i neuroner som syntetiserar gamma-aminosmörsyra i cortex och hippocampus hos vuxna råttor. Proc Natl Acad Sci US A. 95(6):3221-6. PMID 9501244 (public domain fulltextartikel) Arkiverad 8 maj 2006 på Wayback Machine
  28. ↑ Suárez-Solá ML, González-Delgado FJ, Pueyo-Morlans M., Medina-Bolívar OC, Hernández-Acosta NC, González-Gómez M., Meyer G. Neurons in the white matter of the adult human neocortex   // Front Neuroanat : journal. - 2009. - Vol. 3 . — S. 7 . - doi : 10.3389/neuro.05.007.2009 . — PMID 19543540 .
  29. ↑ Smalheiser NR, Costa E, Guidotti A, Impagnatiello F, Auta J, Lacor P, Kriho V, Pappas GD. (2000) Uttryck av reelin i vuxna däggdjursblod, lever, hypofys pars intermedia och binjurekromaffinceller. Proc Natl Acad Sci US A. 97(3):1281-6. PMID 10655522 ( fulltext av artikeln i allmän egendom )  (eng.)
  30. ↑ Samama B, Boehm N. (2005) Reelin immunoreactivity in lymfatics och lever under utveckling och vuxenliv. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol. 285(1):595-9. PMID 15912522 fulltextartikel i allmän egendom  (inte tillgänglig länk)  (eng.) ; i PDF-format  (inte tillgänglig länk)  (eng.)
  31. ↑ 1 2 Kobold D, Grundmann A, Piscaglia F, Eisenbach C, Neubauer K, Steffgen J, Ramadori G, Knittel T. (2002) Expression of reelin in hepatic stellate cells and during hepatic tissue repair: a novel markor for the differentiation of HSC från andra levermyofibroblaster. J Hepatol. 36(5):607-13. PMID 11983443
  32. ↑ 1 2 Pulido JS, Sugaya I., Comstock J., Sugaya K. Reelin uttryck är uppreglerat efter okulär vävnadsskada  (engelska)  // Graefes Arch. Clin. Exp. Oftalmol. : journal. - 2007. - Juni ( vol. 245 , nr 6 ). - s. 889-893 . - doi : 10.1007/s00417-006-0458-4 . — PMID 17120005 .
  33. ↑ Buchaille R., Couble ML, Magloire H., Bleicher F. Ett subtraktivt PCR-baserat cDNA-bibliotek från humana odontoblastceller: identifiering av nya gener uttryckta i tandbildande celler  //  Matrixbiologi : tidskrift för International Society for Matrix Biology: tidning. - 2000. - September ( vol. 19 , nr 5 ). - s. 421-430 . — PMID 10980418 .
  34. ↑ Allard B., Magloire H., Couble ML, Maurin JC, Bleicher F. Spänningsstyrda natriumkanaler ger excitabilitet till mänskliga odontoblaster: möjlig roll i tandsmärtaöverföring  // The  Journal of Biological chemistry  : journal. - 2006. - September ( vol. 281 , nr 39 ). - P. 29002-29010 . - doi : 10.1074/jbc.M601020200 . — PMID 16831873 .
  35. ↑ Maurin JC, Couble ML, Didier-Bazes M., Brisson C., Magloire H., Bleicher F. Uttryck och lokalisering av reelin i mänskliga odontoblaster  //  Matrixbiology: journal of the International Society for Matrix Biology: journal. - 2004. - Augusti ( vol. 23 , nr 5 ). - s. 277-285 . - doi : 10.1016/j.matbio.2004.06.005 . — PMID 15464360 .
  36. ↑ Yasui N., Nogi T., Kitao T., Nakano Y., Hattori M., Takagi J. Struktur av ett receptorbindande fragment av reelin och mutationsanalys avslöjar en igenkänningsmekanism som liknar  endocytiska receptorer  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : tidskrift. - 2007. - Juni ( vol. 104 , nr 24 ). - P. 9988-9993 . - doi : 10.1073/pnas.0700438104 . — PMID 17548821 .
  37. ↑ 1 2 Royaux I., Lambert de Rouvroit C., D'Arcangelo G., Demirov D., Goffinet AM Genomisk organisation av musreelingenen   // Genomics . - Academic Press , 1997. - December ( vol. 46 , nr 2 ). - S. 240-250 . — PMID 9417911 .
  38. ↑ Nogi T, Yasui N, Hattori M, Iwasaki K, Takagi J. (2006) Struktur av ett signaleringskompetent reelinfragment avslöjat genom röntgenkristallografi och elektrontomografi. EMBO Journal. PMID 16858396 Fulltextversion tillgänglig efter gratis registrering ; Öppna text på Pubmedcentral 
  39. ↑ Nakano Y, Kohno T, Hibi T, Kohno S, Baba A, Mikoshiba K, Nakajima K, Hattori M. (2007) Den extremt konserverade C-terminala regionen av reelin är inte nödvändig för utsöndring men krävs för effektiv aktivering av nedströms signal. Journal of Biological Chemistry. 2007 15 maj; PMID 17504759 fulltext i allmän egendom Arkiverad 14 december 2007 på Wayback Machine 
  40. ↑ Lambert de Rouvroit C, de Bergeyck V, Cortvrindt C, Bar I, Eeckhout Y, Goffinet AM. (1999) Reelin, det extracellulära matrisproteinet som saknas i reeler-mutantmöss, bearbetas av ett metalloproteinas. Exp Neurol. 156(1):214-7. PMID 10192793
  41. ↑ 1 2 3 Jossin Y., Gui L., Goffinet AM Bearbetning av Reelin av embryonala neuroner är viktig för funktion i vävnad men inte i dissocierade odlade neuroner  //  J. Neurosci. : journal. - 2007. - April ( vol. 27 , nr 16 ). - P. 4243-4252 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.0023-07.2007 . — PMID 17442808 .
  42. ↑ 1 2 3 Jossin Y., Ignatova N., Hiesberger T., Herz J., Lambert de Rouvroit C., Goffinet AM Det centrala fragmentet av Reelin, som genereras genom proteolytisk bearbetning in vivo , är avgörande för dess funktion under utveckling av kortikala plattor  (engelska)  // J. Neurosci. : journal. - 2004. - Januari ( vol. 24 , nr 2 ). - s. 514-521 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.3408-03.2004 . — PMID 14724251 .
  43. ↑ 1 2 Blake SM, Strasser V., Andrade N., et al . Trombospondin-1 binder till ApoER2- och VLDL-receptorn och fungerar vid postnatal neuronal migration  //  The EMBO journal : journal. - 2008. - Oktober. - doi : 10.1038/emboj.2008.223 . — PMID 18946489 .
  44. ↑ Lennington JB, Yang Z., Conover JC Neurala stamceller och regleringen av vuxen neurogenes   // Reprod . Biol. Endokrinol. : journal. - 2003. - November ( vol. 1 ). — S. 99 . - doi : 10.1186/1477-7827-1-99 . — PMID 14614786 .
  45. ↑ 1 2 3 4 5 Nomura T., Takahashi M., Hara Y., Osumi N. Mönster för neurogenes och amplitud av Reelin-uttryck är avgörande för att göra en cortex av däggdjurstyp  (engelska)  // PLoS ONE  : journal. - 2008. - Vol. 3 , nr. 1 . —P.e1454 . _ - doi : 10.1371/journal.pone.0001454 . — PMID 18197264 .
  46. ↑ 1 2 Hartfuss E., Förster E., Bock HH, et al . Reelin-signalering påverkar direkt radiell glia-morfologi och biokemisk mognad  //  Development: journal. - 2003. - Oktober ( vol. 130 , nr 19 ). - P. 4597-4609 . - doi : 10.1242/dev.00654 . — PMID 12925587 .
  47. ↑ Hack I., Bancila M., Loulier K., Carroll P., Cremer H. Reelin är en lösgörande signal vid tangentiell kedjemigrering under postnatal neurogenes   // Nat . neurosci.  : journal. - 2002. - Oktober ( vol. 5 , nr 10 ). - P. 939-945 . - doi : 10.1038/nn923 . — PMID 12244323 .
  48. ↑ 1 2 3 Yoshida M., Assimacopoulos S., Jones KR, Grove EA Massiv förlust av Cajal-Retzius-celler stör inte neokortikal  lagerordning (neopr.)  // Utveckling. - 2006. - Februari ( vol. 133 , nr 3 ). - S. 537-545 . - doi : 10.1242/dev.02209 . — PMID 16410414 .
  49. ↑ Yip YP, Mehta N., Magdaleno S., Curran T., Yip JW Ektopiskt uttryck av reelin förändrar migration av sympatiska preganglioniska neuroner i ryggmärgen  //  J. Comp. Neurol. : journal. - 2009. - Mars ( vol. 515 , nr 2 ). - S. 260-268 . - doi : 10.1002/cne.22044 . — PMID 19412957 .
  50. ↑ 1 2 Campo CG, Sinagra M., Verrier D., Manzoni OJ, Chavis P. Reelin utsöndras av GABAergiska neuroner reglerar glutamatreceptorhomeostas  (engelska)  // PLoS ONE  : journal. - 2009. - Vol. 4 , nr. 5 . — P.e5505 . - doi : 10.1371/journal.pone.0005505 . — PMID 19430527 .
  51. ↑ Andrade N., Komnenovic V., Blake SM, et al . ApoER2/VLDL-receptor och Dab1 i den rostrala migrationsströmmen fungerar i postnatal neuronal migration oberoende av Reelin   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2007. - Maj ( vol. 104 , nr 20 ). - P. 8508-8513 . - doi : 10.1073/pnas.0611391104 . — PMID 17494763 .
  52. ↑ Frotscher M, Haas CA, Forster E. (2003) Reelin kontrollerar granulcellsmigration i dentate gyrus genom att verka på den radiella glialställningen. Cereb Cortex. 13(6):634-40. PMID 12764039 Public domain- artikel Arkiverad 2 december 2005 på Wayback Machine 
  53. ↑ INSERM - Olivier Manzoni - Physiopathology of Synaptic Transmission and Plasticity Arkiverad 25 november 2006 på Wayback Machine  - Olivier Manzoni Group, Neuroscience Institute of Bordeaux.
  54. ↑ Sinagra M., Verrier D., Frankova D., Korwek KM, Blahos J., Weeber EJ, Manzoni OJ, Chavis P. Reelin, lipoproteinreceptor med mycket låg densitet och apolipoprotein E-receptor 2 styr somatisk NMDA-receptorsammansättning under hippocampus mognad in vitro  //  J. Neurosci. : journal. - 2005. - Juni ( vol. 25 , nr 26 ). - P. 6127-6136 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.1757-05.2005 . — PMID 15987942 .
  55. ↑ 1 2 Groc L., Choquet D., Stephenson FA, Verrier D., Manzoni OJ, Chavis P. NMDA-receptoryttrafik och synaptisk subenhetssammansättning regleras utvecklingsmässigt av det extracellulära matrisproteinet Reelin  //  J. Neurosci. : journal. - 2007. - Vol. 27 , nr. 38 . - P. 10165-10175 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.1772-07.2007 . — PMID 17881522 .
  56. ↑ Liu XB, Murray KD, Jones EG Byte av NMDA-receptor 2A och 2B subenheter vid talamus och kortikala synapser under tidig postnatal utveckling  //  J. Neurosci. : journal. - 2004. - Oktober ( vol. 24 , nr 40 ). - P. 8885-8895 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.2476-04.2004 . — PMID 15470155 .
  57. ↑ Bar I., Lambert de Rouvroit C., Goffinet AM Utvecklingen av kortikal utveckling. En hypotes baserad på rollen av Reelin-signalvägen  (engelska)  // Trends Neurosci. : journal. - 2000. - December ( vol. 23 , nr 12 ). - s. 633-638 . — PMID 11137154 .
  58. ↑ Molnár Z., Métin C., Stoykova A., et al . [www.blackwell-synergy.com/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0953-816X&date=2006&volume=23&issue=4&spage=921 Jämförande aspekter av cerebral kortikal utveckling]  //  Eur . J. Neurosci. : journal. - 2006. - Februari ( vol. 23 , nr 4 ). - P. 921-934 . - doi : 10.1111/j.1460-9568.2006.04611.x . — PMID 16519657 .  (inte tillgänglig länk)
  59. ↑ 1 2 Pérez-García CG, González-Delgado FJ, Suárez-Solá ML, et al . Reelin-immunoreaktiva neuroner i pallium hos vuxna ryggradsdjur  (neopr.)  // J. Chem. Neuroanat.. - 2001. - Januari ( vol. 21 , nr 1 ). - S. 41-51 . — PMID 11173219 .
  60. ↑ Costagli A., Kapsimali M., Wilson SW, Mione M. Konserverade och divergerande mönster av Reelin-uttryck i zebrafiskens centrala nervsystem  //  J. Comp. Neurol. : journal. - 2002. - Augusti ( vol. 450 , nr 1 ). - S. 73-93 . - doi : 10.1002/cne.10292 . — PMID 12124768 .
  61. ↑ Goffinet A.M. Vad gör oss till människor? En partisk syn ur perspektivet av jämförande embryologi och musgenetik  (engelska)  // J Biomed Discov Collab : journal. - 2006. - Vol. 1 . — S. 16 . - doi : 10.1186/1747-5333-1-13 . — PMID 17132178 .
  62. ↑ Pollard KS, Salama SR, Lambert N., et al . En RNA-gen som uttrycks under kortikal utveckling utvecklades snabbt hos människor  (engelska)  // Nature : journal. - 2006. - September ( vol. 443 , nr 7108 ). - S. 167-172 . - doi : 10.1038/nature05113 . — PMID 16915236 .
  63. ↑ Williamson SH, Hubisz MJ, Clark AG, Payseur BA, Bustamante CD, Nielsen R. Lokalisering av den senaste adaptiva evolutionen i det mänskliga genomet  // PLoS Genet  . : journal. - 2007. - Juni ( vol. 3 , nr 6 ). —P.e90 . _ - doi : 10.1371/journal.pgen.0030090 . — PMID 17542651 .
  64. ↑ Människor har spridit sig globalt och utvecklats lokalt  - New York Times, 26 juni 2007
  65. ↑ 1 2 Zhang G, Assadi AH, McNeil RS, Beffert U, Wynshaw-Boris A, Herz J, Clark GD, D'Arcangelo G. (2007) The Pafah1b Complex Interacts with the Reelin Receptor VLDLR. PLOS ETT. 2007 februari 28;2:e252. PMID 17330141 Fulltext i allmän egendom  (eng.)
  66. ↑ 1 2 Keilani S., Sugaya K. Reelin inducerar en radiell glialfenotyp i mänskliga neurala progenitorceller genom aktivering av Notch-1  //  BMC Dev. Biol. : journal. - 2008. - Juli ( vol. 8 , nr 1 ). — S. 69 . - doi : 10.1186/1471-213X-8-69 . — PMID 18593473 .
  67. ↑ Schmid RS, Jo R., Shelton S., Kreidberg JA, Anton ES Reelin, integrin och DAB1-interaktioner under embryonal cerebral kortikal utveckling   // Cereb . Bark : journal. - 2005. - Oktober ( vol. 15 , nr 10 ). - P. 1632-1636 . - doi : 10.1093/cercor/bhi041 . — PMID 15703255 .
  68. ↑ Senzaki K., Ogawa M., Yagi T. Proteiner i CNR-familjen är flera receptorer för Reelin  // Cell  :  journal. - Cell Press , 1999. - December ( vol. 99 , nr 6 ). - s. 635-647 . — PMID 10612399 .
  69. ↑ Howell BW, Gertler FB, Cooper JA Mus inaktiverad (mDab1): ett Src-bindande protein inblandat i neuronal utveckling  // EMBO  J. : journal. - 1997. - Januari ( vol. 16 , nr 1 ). - S. 121-132 . - doi : 10.1093/emboj/16.1.121 . — PMID 9009273 .
  70. ↑ Arnaud L., Ballif BA, Förster E., Cooper JA Fyn tyrosinkinas är en kritisk regulator av funktionshindrade-1 under hjärnans utveckling   // Curr . Biol.  : journal. - 2003. - Januari ( vol. 13 , nr 1 ). - S. 9-17 . — PMID 12526739 .
  71. ↑ Belvindrah R., Graus-Porta D., Goebbels S., Nave KA, Müller U. Beta1-integriner i radiella glia men inte i migrerande neuroner är väsentliga för bildandet av cellskikt i  hjärnbarken  J// : journal. - 2007. - December ( vol. 27 , nr 50 ). - P. 13854-13865 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.4494-07.2007 . — PMID 18077697 .
  72. ↑ Feng L., Allen NS, Simo S., Cooper JA Cullin 5 reglerar Dab1-proteinnivåer och neuronpositionering under kortikal utveckling  // Genes Dev  .  : journal. - 2007. - November ( vol. 21 , nr 21 ). - P. 2717-2730 . - doi : 10.1101/gad.1604207 . — PMID 17974915 .
  73. ↑ Kerjan G, Gleeson JG. En missad utgång: Reelin sätter igång Dab1-polyubiquitinering för att sätta stopp för neuronal migration Arkiverad 2 december 2008 på Wayback Machine . Gene Dev. 2007 nov 15;21(22):2850-4. recension. Inget abstrakt tillgängligt. PMID 18006681
  74. ↑ Hack I., Hellwig S., Junghans D., Brunne B., Bock HH, Zhao S., Frotscher M. Divergent rolls of ApoER2 and Vldlr in the migration of cortical neurons  //  Development : journal. - 2007. - Vol. 134 , nr. 21 . - P. 3883-3891 . - doi : 10.1242/dev.005447 . — PMID 17913789 .
  75. ↑ Ballif BA, Arnaud L., Arthur WT, Guris D., Imamoto A., Cooper JA Activation of a Dab1/CrkL/C3G/Rap1 pathway in Reelin-stimulated neurons   // Curr . Biol.  : journal. - 2004. - April ( vol. 14 , nr 7 ). - P. 606-610 . - doi : 10.1016/j.cub.2004.03.038 . — PMID 15062102 .
  76. ↑ Park TJ, Curran T. Crk och crk-liknande spelar väsentliga överlappande roller nedströms funktionshindrade-1 i reelin-banan  //  J. Neurosci. : journal. - 2008. - December ( vol. 28 , nr 50 ). - P. 13551-13562 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.4323-08.2008 . — PMID 19074029 .
  77. ↑ Utsunomiya-Tate N, Kubo K, Tate S, Kainosho M, Katayama E, Nakajima K, Mikoshiba K. (2000) Reelin-molekyler sätts samman för att bilda ett stort proteinkomplex, som hämmas av den funktionsblockerande CR-50-antikroppen . Proc Natl Acad Sci US A. 2000 Aug 15;97(17):9729 PMID 10920200 fulltext i allmän egendom 
  78. ↑ Kubo K, Mikoshiba K, Nakajima K. (2002) Neurosci Res. 43(4):381-8. Utsöndrade Reelin-molekyler bildar homodimerer. PMID 12135781
  79. ↑ 1 2 Strasser V., Fasching D., Hauser C., et al . Receptorklustring är involverad i Reelin-signalering  //  Molekylär och cellulär biologi : journal. - 2004. - Februari ( vol. 24 , nr 3 ). - P. 1378-1386 . — PMID 14729980 .
  80. ↑ Quattrocchi CC, Wannenes F, Persico AM, Ciafré SA, D'Arcangelo G, Farace MG, Keller F. Reelin är ett serinproteas från den extracellulära matrisen Arkiverad 14 augusti 2007 på Wayback Machine . J Biol Chem. 2002 jan 4;277(1):303-9. Epub 2001 okt 31. Erratum i: J Biol Chem 2002 Mar 29;277(13):11616. PMID 11689558
  81. ↑ Lugli G., Krueger JM, Davis JM, Persico AM, Keller F., Smalheiser NR Metodologiska faktorer som påverkar mätning och bearbetning av plasmareelin hos människor  //  BMC Biochem. : journal. - 2003. - September ( vol. 4 ). — S. 9 . - doi : 10.1186/1471-2091-4-9 . — PMID 12959647 .
  82. ↑ Hibi T., Hattori M. Det N-terminala fragmentet av Reelin genereras efter endocytos och frisätts genom vägen som regleras av Rab11  // FEBS Lett  . : journal. - 2009. - Mars. - doi : 10.1016/j.febslet.2009.03.024 . — PMID 19303411 .
  83. ↑ Chameau P., Inta D., Vitalis T., Monyer H., Wadman WJ, van Hooft JA  Den N-terminala regionen av reelin reglerar postnatal dendritisk mognad av kortikala pyramidala neuroner  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United Amerikas stater  : tidskrift. - 2009. - April. - doi : 10.1073/pnas.0810764106 . — PMID 19366679 .
  84. ↑ Chai X., Förster E., Zhao S., Bock HH, Frotscher M. Reelin stabiliserar aktincytoskelettet i neuronala processer genom att inducera n-cofilin-fosforylering vid serine3  //  J. Neurosci. : journal. - 2009. - Januari ( vol. 29 , nr 1 ). - s. 288-299 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.2934-08.2009 . — PMID 19129405 .
  85. ↑ Frotscher M., Chai X., Bock HH, Haas CA, Förster E., Zhao S. Reelins roll i utvecklingen och underhållet av kortikal laminering   // J Neural Transm : journal. - 2009. - April. - doi : 10.1007/s00702-009-0228-7 . — PMID 19396394 .
  86. ↑ Reelin fungerar som en stoppsignal för radiellt migrerande neuroner genom att inducera fosforylering av n-cofilin vid framkanten. Chai X, Förster E, Zhao S, Bock HH, Frotscher M. Commun Integr Biol. 2009 jul;2(4):375-7. PMID 19721896
  87. ↑ 1 2 Beffert U, Weeber EJ, Durudas A, Qiu S, Masiulis I, Sweatt JD, Li WP, Adelmann G, Frotscher M, Hammer RE, Herz J. Modulation of synaptic plasticity and memory by Reelin involverar differentiell splitsning av lipoproteinet receptor Apoer2. Nervcell. 2005 18 aug ; 47(4):567-79. PMID 16102539 Open Access fulltextartikel, PDF Arkiverad 30 september 2007 på Wayback Machine 
  88. ↑ 1 2 Miller CA, Sweatt JD Kovalent modifiering av DNA reglerar  minnesbildning //  Neuron : journal. - Cell Press , 2007. - Mars ( vol. 53 , nr 6 ). - s. 857-869 . - doi : 10.1016/j.neuron.2007.02.022 . — PMID 17359920 .
  89. ↑ Arnaud L., Ballif BA, Cooper JA Reglering av proteintyrosinkinassignalering genom substratnedbrytning under hjärnans utveckling   // Mol . cell. Biol. : journal. - 2003. - December ( vol. 23 , nr 24 ). - P. 9293-9302 . — PMID 14645539 .
  90. ↑ Ohshima T., Suzuki H., Morimura T., Ogawa M., Mikoshiba K. Modulation of Reelin signaling by Cyclin-dependent kinase 5  // Brain Res  . : journal. - 2007. - April ( vol. 1140 ). - S. 84-95 . - doi : 10.1016/j.brainres.2006.01.121 . — PMID 16529723 .
  91. ↑ Keshvara L., Magdaleno S., Benhayon D., Curran T. Cyclin-dependent kinase 5 phosphorylates disabled 1 independent of Reelin signaling  //  J. Neurosci. : journal. - 2002. - Juni ( vol. 22 , nr 12 ). - P. 4869-4877 . — PMID 12077184 .
  92. ↑ Kobayashi S., Ishiguro K., Omori A., Takamatsu M., Arioka M., Imahori K., Uchida T. Ett cdc2-relaterat kinas PSSALRE/cdk5 är homologt med 30 kDa-subenheten av tau-proteinkinas II, en prolinriktat proteinkinas associerat med mikrotubuli  // FEBS Lett  . : journal. - 1993. - December ( vol. 335 , nr 2 ). - S. 171-175 . — PMID 8253190 .
  93. ↑ Beffert U., Morfini G., Bock HH, Reyna H., Brady ST, Herz J. Reelin-medierad signalering reglerar lokalt proteinkinas B/Akt och glykogensyntaskinas 3beta  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 2002. - December ( vol. 277 , nr 51 ). - P. 49958-49964 . - doi : 10.1074/jbc.M209205200 . — PMID 12376533 .
  94. ↑ Sasaki S., Shionoya A., Ishida M., Gambello MJ, Yingling J., Wynshaw-Boris A., Hirotsune S. A LIS1/NUDEL/cytoplasmatisk dynein tungkedjekomplex i det utvecklande och vuxna  nervsystemet  // Neuron : journal. - Cell Press , 2000. - December ( vol. 28 , nr 3 ). - s. 681-696 . — PMID 11163259 .
  95. ↑ 1 2 Beffert U., Weeber EJ, Morfini G., Ko J., Brady ST, Tsai LH, Sweatt JD, Herz J. Reelin och cyklinberoende kinas 5-beroende signaler samarbetar för att reglera neuronal migration och synaptisk överföring   // J. Neurosci. : journal. - 2004. - Februari ( vol. 24 , nr 8 ). - P. 1897-1906 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.4084-03.2004 . — PMID 14985430 .
  96. ↑ Ohshima T., Ogawa M., Veeranna, Hirasawa M., Longenecker G., Ishiguro K., Pant HC, Brady RO, Kulkarni AB, Mikoshiba K. Synergistiska bidrag från cyklinberoende kinas 5/p35 och Reelin/Dab1 till positioneringen av kortikala neuroner i den utvecklande mushjärnan  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2001. - Februari ( vol. 98 , nr 5 ). - P. 2764-2769 . - doi : 10.1073/pnas.051628498 . — PMID 11226314 .
  97. ↑ Hong SE , Shugart YY , Huang DT , Shahwan SA , Grant PE , Hourihane JO , Martin ND , Walsh CA Autosomal recessiv lissencefali med cerebellär hypoplasi är associerad med mänskliga RELN-mutationer.  (engelska)  // Naturgenetik. - 2000. - Vol. 26, nr. 1 . - S. 93-96. - doi : 10.1038/79246 . — PMID 10973257 .
  98. ↑ Crino P. Ny RELN-mutation associerad med lissencefali och epilepsi.  (engelska)  // Epilepsi Currents. - 2001. - November ( vol. 1 , nr 2 ). - S. 72-72 . - doi : 10.1046/j.1535-7597.2001.00017.x . — PMID 15309195 .
  99. ↑ Zaki M., Shehab M., El-Aleem A.A., et al . Identifiering av en ny recessiv RELN-mutation med hjälp av en homozygot balanserad ömsesidig translokation   // Am . J. Med. Genet. A : journal. - 2007. - Maj ( vol. 143A , nr 9 ). - P. 939-944 . - doi : 10.1002/ajmg.a.31667 . — PMID 17431900 .
  100. ↑ Impagnatiello F. , Guidotti AR , Pesold C. , Dwivedi Y. , Caruncho H. , Pisu MG , Uzunov DP , Smalheiser NR , Davis JM , Pandey GN , Pappas GD , Tueting P. , Sharma A RP minskning  , Costa E. av reelin uttryck som en förmodad sårbarhetsfaktor vid schizofreni. (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 1998. - 22 december ( vol. 95 , nr 26 ). - P. 15718-15723 . - doi : 10.1073/pnas.95.26.15718 . — PMID 9861036 .
  101. ↑ 1 2 Guidotti A. , Auta J. , Davis JM , Di-Giorgi-Gerevini V. , Dwivedi Y. , Grayson DR , Impagnatiello F. , Pandey G. , Pesold C. , Sharma R. , Uzunov D. , Costa E. Minskad uttryck av reelin och glutaminsyradekarboxylas67 (GAD67) vid schizofreni och bipolär sjukdom: en postmortem hjärnstudie.  (engelska)  // Archives Of General Psychiatry. - 2000. - November ( vol. 57 , nr 11 ). - P. 1061-1069 . - doi : 10.1001/archpsyc.57.11.1061 . — PMID 11074872 .
  102. ↑ Fatemi SH , Earle JA , McMenomy T. Reduktion av Reelin-immunreaktivitet i hippocampus hos patienter med schizofreni, bipolär sjukdom och egentlig depression.  (engelska)  // Molecular Psychiatry. - 2000. - November ( vol. 5 , nr 6 ). - s. 654-663 . — PMID 11126396 .
  103. ↑ 1 2 Veldic M, Kadriu B, Maloku E, Agis-Balboa RC, Guidotti A, Davis JM, Costa E. (2007) Epigenetiska mekanismer uttryckta i basala ganglier GABAergiska neuroner skiljer schizofreni från bipolär sjukdom. Schizophr Res. PMID 17270400
  104. ↑ Fatemi SH, Hossein Fatemi S., Stary JM, Earle JA, Araghi-Niknam M., Eagan E. GABAergisk dysfunktion vid schizofreni och humörstörningar som återspeglas av minskade nivåer av glutaminsyradekarboxylas 65 och 67 kDa och cereelinproteiner  ( engelska)  // Schizofreniforskning : journal. - Elsevier , 2005. - Januari ( vol. 72 , nr 2-3 ). - S. 109-122 . - doi : 10.1016/j.schres.2004.02.017 . — PMID 15560956 .
  105. ↑ Eastwood SL , Harrison PJ Interstitiell vita substansneuroner uttrycker mindre reelin och är onormalt fördelade vid schizofreni: mot en integration av molekylära och morfologiska aspekter av den neuroutvecklingshypotesen.  (engelska)  // Molecular Psychiatry. - 2003. - September ( vol. 8 , nr 9 ). - P. 769-821 . - doi : 10.1038/sj.mp.4001371 . — PMID 12931209 .
  106. ↑ Abdolmaleky HM , Cheng KH , Russo A. , Smith CL , Faraone SV , Wilcox M. , Shafa R. , Glatt SJ , Nguyen G. , Ponte JF , Thiagalingam S. , Tsuang MT Hypermethylation of the reelin (RELN) promotor hjärnan hos schizofrena patienter: en preliminär rapport.  (engelska)  // American Journal Of Medical Genetics. Del B, Neuropsykiatrisk genetik: Den officiella publikationen av International Society of Psychiatric Genetics. - 2005. - 5 april ( vol. 134B , nr 1 ). - S. 60-66 . - doi : 10.1002/ajmg.b.30140 . — PMID 15717292 .
  107. ↑ Eastwood SL , Harrison PJ Cellulär grund för reducerat kortikalt reelinuttryck vid schizofreni.  (engelska)  // The American Journal Of Psychiatry. - 2006. - Mars ( vol. 163 , nr 3 ). - S. 540-542 . - doi : 10.1176/appi.ajp.163.3.540 . — PMID 16513881 .
  108. ↑ Knable MB , Torrey EF , Webster MJ , Bartko JJ Multivariat analys av prefrontala kortikala data från Stanley Foundation Neuropathology Consortium.  (engelska)  // Brain Research Bulletin. - 2001. - 15 juli ( vol. 55 , nr 5 ). - s. 651-659 . — PMID 11576762 .
  109. ↑ An Epigenetic Hypothesis for Schizophrenia Patophysiology Arkiverad 17 september 2008 på Wayback Machine  av Dennis R. Grayson, Alessandro Guidotti, Erminio Costa. Översättning: Den epigenetiska hypotesen om schizofrenis patofysiologi Arkiverad 16 januari 2009 på Wayback Machine
  110. ↑ Grayson DR, Chen Y., Dong E., Kundakovic M., Guidotti A. Från trans-metylering till cytosinmetylering: Evolution of the methylation hypothesis of schizofrenia  //  Epigenetics: journal. - 2009. - April ( vol. 4 , nr 3 ). — PMID 19395859 .
  111. ↑ Grayson DR , Jia X. , Chen Y. , Sharma RP , Mitchell CP , Guidotti A. , Costa E. Reelin promotor för hypermetylering vid schizofreni.  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2005. - 28 juni ( vol. 102 , nr 26 ). - P. 9341-9346 . - doi : 10.1073/pnas.0503736102 . — PMID 15961543 .
  112. ↑ Dong E. , Agis-Balboa RC , Simonini MV , Grayson DR , Costa E. , Guidotti A. Reelin och glutaminsyradekarboxylase67-promotorremodellering i en epigenetisk metionin-inducerad musmodell av schizofreni.  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2005. - 30 augusti ( vol. 102 , nr 35 ). - P. 12578-12583 . - doi : 10.1073/pnas.0505394102 . — PMID 16113080 .
  113. ↑ Tochigi M., Iwamoto K., Bundo M., Komori A., Sasaki T., Kato N., Kato T. Methylation Status of the Reelin Promoter Region in the Brain of Schizophrenic Patients   : journal . - 2007. - doi : 10.1016/j.biopsych.2007.07.003 . — PMID 17870056 .
  114. ↑ Mill J., Tang T., Kaminsky Z., Khare T., Yazdanpanah S., Bouchard L., Jia P., Assadzadeh A., Flanagan J., Schumacher A., ​​​​Wang SC, Petronis A. Epigenomic profilering avslöjar DNA-metyleringsförändringar associerade med allvarlig psykos  (engelska)  // Am. J. Hum. Genet. : journal. - 2008. - Vol. 82 , nr. 3 . - s. 696-711 . - doi : 10.1016/j.ajhg.2008.01.008 . — PMID 18319075 .
  115. ↑ Pollin, W., Cardon, PV och Kety, SS (1961) Effekter av aminosyramatning hos schizofrenipatienter som behandlas med iproniazid. Science 133, 104-105.
  116. ↑ BRUNE GG , HIMWICH HE. Effekter av metioninladdning på beteendet hos schizofrena patienter.  (engelska)  // The Journal Of Nervous And Mental Disease. - 1962. - Maj ( vol. 134 ). - S. 447-450 . — PMID 13873983 .
  117. ↑ PARK LC , BALDESSARINI RJ , KETY SS. METIONIN EFFEKTER PÅ KRONISKA SCHIZOFRENIKA: PATIENTER BEHANDLADE MED MONOAMINOXIDAS-HÄMMARE.  (engelska)  // Archives Of General Psychiatry. - 1965. - April ( vol. 12 ). - s. 346-351 . - doi : 10.1001/archpsyc.1965.01720340018003 . — PMID 14258360 .
  118. ↑ Antun FT , Burnett GB , Cooper AJ , Daly RJ , Smythies JR , Zealley AK Effekterna av L-metionin (utan MAOI) vid schizofreni.  (engelska)  // Journal Of Psychiatric Research. - 1971. - Juni ( vol. 8 , nr 2 ). - S. 63-71 . — PMID 4932991 .
  119. ↑ Tremolizzo L, Doueiri MS, Dong E, Grayson DR, Davis J, Pinna G, Tueting P, Rodriguez-Menendez V, Costa E, Guidotti A. (2005) Valproat korrigerar de schizofreniliknande epigenetiska beteendeförändringarna som induceras av metionin i möss . Biol Psykiatri. 2005 mars 1;57(5):500-9. PMID 15737665
  120. ↑ Chen. Y., Sharma, R., Costa, RH, Costa, E. & Grayson, DR (2002) Om den epigenetiska regleringen av den mänskliga reelin-promotorn. Nucl. Acids Res. 3, 2930-2939. PMID 12087179
  121. ↑ Colin P. Mitchell, Ying Chen, Marija Kundakovic, Erminio Costa och Dennis R. Grayson (2005) Histondeacetylashämmare minskar reelinpromotormetylering in vitro J Neurochem. 2005 apr;93(2):483-92. PMID 15816871
  122. ↑ Tremolizzo L, Carboni G, Ruzicka WB, Mitchell CP, Sugaya I, Tueting P, Sharma R, Grayson DR, Costa E, Guidotti A. (2002) Proc Natl Acad Sci US A. 99(26):17095-100. En epigenetisk musmodell för molekylära och beteendemässiga neuropatologier relaterade till schizofreni sårbarhet. PMID 12481028
  123. ↑ Benes FM, Lim B., Matzilevich D., Walsh JP, Subburaju S., Minns M. Reglering av GABA-cellfenotypen i hippocampus hos schizofrena och bipolärer   : journal . - 2007. - doi : 10.1073/pnas.0703806104 . — PMID 17553960 . gratis fulltext PDF Arkiverad 30 september 2007 på Wayback Machine
  124. ↑ 1 2 Dong E, Guidotti A, Grayson DR, Costa E. (2007) Histonhyperacetylering inducerar demetylering av reelin och 67-kDa glutaminsyradekarboxylaspromotorer. Proc Natl Acad Sci US A. 2007 Mar 13;104(11):4676-81. Epub 2007 7 mars. PMID 17360583
  125. ↑ Veldic, M.; Caruncho, HJ; Liu, W.S.; Davis, J.; Satta, R.; Grayson, D.R.; Guidotti, A.; Costa, E. (2004) DNA-metyltransferas 1-mRNA är selektivt överuttryckt i telencefaliska GABAergiska interneuroner i schizofrenihjärnor. Proc. Nat. Acad. sci. PMID 14684836
  126. ↑ Veldic, M.; Guidotti, A.; Maloku, E.; Davis, JM; Costa, E. (2005) Vid psykos överuttrycker kortikala interneuroner DNA-metyltransferas 1. Proc. Nat. Acad. sci. 102: 2152-2157 PMID 15684088
  127. ↑ Ruzicka WB, Zhubi A, Veldic M, Grayson DR, Costa E, Guidotti A. (2007) Selektiv epigenetisk förändring av lager I GABAergiska neuroner isolerade från prefrontal cortex hos schizofrenipatienter med hjälp av laserassisterad mikrodissektion. Mol psykiatri. PMID 17264840 doi:10.1038/sj.mp.4001954.
  128. ↑ Kundakovic M, Chen Y, Costa E, Grayson DR. (2006) DNA-metyltransferashämmare inducerar koordinerat uttryck av humana Reelin- och GAD67-gener. Mol Pharmacol. PMID 17065238 [https://web.archive.org/web/20070926235405/http://molpharm.aspetjournals.org/cgi/reprint/mol.106.030635v1 Arkiverad 26 september 2007 på Wayback Machine fulltext i det offentliga rummet ( PDF-format)  (engelska) ]
  129. ↑ Kundakovic M., Chen Y., Guidotti A., Grayson DR Reelin- och GAD67-promotorerna aktiveras av epigenetiska läkemedel som underlättar störningen av lokala repressorkomplex   // Mol . Pharmacol. : journal. - 2008. - November. - doi : 10,1124/mol.108,051763 . — PMID 19029285 .
  130. ↑ Guidotti A, Ruzicka W, Grayson DR, Veldic M, Pinna G, Davis JM, Costa E. (2007) S-adenosylmetionin och DNA-metyltransferas-1-mRNA-överuttryck vid psykos. neurorapport. 18(1):57-60. PMID 17259861
  131. ↑ 1 2 Dong E., Nelson M., Grayson DR, Costa E., Guidotti A. Klozapin och sulpirid men inte haloperidol eller olanzapin aktiverar hjärnans DNA-demetylering   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal . - 2008. - Augusti. - doi : 10.1073/pnas.0805493105 . — PMID 18757738 .
  132. ↑ Fatemi SH, Kroll JL, Stary JM. (2001) Förändrade nivåer av Reelin och dess isoformer vid schizofreni och humörstörningar. neurorapport. 12(15):3209-15. PMID 11711858
  133. ↑ Fatemi SH, Emamian ES, Kist D, Sidwell RW, Nakajima K, Akhter P, Shier A, Sheikh S, Bailey K. (1999) Defekt kortikogenes och minskning av reelinimmunreaktivitet i cortex och hippocampus hos prenatalt infekterade neonatala möss. Molekylär psykiatri. 4:145-154. PMID 10208446
  134. ↑ Meyer U., Nyffeler M., Yee BK, Knuesel I., Feldon J. Vuxna hjärn- och beteendepatologiska markörer för prenatal immunutmaning under tidig  / mitten och sen fosterutveckling hos möss  // Brain Behav Immun : journal. - 2007. - doi : 10.1016/j.bbi.2007.09.012 . — PMID 18023140 .
  135. ↑ Kamnasaran D, Muir WJ, Ferguson-Smith MA, Cox DW. (2003) Avbrott i den neuronala PAS3-genen i en familj som drabbats av schizofreni. J Med Genet. 2003 maj;40(5):325-32. PMID 12746393 Gratis fulltext arkiverad 10 mars 2007 på Wayback Machine
  136. ↑ Erbel-Sieler C, Dudley C, Zhou Y, Wu X, Estill SJ, Han T, Diaz-Arrastia R, Brunskill EW, Potter SS, McKnight SL. Beteendemässiga och regulatoriska abnormiteter hos möss som saknar NPAS1 och NPAS3 transkriptionsfaktorer. Proc Natl Acad Sci US A. 2004 sep 14;101(37):13648-53. Epub 2004 3 sep. PMID 15347806 Gratis fulltext arkiverad 11 mars 2007 på Wayback Machine
  137. ↑ Chen Z., Schwahn BC, Wu Q., He X., Rozen R. Postnatala cerebellära defekter hos möss med brist på metylentetrahydrofolatreduktas   // Int . J. Dev. neurosci. : journal. - 2005. - Augusti ( vol. 23 , nr 5 ). - s. 465-474 . - doi : 10.1016/j.ijdevneu.2005.05.007 . — PMID 15979267 .
  138. ↑ 1 2 Wedenoja J., Loukola A., Tuulio-Henriksson A., Paunio T., Ekelund J., Silander K., Varilo T., Heikkilä K., Suvisaari J., Partonen T., Lönnqvist J., Peltonen L. Replikation av koppling på kromosom 7q22 och association av den regionala Reelin-genen med arbetsminne i schizofrenifamiljer  //  Mol Psychiatry : journal. - 2007. - doi : 10.1038/sj.mp.4002047 . — PMID 17684500 .
  139. ↑ Wedenoja J., Tuulio-Henriksson A., Suvisaari J., Loukola A., Paunio T., Partonen T., Varilo T., Lönnqvist J., Peltonen L. Replication of Association Between Working Memory and Reelin, a Potential Modifier Gen i schizofreni  (engelska)  // Biol. Psykiatri : journal. - 2009. - November. - doi : 10.1016/j.biopsych.2009.09.026 . — PMID 19922905 .
  140. ↑ Shifman S., Johannesson M., Bronstein M., Chen SX, Collier DA, Craddock NJ, Kendler KS, Li T., O'Donovan M., O'Neill FA, Owen MJ, Walsh D., Weinberger DR, Sun C., Flint J., Darvasi A. Genome-Wide Association identifierar en vanlig variant i Reelin-genen som endast ökar risken för schizofreni hos kvinnor  // PLoS Genet  . : journal. - 2008. - Vol. 4 , nr. 2 . —P.e28 . _ - doi : 10.1371/journal.pgen.0040028 . — PMID 18282107 . gratis fulltext Arkiverad 13 januari 2013.
  141. ↑ Gregório SP, Sallet PC, Do KA, Lin E., Gattaz WF, Dias-Neto E. Polymorfismer i gener involverade i neuroutveckling kan vara associerade med förändrad hjärnmorfologi vid schizofreni: Preliminära bevis   // Psychiatry Res : journal. - 2008. - December. - doi : 10.1016/j.psychres.2007.08.011 . — PMID 19054571 .
  142. ↑ Suzuki K., Nakamura K., Iwata Y., Sekine Y., Kawai M., Sugihara G., Tsuchiya KJ, Suda S., Matsuzaki H., Takei N., Hashimoto K., Mori N. Minskad uttryck av reelinreceptor VLDLR i perifera lymfocyter hos drognaiva schizofrena patienter  (engelska)  : journal. - 2007. - doi : 10.1016/j.schres.2007.09.029 . — PMID 17936586 .
  143. ↑ Sweet RA, Henteleff RA, Zhang W., Sampson AR, Lewis DA Reduced Dendritic Spine Density in Auditory Cortex of Subjects with  Schizophrenia //  Neuropsychopharmacology : journal. - Nature Publishing Group , 2008. - Maj. - doi : 10.1038/npp.2008.67 . — PMID 18463626 .
  144. ↑ Glantz LA, Lewis DA Minskad dendritisk ryggradstäthet på prefrontala kortikala pyramidala neuroner vid schizofreni   // Arch . Gen. Psykiatri : journal. - 2000. - Januari ( vol. 57 , nr 1 ). - S. 65-73 . — PMID 10632234 .  (inte tillgänglig länk)
  145. ↑ Rodriguez M.A., Pesold C., Liu W.S., et al . Kolokalisering av integrinreceptorer och reelin i dendritiska ryggradens postsynaptiska tätheter av vuxna icke-mänskliga primater cortex  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2000. - Mars ( vol. 97 , nr 7 ). - P. 3550-3555 . - doi : 10.1073/pnas.050589797 . — PMID 10725376 .
  146. ↑ Costa E., Davis J., Grayson DR, Guidotti A., Pappas GD, Pesold C. Dendritisk ryggradshypoplasticitet och nedreglering av reelin och GABAergisk ton vid schizofreni sårbarhet  (engelska)  // Neurobiol. Dis. : journal. - 2001. - Oktober ( vol. 8 , nr 5 ). - s. 723-742 . - doi : 10.1006/nbdi.2001.0436 . — PMID 11592844 .
  147. ↑ Genöversikt över alla publicerade schizofreni-associationsstudier för GRIN2B Arkiverad 13 september 2010 på Wayback Machine  - Sammanfattning av publikationer om GRIN2B-genen i Schizophrenia Genetic Database.
  148. ↑ 1 2 Wang GS, Hong CJ, Yen TY, Huang HY, Ou Y., Huang TN, Jung WG, Kuo TY, Sheng M., Wang TF, Hsueh YP Transkriptionsmodifiering av ett CASK-interagerande nukleosomsammansättningsprotein   // Nervcell : journal. - Cell Press , 2004. - April ( vol. 42 , nr 1 ). - S. 113-128 . — PMID 15066269 .
  149. ↑ Podhorna J., Didriksen M. The heterozygous reeler mouse: behavioral phenotype   // Behav . Brain Res. : journal. - 2004. - Augusti ( vol. 153 , nr 1 ). - S. 43-54 . - doi : 10.1016/j.bbr.2003.10.033 . — PMID 15219705 .
  150. ↑ Könsspecifik association av reelin-genen med bipolär sjukdom. Goes FS, Willour VL, Zandi PP, Belmonte PL, Mackinnon DF, Mondimore FM, Schweizer B, Depaulo JR Jr, Gershon ES, McMahon FJ, Potash JB; National Institute of Mental Health Genetics Initiative Bipolar Disorder Consortium. Am J Med Genet B Neuropsykiatriker Genet. 2009 18 augusti. [Epub före tryckning] PMID 19691043
  151. ↑ Carola A. Haas, Oliver Dudeck, Matthias Kirsch, Csaba Huszka, Gunda Kann, Stefan Pollak, Josef Zentner och Michael Frotscher (2002) Roll for reelin in the development of granule cell dispersion in temporal lobe epilepsy. The Journal of Neuroscience, 22(14):5797-5802 PMID 12122039
  152. ↑ Heinrich C, Nitta N, Flubacher A, Muller M, Fahrner A, Kirsch M, Freiman T, Suzuki F, Depaulis A, Frotscher M, Haas CA. (2006) Reelin-brist och förskjutning av mogna neuroner, men inte neurogenes, ligger till grund för bildandet av granulcellspridning i den epileptiska hippocampus. The Journal of Neuroscience, 26(17):4701-4713 PMID 16641251
  153. ↑ Haas CA, Frotscher M. Reelin-brist orsakar granulcellspridning vid epilepsi  //  Exp Brain Res : journal. - 2009. - Juli. - doi : 10.1007/s00221-009-1948-5 . — PMID 19633980 .
  154. ↑ Kobow K., Jeske I., Hildebrandt M., Hauke ​​J., Hahnen E., Buslei R., Buchfelder M., Weigel D., Stefan H., Kasper B., Pauli E., Blümcke I. Ökad Reelin-promotor-metylering är associerad med granulcellsdispersion vid human temporallobsepilepsi  //  J. Neuropathol. Exp. Neurol. : journal. - 2009. - Mars. - doi : 10.1097/NEN.0b013e31819ba737 . — PMID 19287316 .
  155. ↑ Gong C, Wang TW, Huang HS, Parent JM. (2007) Reelin reglerar migration av neuronal progenitor i intakt och epileptisk hippocampus. J Neurosci. 27(8):1803-11. PMID 17314278
  156. ↑ Müller MC, Osswald M., Tinnes S., Häussler U., Jacobi A., Förster E., Frotscher M., Haas CA Exogent reelin förhindrar granulcellsdispersion vid experimentell epilepsi   // Exp . Neurol. : journal. - 2009. - Januari. - doi : 10.1016/j.expneurol.2008.12.029 . — PMID 19185570 .
  157. ↑ Botella-Lopez A, Burgaya F, Gavin R, Garcia-Ayllon MS, Gomez-Tortosa E, Pena-Casanova J, Urena JM, Del Rio JA, Blesa R, Soriano E, Saez-Valero J. (2006) Reelin expression och glykosyleringsmönster förändras vid Alzheimers sjukdom. Proc Natl Acad Sci US A. 103(14):5573-8. PMID 16567613
  158. ↑ Wirths O, Multhaup G, Czech C, Blanchard V, Tremp G, Pradier L, Beyreuther K, Bayer TA. (2001) Reelin i plack av beta-amyloid-prekursorprotein och presenilin-1 dubbeltransgena möss. Neurosci Lett. 316(3):145-8. PMID 11744223
  159. ↑ Baloyannis SJ Morfologiska och morfometriska förändringar av Cajal-Retzius-celler i tidiga fall av Alzheimers sjukdom: en Golgi- och elektronmikroskopstudie   // Int . J. Neurosci. : journal. - 2005. - Juli ( vol. 115 , nr 7 ). - P. 965-980 . - doi : 10.1080/00207450590901396 . — PMID 16051543 .
  160. ↑ Baloyannis SJ, Costa V., Mauroudis I., Psaroulis D., Manolides SL, Manolides LS Dendritisk och spinal patologi i den akustiska cortex vid Alzheimers sjukdom: morfologisk och morfometrisk uppskattning med Golgi-teknik och elektronmikroskopi  //  Acta : journal. - 2007. - April ( vol. 127 , nr 4 ). - s. 351-354 . - doi : 10.1080/00016480601126986 . — PMID 17453452 .
  161. ↑ Publikation för Alzheimers forskningsforum , arbetsrecension med forskarkommentarer och vetenskapsbloggnyheter Notera:
  162. ↑ Vetenskaplig publikation, beskrivning i en nyhetsnotis:
  163. ↑ Aoki, Takeya; Mizuki, Yasushi; Terashima, Toshio Relationship between schizofreni and Alzheimers disease: the reelin signaling pathway Psychogeriatrics, volym 5, nummer 2, juni 2005, s. 42-47(6)
  164. ↑ 1 2 Durakoglugil M, Chen Y, White CL, Kavalali ET, Herz J. Reelin-signalering antagoniserar beta-amyloid vid synapsen. PNAS tidig upplaga. oktober 2009
  165. ↑ Devlin B, Bennett P, Dawson G, Figlewicz DA, Grigorenko EL, McMahon W, Minshew N, Pauls D, Smith M, Spence MA, Rodier PM, Stodgell C, Schellenberg GD; CPEA Genetics Network. (2004) Alleler av en reelin CGG-upprepning förmedlar inte ansvar för autism i ett prov från CPEA-nätverket. Am J Med Genet B Neuropsykiatriker Genet. 2004 apr 1;126(1):46-50. PMID 15048647
  166. ↑ Li J, Nguyen L, Gleason C, Lotspeich L, Spiker D, Risch N, Myers RM. (2004) Brist på bevis för ett samband mellan WNT2 och RELN polymorfismer och autism. Am J Med Genet B Neuropsykiatriker Genet. 2004 apr 1;126(1):51-7. PMID 15048648
  167. ↑ Dutta S., Sinha S., Ghosh S., Chatterjee A., Ahmed S., Usha R. Genetisk analys av reelingenen (RELN) SNP:er: Inget samband med autismspektrumstörning i den indiska   befolkningen // neurosci. Lett. : journal. - 2008. - Augusti ( vol. 441 , nr 1 ). - S. 56-60 . - doi : 10.1016/j.neulet.2008.06.022 . — PMID 18597938 .
  168. ↑ Serajee FJ, Zhong H, Mahbubul Huq AH. (2006) Association of Reelin genpolymorphisms with autism. Genomik. 2006 Jan;87(1):75-83. Epub 2005 28 november. PMID 16311013
  169. ↑ Skaar DA, Shao Y, Haines JL, Stenger JE, Jaworski J, Martin ER, DeLong GR, Moore JH, McCauley JL, Sutcliffe JS, Ashley-Koch AE, Cuccaro ML, Folstein SE, Gilbert JR, Pericak-Vance MA. (2005) Analys av RELN-genen som en genetisk riskfaktor för autism. Mol psykiatri. 2005 Jun;10(6):563-71. PMID 15558079
  170. ↑ Fatemi SH, Stary JM, Halt AR, Realmuto GR  Dysregulation av Reelin- och Bcl-2-proteiner i autistisk cerebellum  // J Autism Dev Disord : journal. - 2001. - December ( vol. 31 , nr 6 ). - s. 529-535 . — PMID 11814262 .
  171. ↑ Fatemi SH, Stary JM, Egan EA Minskade blodnivåer av reelin som en sårbarhetsfaktor i patofysiologi av autistisk störning   // Cell . Mol. neurobiol.  : journal. - 2002. - April ( vol. 22 , nr 2 ). - S. 139-152 . — PMID 12363196 .
  172. ↑ Sato Norihiro , Fukushima Noriyoshi , Chang Rubens , Matsubayashi Hiroyuki , Goggins Michael. Differentiell och epigenetisk genuttrycksprofilering identifierar frekventa störningar av RELN-vägen vid pankreascancer   // Gastroenterology . - 2006. - Februari ( vol. 130 , nr 2 ). - S. 548-565 . — ISSN 0016-5085 . - doi : 10.1053/j.gastro.2005.11.008 . — PMID 16472607 .
  173. ↑ Perrone Giuseppe , Vincenzi Bruno , Zagami Mariagiovanna , Santini Daniele , Panteri Roger , Flammia Gerardo , Verzì Alfio , Lepanto Daniela , Morini Sergio , Russo Antonio , Bazan Vivian , Tomasino Rosa M , Morello Vinenbitti Carlppe . Reelin-uttryck i human prostatacancer: en markör för tumöraggressivitet baserad på korrelation med grad  (engelska)  // Modern Pathology. - 2007. - 2 februari ( vol. 20 , nr 3 ). - s. 344-351 . — ISSN 0893-3952 . - doi : 10.1038/modpathol.3800743 . — PMID 17277764 .
  174. ↑ Seigel GM, Hackam AS, Ganguly A., Mandell LM, Gonzalez-Fernandez F. Mänskliga embryonala och neuronala stamcellsmarkörer i retinoblastom   // Mol . Vis. : journal. - 2007. - Vol. 13 . - s. 823-832 . — PMID 17615543 .
  175. ↑ Schrauwen I., Ealy M., Huentelman MJ, Thys M., Homer N., Vanderstraeten K., Fransen E., Corneveaux JJ, Craig DW, Claustres M., Cremers CW, Dhooge I., Van de Heyning P. , Vincent R., Offeciers E., Smith RJ, Van Camp G. En genomomfattande analys identifierar genetiska varianter i RELN-genen associerad med Otoskleros   // Am . J. Hum. Genet. : journal. - 2009. - Feb. - doi : 10.1016/j.ajhg.2009.01.023 . — PMID 19230858 .
  176. ↑ Delahaye NF, Coltel N., Puthier D., Barbier M., Benech P., Joly F., Iraqi FA, Grau GE, Nguyen C., Rihet P. Genuttrycksanalys avslöjar tidiga förändringar i flera molekylära vägar i cerebral malaria -känsliga möss kontra cerebrala malariaresistenta möss  //  BMC Genomics : journal. - 2007. - Vol. 8 . - S. 452 . - doi : 10.1186/1471-2164-8-452 . — PMID 18062806 .
  177. ↑ Knuesel Irene , Nyffeler Myriel , Mormède Cecile , Muhia Mary , Meyer Urs , Pietropaolo Susanna , Yee Benjamin K. , Pryce Christopher R. , LaFerla Frank M. , Marighetto Aline , Feldon Joram. Åldersrelaterade ansamlingar av Reelin i amyloidliknande avlagringar  //  Neurobiology of Aging. - 2009. - Maj ( vol. 30 , nr 5 ). - s. 697-716 . — ISSN 0197-4580 . - doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2007.08.011 . — PMID 17904250 .
  178. ↑ Madhusudan Amrita , Sidler Corinne , Knuesel Irene. Ackumulering av reelin-positiva plack åtföljs av en minskning av basala framhjärnsprojektionsneuroner under normalt åldrande  //  European Journal of Neuroscience. - 2009. - September ( vol. 30 , nr 6 ). - P. 1064-1076 . — ISSN 0953-816X . - doi : 10.1111/j.1460-9568.2009.06884.x . — PMID 19735296 .
  179. ↑ 1 2 Smit-Rigter LA, Champagne DL, van Hooft JA Lifelong impact of variations in maternal care on dendritic structure and function of cortical layer 2/3 pyramidal neurons in rat offspring  (engelska)  // PLoS ONE  : journal. - 2009. - Vol. 4 , nr. 4 . — P.e5167 . - doi : 10.1371/journal.pone.0005167 . — PMID 19357777 .
  180. ↑ Weaver IC, Meaney MJ, Szyf M. Mödravårdens effekter på hippocampus transkriptom och ångestmedierade beteenden hos avkomman som är reversibla i vuxen ålder  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of  America  : - 2006. - Februari ( vol. 103 , nr 9 ). - P. 3480-3485 . - doi : 10.1073/pnas.0507526103 . — PMID 16484373 .
  181. ↑ Cassidy AW, Mulvany SK, Pangalos MN, Murphy KJ, Regan CM Utvecklingsmässig uppkomst av reelinbrist i den prefrontala cortexen hos Wistar-råttor uppfödda i social  isolering //  Neurovetenskap : journal. - Elsevier , 2009. - December. - doi : 10.1016/j.neuroscience.2009.12.045 . — PMID 20035841 .
  182. ↑ Lussier AL, Caruncho HJ, Kalynchuk LE Upprepad exponering för kortikosteron, men inte återhållsamhet, minskar antalet reelin-positiva celler i hippocampus hos vuxna råttor   // Neurosci . Lett. : journal. - 2009. - Maj. - doi : 10.1016/j.neulet.2009.05.050 . — PMID 19477232 .
  183. ↑ Lintas C., Persico AM Neocortical RELN-promotormetylering ökar signifikant efter  puberteten  // Neuroreport : journal. - 2009. - December. - doi : 10.1097/WNR.0b013e328334b343 . — PMID 19952965 . Arkiverad från originalet den 31 juli 2017.
  184. ↑ Sui L., Ren WW, Li BM Administrering av sköldkörtelhormon ökar reelin och hjärnhärledd neurotrofisk faktoruttryck i råtthippocampus in vivo  //  Brain Res : journal. - 2009. - December. - doi : 10.1016/j.brainres.2009.12.010 . — PMID 20018181 .
  185. ↑ Fatemi SH, Reutiman TJ, Folsom TD Kronisk psykotrop drogbehandling orsakar differentiellt uttryck av Reelin-signalsystemet i frontal cortex hos  råttor //  Schizofreniforskning : journal. - Elsevier , 2009. - April. - doi : 10.1016/j.schres.2009.03.002 . — PMID 19359144 .
 Endopeptidaser : serinproteaser/serinendopeptidaser ( EC 3.4.21)
Matsmältnings enzymer
Koagulering
Kompletterande system
  • Faktor B
  • Faktor D
  • Faktor I
  • MASP ( MASP1 , MASP2 )
  • C3-konverteras
Andra, immunförsvaret
  • Himaz
  • Granzim
  • Tryptas
  • Proteinas 3/Myeloblastin
Från biotoxiner
  • Ancrod
  • Batroxobin
Övrig