Klormetin

Klormetin ( lat.  Chlormethinum , engelska  chlormethine , BAN chlormethine ) är historiskt sett det första cytostatiska läkemedlet av alkylerande typ, ett derivat av bis-β-kloroetylamin , en kvävehaltig analog av senapsgas .

I USA är klormetin också känt som mekloretamin , vilket inte är ett USAN- registrerat namn, och mustine , HN2- gas , kvävesenap HN2 , eller helt enkelt HN2 , och under varumärket Mustargen ), i länderna i fd Sovjetunionen är också känd som embikhin

Historien om upptäckten av klormetin

Ursprungligen var kvävesenap , eller kvävehaltiga analoger av senapsgas , kvävehaltiga analoger av senapsgas kända som en grupp organiska ämnen med den allmänna formeln RN-(CH 2 -CH 2 -Cl) 2 , där R \u003d antingen CH 3 -, eller C2H5- , eller -CH2 - CH2 - Cl . Intresset för dessa ämnen drevs till en början av möjligheten att deras militära användning som ett potentiellt kemiskt vapen. Dessa föreningar är analoga med "vanlig" senapsgas (svavelhaltig senapsgas) vad gäller allmän giftig och stark blåsbildning . Men senare hittade några av de kvävehaltiga analogerna av senapsgas (kvävesenaps) en helt annan tillämpning - som antitumörcytostatika .

De amerikanska farmakologerna Louis Goodman och Alfred Gilman har undersökt tre olika kvävesenapsanaloger som potentiella terapeutiska medel - den så kallade "HN1-gasen", "HN2-gasen" och "HN3-gasen". Med det bästa förhållandet mellan effektivitet och toxicitet blev "HN2-gas" så småningom läkemedlet som nu är känt som klormetin, mekloretamin, mustin eller mustargen.

Före användningen av alkyleringsmedel i cancerkemoterapi var många av dem redan kända som "senapsgas" ( senapsgas och dess analoger) som användes som kemiska vapen av blistertyp under första världskriget . Kvävesenapsanaloger var historiskt sett de första alkyleringsmedlen som användes inom medicin , och de första exemplen på modern cancerkemoterapi. Goodman, Gilman och deras kollegor vid Yale började studera kvävehaltiga analoger av senapsgas 1942 . Och kort efter upptäckten att administrering av dessa medel ibland leder till en betydande minskning och till och med fullständigt försvinnande av experimentella maligna tumörer i laboratoriemöss , testades dessa kemoterapeutiska medel först på människor i slutet av samma år. Användningen av "HN2-gas" - metylbis-(β-kloretyl)-aminhydroklorid (senare känd som klormetin , aka mekloretamin , eller mustine , mustargen , embiquine ) och "HN3-gas" -tris-(β-kloretyl)-amin hydroklorid för kemoterapeutisk behandling av avancerade fall av lymfogranulomatos , lymfom och lymfosarkom , leukemi och andra maligna tumörer, särskilt hematologiska hos frivilliga patienter, ledde ofta till en snabb minskning eller till och med tillfälligt fullständigt försvinnande av tumörmassor. Men då inträffade oundvikligen återfall , och redan med resistens mot klormetin ("HN2-gas") och mot "HN3-gas". På grund av den höga graden av sekretess kring denna utveckling, liksom allt relaterat till forskning inom området för kemisk krigföringsmedel, publicerades inte resultaten av Goodman och Gilmans forskning om antitumöraktiviteten hos mekloretamin och "HN3-gas" förrän 1946 . [1] Dessa publikationer orsakade en explosion av entusiasm bland onkologer och ett kraftigt ökat intresse för det tidigare obefintliga området för kemoterapeutisk behandling av mänskliga maligna tumörer.

Under de 25 åren efter Goodman och Gilmans publicering av antitumöraktiviteten av klormetin ("HN2-gas") och "HN3-gas" syntetiserades dussintals nya alkylerande kemoterapeutiska medel med markant lägre toxicitet (i synnerhet mindre hematologisk toxicitet, mindre förmåga att orsaka allvarlig myelosuppression) och ett bredare spektrum av antitumöraktivitet. I synnerhet har många av de nyligen syntetiserade alkyleringsmedlen visat sig vara användbara inte bara i hemoblastoser utan även i olika fasta maligna tumörer. Sådana framgångsrika utvecklingar inkluderar till exempel melfalan och cyklofosfamid , som har behållit sin betydelse och används i stor utsträckning vid kemoterapi av maligna neoplasmer till denna dag. [2]

En vanlig myt hävdar att Goodman och Gilman förmodligen kom på (eller uppmuntrades av sina Yale-överordnade) att utforska den potentiella lämpligheten av kvävesenapsanaloger som möjliga cancerkemoterapimedel efter en incident 1943 i Italien , i staden Bari, där soldater och civila som överlevde exponering för "senapsgas" led under lång tid av svår leukopeni. Men i själva verket började experiment på kemoterapeutisk behandling av maligna tumörer med kvävesenapsanaloger, först på djur och sedan på mänskliga frivilliga, ett år före händelsen i Bari, 1942. Gilman nämner inte Bari-episoden som att ha någon betydelse eller inflytande på hans och Goodmans vetenskapliga forskning om antitumöraktiviteten hos kvävesenapsanalogerna, även om han säkert kände till episoden. [3] Och senapsgasens förmåga att orsaka svår leukopeni, myelosuppression och immunsuppression var känd långt före Goodmans och Gilmans experiment, sedan 1919, sedan första världskrigets slut . [2]

Farmakologisk verkan

Ett mycket giftigt och högaktivt cytostatiskt läkemedel av alkylerande typ, med övervägande aktivitet mot leukemiceller och relativt liten aktivitet mot solida tumörceller .

Indikationer

Läkemedlet är effektivt vid akut och kronisk myelo- och lymfatisk leukemi , lymfo- och retikulosarkom , lymfogranulomatosis , mycosis fungoides, delvis vid småcellig lungcancer .

För närvarande används det huvudsakligen vid behandling av lymfogranulomatosis i systemet för komplex terapi. Vid behandling av andra tumörer och hemoblastoser används det praktiskt taget inte, eftersom det inte har några fördelar jämfört med modernare, mer effektiva och mindre toxiska cytostatika. I Ryssland är det för närvarande inte registrerat som ett läkemedel .

Administreringsväg och doser

Inför mekloretamin intravenöst. Med en chockteknik administreras den i 4 dagar med en total dos på 0,4 mg / kg (0,1 mg / kg per dag) eller 0,4 mg / kg en gång. Ibland använder de en fraktionerad metod: läkemedlet administreras i en dos på 5-6 mg tre gånger i veckan; den totala dosen (för 8-20 injektioner) är 40-120 mg.

Behandlingen stoppas med en minskning av innehållet av leukocyter i blodet till 2,5 - 3 x 10 ^ 9 / l.

Mekloretamin kan också injiceras i serösa hålrum (0,2 mg/kg i 10-50 ml isotonisk natriumkloridlösning ) i närvaro av utgjutning innehållande tumörceller.

Behandling med mekloretamin bör utföras under noggrann medicinsk övervakning.

När du använder läkemedlet kan komplikationer och biverkningar uppstå i samband med dess lokala irriterande egenskaper och allmänna toxiska effekter, särskilt effekten på hematopoiesis .

Vid intravenös administrering av mekloretamin bör försiktighet iakttas så att lösningen inte kommer in under huden , eftersom infiltration och vävnadsnekros kan förekomma. Droppadministrering av mycket utspädda lösningar av mekloretamin genom en venkateter med stor diameter placerad i en central ven (till exempel subclavia ) rekommenderas. Jetintroduktion är också bättre att producera i de centrala snarare än perifera venerna.

Om lösningen kommer in i den subkutana fettvävnaden ska en stor mängd isoton natriumkloridlösning omedelbart injiceras på denna plats. När ett infiltrat inträffar används kompresser .

Du bör vara mycket försiktig så att du inte får lösningar av läkemedlet på slemhinnor och hud hos patienten och medicinsk personal. Om detta händer ska läkemedlet tvättas bort omedelbart med mycket vatten.

Innan introduktionen av mekloretamin är antiemetisk premedicinering obligatorisk med ett av läkemedlen från setrongruppen, dexametason och metoklopramid .

Under behandling med mekloretamin är det nödvändigt att övervaka förändringar i blodbilden. En allvarlig komplikation i händelse av en överdos av läkemedlet kan vara ett djupt undertryckande av benmärgsfunktion med ett kraftigt undertryckande av hematopoiesis, upp till fenomenet aplasi av den hematopoetiska vävnaden (med dödlig utgång).

Vid behandling av fraktionerade doser av mekloretamin är effekten på leuko- och trombocytopoes mindre uttalad.

Anteckningar

1. ↑ Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W., Goodman MJ, Gilman AZ, McLennan MT Nitrogen senap therapy   // JAMA . - 1946. - Vol. 132 , nr. 3 . - S. 126-132 . - doi : 10.1001/jama.1946.02870380008004 .
2. ↑ 1 2 Scott RB Cancerkemoterapi - de första tjugofem åren  (engelska)  // Br Med J.  : journal. - 1970. - Vol. 4 , nr. 5730 . - S. 259-265 . - doi : 10.1136/bmj.4.5730.259 . — PMID 4319950 .
3. ↑ Gilman A. Den första kliniska prövningen av kvävesenap  (neopr.)  // Am J Surg .. - 1963. - V. 105 , nr 5 . - S. 574-578 . - doi : 10.1016/0002-9610(63)90232-0 . — PMID 13947966 .

Länkar

Ordböcker och uppslagsverk	Britannica (online)