Signalmolekyler av gasformiga ämnen är små molekyler av sådana kemiska föreningar som vid kroppstemperatur och normalt atmosfärstryck skulle vara i ett gasformigt aggregationstillstånd, isolerade i fri form. Signalmolekyler av gasformiga ämnen utför signalfunktioner i kroppen , vävnaden eller cellen , orsakar fysiologiska eller biokemiska förändringar och/eller deltar i regleringen och moduleringen av fysiologiska och biokemiska processer. Vissa av gasformiga ämnens signalmolekyler (SMGS) bildas endogent , det vill säga i kroppen själv, andra, såsom syre , kommer utifrån.
Under kroppens förhållanden löses SMHF i intracellulär och/eller extracellulär vätska, i biologiska vätskor, såsom blodplasma . De släpps dock ut i den yttre miljön (till exempel med utandningsluft, rapningar eller tarmgaser ) i gasform.
Gasformiga ämnens signalmolekyler inkluderar i synnerhet kväveoxid , kolmonoxid , vätesulfid och möjligen några andra. Vissa SMGS producerade endogent (i själva kroppen) kallas ibland " endogena gaser " i litteraturen. Termerna gassändare , gasmodulatorer används också . När det gäller vissa signalmolekyler av gasformiga ämnen, nämligen molekylerna kväveoxid (II), kolmonoxid och vätesulfid, råder det för närvarande (mars 2015) en samsyn bland experter om legitimiteten av deras klassificering som båda "endogena gaser" och gassändare. Bildandet av molekyler av vissa andra gasformiga ämnen (som till exempel lustgas ) i en levande organism (och inte i ett provrör med vävnadskultur eller med enzymproteiner och deras substrat) under fysiologiska eller patofysiologiska förhållanden och dessutom, i fysiologiskt signifikanta, relevanta koncentrationer, och/eller deras deltagande i regleringen av vissa fysiologiska processer (det vill säga deras fysiologiska betydelse och signalfunktion) ifrågasätts eller inte exakt fastställda, eller inte erkänns av alla författare, och molekylerna av dessa ämnen betraktas snarare som "potentiella kandidater för endogena gaser" eller "potentiella kandidater för gassändare", "potentiella kandidater för att signalera molekyler av gasformiga ämnen". Samtidigt varierar listorna över "potentiella kandidater för endogena gaser" eller "potentiella kandidater för gassändare/signalmolekyler av gasformiga ämnen" mellan olika författare. Så, till exempel, L. Li och PK Moore i deras 2007 artikelnamn ammoniak , acetaldehyd , svaveloxid (IV) och dikväveoxid bland potentiella kandidater för endogena gaser . [1] En annan forskare, Rui Wang, listar i en uppsats från 2014 metan och ammoniak som potentiella gassändarkandidater, men nämner inte svaveldioxid eller acetaldehyd. [2]
Vissa signalmolekyler av gasformiga ämnen är gemensamma för alla eller flera riken, det vill säga de spelar en signalerande roll hos människor och djur, och i växter och i ett antal arter av prokaryoter. Vissa har tvärtom ett viktigt fysiologiskt signalvärde för till exempel växter (till exempel eten ), men bildas i mycket små mängder och spelar tydligen ingen nämnvärd fysiologisk roll hos människor och djur, och vice. versa. Därför är det vettigt att överväga överföringen av biologiska signaler med hjälp av signalmolekyler av gasformiga ämnen endast separat av kungariken.
Gastransmittorer är några av signalmolekylerna av gasformiga ämnen som syntetiseras i människor och djur. Traditionellt inkluderar gassändare kväveoxid, kolmonoxid och vätesulfid. [3] [4]
Det är vanligt att kalla gassändare för en underfamilj av signalmolekyler av gasformiga ämnen, inklusive kväveoxid (II), kolmonoxid , vätesulfid . [3] [4] . De nämnda NO, CO, H 2 S har mycket gemensamt i sin effekt på kroppens fysiologi, men de utför sina funktioner på ett unikt sätt, vilket skiljer dem från de "klassiska" signalmolekylerna i människo- och djurkroppen , såsom hormoner , cytokiner eller neurotransmittorer av adrenalintyp och acetylkolin . Tanken att en gasformig substans löst i biologiska vätskor skulle kunna ha en direkt effekt på kända farmakologiska receptormål och därmed fungera som en signalsubstans framfördes först 1981 baserat på kliniska observationer av lustgasens verkan. [5] [6] [7] In vitro-experiment bekräftade dessa observationer, [8] som senare replikerades av en annan forskargrupp på marsvin. [9]
Begreppet "gassändare" och motsvarande terminologi, liksom kriterierna för att klassificera vissa endogena gaser eller signalmolekyler av gasformiga ämnen som "gassändare", föreslogs först 2002 [10] . Enligt de föreslagna kriterierna måste följande villkor vara uppfyllda för att molekylerna i ett endogent gasformigt ämne ska klassificeras som "gastransmittorer": [11] [10]
2011 grundades European Gas Transmitter Research Network (ENOG) [12] . Syftet med denna organisation är att uppmuntra forskning om den biologiska rollen av endogen kväveoxid, endogen kolmonoxid, endogen vätesulfid som gastransmittorer för att bättre förstå denna roll och fastställa den specifika rollen för var och en av dem i både upprätthållandet av hälsan och under patologiska tillstånd. Dessutom har denna organisation också som ett av sina mål att omvandla grundläggande kunskap inom området biokemi och fysiologi för gastransmittorer till praktiskt användbara terapeutiska och kliniska diagnostiska verktyg.
Inte alla de kända endogena gaserna är gassändare: inte alla de endogena gasformiga föreningarna som bildas i kroppen uppfyller alla ovanstående villkor. I synnerhet visas inte alla en roll i överföringen av intracellulära eller intercellulära signaler och/eller i regleringen av vissa fysiologiska funktioner. Dessutom visas inte alla utbildning i cellerna i människo- eller djurkroppen. Så några av dem bildas huvudsakligen eller uteslutande av tarmmikrofloran , vilket dock inte förnekar det faktum att de delvis kan absorberas i blodet och kan ha vissa fysiologiska effekter, det vill säga att de kanske inte är fysiologiskt neutrala. För vissa har bildning i ett provrör bevisats - i vävnadsodling eller när enzymet interagerar med ett substrat, men bildning i en levande organism och/eller en signifikant fysiologisk effekt som ett resultat av exponering för de resulterande koncentrationerna har inte bevisats . Således är termen "endogena gaser" mycket bredare än termen "gassändare". Nedan överväger vi den biologiska rollen för endast de gaser som antingen är allmänt erkända signalmolekyler av gasformiga ämnen, eller som föreslås av en av författarna som potentiella kandidater för signalmolekyler av gasformiga ämnen.
Kväveoxid är en av få kända gastransmittorer och är dessutom en kemiskt mycket reaktiv fri radikal som kan verka både som oxidationsmedel och som reduktionsmedel. Kväveoxid är en viktig andra budbärare i ryggradsdjursorganismer och spelar en viktig roll i intercellulär och intracellulär signalering och, som ett resultat, i en mängd olika biologiska processer. [13] Det är känt att kväveoxid produceras av nästan alla typer av levande organismer, från bakterier, svampar och växter, till djurceller. [fjorton]
Kväveoxid, ursprungligen känd som den endoteliala vasodilatorfaktorn (vars kemiska natur ännu inte var känd) syntetiseras i kroppen från arginin med deltagande av syre och NADP av enzymet kväveoxidsyntas . Återvinning av oorganiska nitrater kan också användas för att producera endogen kväveoxid i kroppen. Det vaskulära endotelet använder kväveoxid som en signal till de omgivande glatta muskelcellerna att slappna av, vilket resulterar i vasodilatation och ökat blodflöde. Kväveoxid är en mycket reaktiv fri radikal med en livslängd i storleksordningen några sekunder, men den har en hög förmåga att penetrera biologiska membran. Detta gör kväveoxid till en idealisk signalmolekyl för kortvarig autokrin (inom en cell) eller parakrin (mellan tätt placerade eller intilliggande celler) signalering. [femton]
Oavsett aktiviteten av kväveoxidsyntas, finns det en annan väg för biosyntesen av kväveoxid, den så kallade nitrat-nitrit-oxid-vägen, som består i sekventiell reduktion av dietära nitrater och nitriter erhållna från vegetabiliska livsmedel. [16] Nitratrika grönsaker, särskilt bladgrönsaker som spenat och ruccola , samt rödbetor , har visat sig öka endogena kväveoxidnivåer och ge myokardiskt skydd mot ischemi, samt sänka blodtrycket hos individer med anlag för arteriell hypertoni eller början av hypertoni. [17] [18] För att kroppen ska kunna producera kväveoxid från matnitrater via nitrat-nitrit-oxid-vägen måste nitrat först reduceras till nitrit av saprofytiska bakterier (kommensala bakterier) som lever i munnen. [19] Övervakning av kväveoxidhalten i saliv gör det möjligt att detektera bioomvandlingen av växtnitrater till nitriter och kväveoxid. Ökade nivåer av kväveoxid i saliv har observerats med dieter rik på bladgrönt. I sin tur är bladgrönt ofta en viktig komponent i många antihypertensiva och "hjärt"-dieter utformade för att behandla högt blodtryck, kranskärlssjukdom och hjärtsvikt. [tjugo]
Produktionen av kväveoxid ökar hos människor som bor i bergen, särskilt på höga höjder. Detta bidrar till kroppens anpassning till tillstånd med reducerat partialtryck av syre och en minskning av sannolikheten för hypoxi på grund av ett ökat blodflöde både i lungorna och i perifera vävnader. Kända effekter av kväveoxid inkluderar inte bara vasodilatation, utan också deltagande i neurotransmission som en gassändare, och aktivering av hårväxt, [21] och bildandet av reaktiva metaboliska intermediärer, och deltagande i processen med peniserektion (på grund av förmågan kväveoxid för att vidga blodkärlen i penis). Farmakologiskt aktiva nitrater, såsom nitroglycerin , amylnitrit , natriumnitroprussid , realiserar sina vasodilaterande, antianginala (antiischemiska), hypotensiva och antispasmodiska effekter på grund av det faktum att kväveoxid bildas från dem i kroppen. Det kärlvidgande antihypertensiva läkemedlet minoxidil innehåller en NO-rest och kan bland annat fungera som NO-agonist. På liknande sätt förbättrar sildenafil och liknande läkemedel erektionen främst genom att öka den NO-relaterade signalkaskaden i penis.
Kväveoxid bidrar till upprätthållandet av vaskulär homeostas genom att orsaka avslappning av de glatta musklerna i kärlväggarna och hämma deras tillväxt och förtjockning av kärlintima (hypertensiv kärlombyggnad), samt hämma vidhäftning och aggregation av trombocyter och vidhäftning av leukocyter till det vaskulära endotelet. Patienter med vaskulär ateroskleros, diabetes mellitus eller hypertoni har ofta tecken på försämrad kväveoxidmetabolism eller abnormiteter i intracellulära kväveoxidsignalkaskader. [22]
Det har också visat sig att högt saltintag minskar kväveoxidproduktionen hos hypertonipatienter, även om biotillgängligheten av kväveoxid inte förändras, förblir densamma. [23]
Kväveoxid bildas också under fagocytos av sådana celler som kan fagocytos, såsom monocyter , makrofager , neutrofiler , som en del av immunsvaret mot invaderande främmande mikroorganismer (bakterier, svampar, etc.). [24] Celler som kan fagocytos innehåller inducerbart kväveoxidsyntas (iNOS), som aktiveras av interferon-γ eller en kombination av tumörnekrosfaktor med en andra inflammatorisk signal. [25] [26] [27] Å andra sidan har β-transformerande tillväxtfaktor (TGF-β) en starkt hämmande effekt på iNOS-aktivitet och kväveoxidbiosyntes av fagocyter. Interleukin 4 och 10 har en svag hämmande effekt på iNOS-aktivitet och kväveoxidbiosyntes av motsvarande celler. Således har kroppens immunsystem förmågan att reglera aktiviteten av iNOS och arsenalen av immunsvarsmedel tillgängliga för fagocyter, vilket spelar en roll i regleringen av inflammation och styrkan av immunsvar. [28] Kväveoxid utsöndras av fagocyter under immunsvaret som en av de fria radikalerna och är mycket giftigt för bakterier och intracellulära parasiter, inklusive Leishmania [29] och malaria Plasmodium. [30] [31] [32] Mekanismen för den bakteriedödande, svampdödande och antiprotozoala effekten av kväveoxid inkluderar skador på DNA från bakterier, svampar och protozoer [33] [34] [35] och skador på järnhaltiga proteiner med förstörelsen av järn-svavelkomplex och bildandet av nitrosylkörtel. [36]
Som svar på detta har många patogena bakterier, svampar och protozoer utvecklat mekanismer för resistens mot kväveoxid som bildas under fagocytos eller mekanismer för dess snabba neutralisering. [37]
Mekanismen för bakteriedödande (i förhållande till anaeroba mikroorganismer) och antiprotozoal verkan av nitroimidazolderivat (såsom metronidazol ) är bland annat i bildandet i en bakteriecell eller i en cell av en protozo, såsom amöba , under anaeroba förhållanden. , fri kväveoxid (II), vilket leder till bildandet av giftiga fria radikaler, skador på proteiner och DNA, och i slutändan dödar mikroorganismen. En av mekanismerna för den bakteriedödande effekten av nitrofuranderivat, såsom furatsilin (även om i detta fall inte den enda och inte den huvudsakliga) är också bildandet av fritt NO i bakteriecellen.
Eftersom ökad produktion av endogen kväveoxid är en av markörerna för inflammation, och eftersom endogen kväveoxid kan ha en pro-inflammatorisk effekt vid tillstånd som bronkialastma och bronkoobstruktiva sjukdomar, finns ett ökat intresse för medicinsk praxis för ev. användning av en analys av innehållet av kväveoxid i utandningsluften som ett enkelt utandningstest för sjukdomar i luftvägarna, åtföljda av deras inflammation. Minskade nivåer av endogen utandad kväveoxid har hittats hos rökare och cyklister som utsätts för luftföroreningar. Samtidigt, i andra populationer (d.v.s. icke-cyklister), var en ökning av nivån av endogen kväveoxid i utandningsluften associerad med exponering för luftföroreningar. [38]
Endogen kväveoxid kan bidra till vävnadsskada under ischemi och efterföljande reperfusion, eftersom det under reperfusion kan bildas en överskottsmängd kväveoxid, som kan reagera med superoxid eller väteperoxid och bilda ett starkt och giftigt oxidationsmedel som skadar vävnader - peroxinitrit . Tvärtom, vid parakvatförgiftning bidrar inandning av kväveoxid till ökad överlevnad och bättre tillfrisknande av patienter, eftersom parakvat orsakar bildandet av stora mängder superoxid och väteperoxid i lungorna, en minskning av biotillgängligheten av NO på grund av dess bindning. till superoxid och bildningen av peroxinitrit, och hämning av kväveoxidsyntasaktivitet.
De två viktigaste mekanismerna genom vilka endogen kväveoxid utövar sina biologiska effekter på celler, organ och vävnader är S-nitrosylering av tiolföreningar (inklusive tiolgrupperna i svavelinnehållande aminosyror som cystein ) och nitrosylering av övergångsmetall joner. S-nitrosylering betyder reversibel omvandling av tiolgrupper (till exempel cysteinrester i proteinmolekyler) till S-nitrosotioler (RSNO). S-nitrosylering är en viktig mekanism för dynamisk, reversibel posttranslationell modifiering och reglering av funktionerna hos många, om inte alla, stora proteinklasser. [39] Nitrosylering av övergångsmetalljoner innebär bindning av NO till en övergångsmetalljon, såsom järn , koppar , zink , krom , kobolt , mangan , inklusive övergångsmetalljoner som en del av protesgrupper eller aktiva katalytiska centra av metalloenzymer. I denna roll är NO en nitrosylligand . Typiska fall av nitrosylering av övergångsmetalljoner inkluderar nitrosylering av hem- innehållande proteiner, såsom cytokrom , hemoglobin , myoglobin , vilket leder till proteindysfunktion (i synnerhet hemoglobinets oförmåga att utföra sin transportfunktion, eller enzyminaktivering). Nitrosyleringen av ferrojärn spelar en särskilt viktig roll, eftersom bindningen av nitrosylliganden till ferrojonen är särskilt stark och leder till bildandet av en mycket stark bindning. Hemoglobin är ett viktigt exempel på ett protein vars funktion kan förändras under påverkan av NO på båda sätt: NO kan både direkt binda till järn i hem i nitrosyleringsreaktionen och bilda S-nitrosotioler vid S-nitrosylering av svavelinnehållande aminosyror i hemoglobin. [40]
Det finns alltså flera mekanismer genom vilka endogen kväveoxid påverkar biologiska processer i levande organismer, celler och vävnader. Dessa mekanismer inkluderar oxidativ nitrosylering av järnhaltiga och andra metallhaltiga proteiner, såsom ribonukleotidreduktas, akonitas, aktivering av lösligt guanylatcyklas med en ökning av bildningen av cGMP , stimulering av ADP-beroende proteinribosylering, S-nitrosylering av sulfhydryl (tiol) grupper av proteiner, vilket leder till deras posttranslationella modifiering (aktivering eller inaktivering), aktivering av reglerade transportfaktorer av järn, koppar och andra övergångsmetaller. [41] Endogen kväveoxid har också visat sig kunna aktivera den nukleära transkriptionsfaktorn kappa (NF-KB) i perifera mononukleära blodceller. Och det är känt att NF-KB är en viktig transkriptionsfaktor vid reglering av apoptos och inflammation, och i synnerhet en viktig transkriptionsfaktor i processen för induktion av genuttryck av inducerbart kväveoxidsyntas. Således är produktionen av endogen kväveoxid självreglerad - en ökning av NO-nivåer hämmar ytterligare uttryck av inducerbart kväveoxidsyntas och förhindrar dess överdrivna ökning av dess nivå och överdriven skada på värdvävnader under inflammation och immunsvar. [42]
Det är också känt att den vasodilaterande effekten av kväveoxid medieras huvudsakligen genom dess stimulering av aktiviteten av lösligt guanylatcyklas, vilket är ett heterodimert enzym som aktiveras vid nitrosylering. Stimulering av guanylatcyklasaktivitet leder till ackumulering av cyklisk GMP. En ökning av koncentrationen av cykliskt GMP i cellen leder till en ökning av aktiviteten av proteinkinas G. Proteinkinas G i sin tur fosforylerar ett antal viktiga intracellulära proteiner, vilket leder till återupptag av kalciumjoner från cytoplasman till intracellulär lagring och till öppningen av kalciumaktiverade kaliumkanaler . En minskning av koncentrationen av kalciumjoner i cellens cytoplasma leder till det faktum att myosin lättkedjekinas, aktiverat av kalcium, förlorar aktivitet och inte kan fosforylera myosin, vilket leder till störningar av bildandet av "broar" i myosinet molekyl och störning av dess vikning till en mer kompakt struktur (förkortningar), och följaktligen till avslappning av glatta muskelceller. Och avslappning av de glatta muskelcellerna i blodkärlens väggar leder till vasodilatation (vasodilation) och en ökning av blodflödet. [43]
KolmonoxidEndogen kolmonoxid (CO) produceras normalt av cellerna i människo- och djurkroppen och spelar rollen som en signalmolekyl. Det kan spela en fysiologisk roll i kroppen, i synnerhet som en neurotransmittor och orsaka vasodilatation . [44] På grund av rollen av endogen CO i kroppen, är störningar i dess ämnesomsättning associerade med olika sjukdomar, såsom neurodegenerativa sjukdomar, åderförkalkning i blodkärl , högt blodtryck , hjärtsvikt och olika inflammatoriska processer . [44]
Kolmonoxid bildas i kroppen under den oxidativa nedbrytningen av protohem IX av enzymet hemoxygenas (EC 1.14.99.3). [45] I sin tur bildas protohem IX under förstörelsen av hem från hemoglobin och myoglobin , såväl som andra hem-innehållande proteiner, såsom cytokrom . Hem oxygenas bryter ned protohem IX genom oxidativ nedbrytning av dess α-metenbrygga. I detta fall bildas förutom kolmonoxid även biliverdin IXa och fritt tvåvärt joniserat järn. Biliverdin IXa omvandlas sedan till bilirubin IXa av enzymet biliverdinreduktas. Hos däggdjur är minst tre isoformer av hemoxygenas kända för att vara ansvariga för oxidativ nedbrytning av hem: HO-1, HO-2 och HO-3. [46] [47] Samtidigt är HO-1 isoformen inducerbar, och dess uttryck och aktivitet ökar som svar på vissa stressfaktorer, medan HO-2 isoformen är konstitutionellt aktiv. HO-3-isoformen, som upptäcktes relativt nyligen, har ännu inte helt karakteriserats, och dess jämförande roll i den oxidativa förstörelsen av hem under fysiologiska och patologiska tillstånd har inte helt klarlagts. Det är emellertid känt att Michaelis-konstanten med avseende på protohem IX för HO-3-isoformen är högre än för de andra två isoformerna. En mängd olika stressfaktorer, såsom verkan av pro-inflammatoriska cytokiner , hypoxi , bildning av fria radikaler, ett ökat innehåll av fritt hem eller tunga och övergångsmetalljoner i blodet eller vävnaderna, är inducerare av hemoxygenas-1. Transkriptionsreglering av hem oxygenas-1-genen är ganska komplex. [48]
Alla tre produkterna av hemoxygenasreaktionen är biologiskt aktiva. Biliverdin och bilirubin är därför kraftfulla endogena antioxidanter som kan binda och neutralisera fria radikaler. [49] [50] Fritt järnhaltigt järn ökar toxiciteten för superoxid och väteperoxid på grund av Fenton-reaktionen. Å andra sidan binder fritt järnjärn till järnbindande proteiner, i synnerhet till ett protein som är en transkriptionsfaktor för det järntransporterande proteinet ferritin och stabiliserar ferritin-mRNA. Således ökar fritt järn sin egen proteinbindning och clearance. Som ett resultat minskar nivån av fritt järn, efter en kortvarig ökning orsakad av förstörelsen av hem, under den initiala nivån (överskott av järn binder till ferritin inducerat av dess eget överskott och till andra proteiner). Eftersom inte bara kolmonoxid, utan alla tre produkterna av hemoxygenasreaktionen har en så viktig och mångsidig fysiologisk effekt, visar det sig att induktionen av hemoxygenas-1 som svar på stress (till exempel inflammation, hypoxi) och bildningen av alla tre produkterna - biliverdin och sedan bilirubin, kolmonoxid och ferrojärn, följt av induktion av ferritinbiosyntes av ferrojärn, är en skyddande mekanism mot oxidativ stress och vävnadsskador och från överdriven inflammation.
Heme oxygenas är rikligt uttryckt under normala fysiologiska förhållanden huvudsakligen i fyra organ: hjärnan, levern, mjälten och testiklarna. Kolmonoxidens roll som signalsubstans, en gasformig signalmolekyl, upptäcktes först i hjärnan. [51] Emellertid misslyckades experiment på möss som saknade fungerande hemoxygenas-1 eller hemoxygas-2 att visa betydelsen av kolmonoxid för neurotransmission. [52] Å andra sidan visades en viktig roll att endogen kolmonoxid spelar i regleringen av arbetet och tonen i leverns kärlsystem, dess bihålor. [53] [54] Det är intressant att notera att i levern uttrycks olika hemoxygenasisoformer olika i olika celltyper i levervävnaden. Således är hem oxygenas-2 konstitutionellt aktiv i hepatocyter, medan hem oxygenas-1 (inducerbar) finns i Kupffer-celler i levern. Ackumulerande bevis tyder på att endogen kolmonoxid som produceras i levern inte bara är involverad i regleringen av mikrovaskulär tonus, utan också i regleringen av gallsekretion och främlingsfientlig metabolism. De mekanismer genom vilka endogen kolmonoxid modulerar aktiviteten av xenobiotisk metabolism inkluderar hämning av aktiviteten av cytokrom P450 och cytokromoxidaser, såväl som en ökning av permeabiliteten av intercellulära och pericellulära utrymmen mellan hepatocyter, vilket leder till att passiv diffusion av xenobiotika underlättas. i oförändrad form in i gallvägarna. Den fysiologiska betydelsen av denna mekanism ligger i "besparingen" av onödig konsumtion av cytokromer och cytokromoxidaser och hemen associerad med dem, vilket begränsar bildandet av fria radikaler i processen för främlingsfientlig metabolism och förhindrar leverskador som ett resultat av överdriven metabolism. överbelastning av levern med xenobiotika. Nya data visar också att en ökning av bildningen av endogen kolmonoxid i levern på grund av induktionen av hemoxygenas-1 under stressförhållanden signifikant förändrar utflödet av galla och dess kemiska sammansättning, och denna effekt av kolmonoxid utförs av flera mekanismer.
Förutom rollen av endogen kolmonoxid för att reglera de fysiologiska funktionerna i en normalt fungerande lever, förhindrar eller minskar kolmonoxid som produceras i ökade mängder som ett resultat av induktionen av hemoxygenas-1-aktivitet, lever- och gallinsufficiens och förbättrar leverns gallfunktion. vid tillstånd av endotoxemi (till exempel bakteriell endotoxemi). Förbättringen i gallutsöndring från kolmonoxid är delvis resultatet av förbättrat blodflöde till leverlobulierna på grund av kolmonoxidinducerad vasodilatation. I sådana fall utförs den vasodilaterande effekten av kolmonoxid huvudsakligen på grund av hämningen av monooxygenaser i cytokromsystemet, och inte på grund av en ökning av aktiviteten av lösligt guanylatcyklas. Ökningen av bildningen av endogen kolmonoxid orsakad av aktiveringen av hemoxygenas-1-uttryck leder inte till en signifikant ökning av koncentrationen av cGMP i vävnaden, trots den uttalade vasodilaterande effekten av kolmonoxid, vilket tyder på en annan, icke- guanylatcyklas, huvudmekanismen för vasodilatation. Den ökade gallsekretionen som orsakas av kolmonoxid är inte bara resultatet av förbättrat blodflöde i lobulerna och bihålorna i levern, utan också resultatet av dess direkta verkan på hepatocyter. I mikromolära koncentrationer stimulerar kolmonoxid den intercellulära transporten av bilirubin-IXa, biliverdin-IXa och glutation till gallan. Samtidigt förstärks de antiinflammatoriska, antioxiderande, avgiftande och cytoprotektiva egenskaperna hos galla som utsöndras i tolvfingertarmen. Det är intressant att notera att kurvan för effekten av kolmonoxid på leverns gallfunktion har en tvåfaskaraktär. Vid låga koncentrationer av kolmonoxid ökar gallsekretionen, medan gallflödet blockeras vid högt (uppenbart giftigt). Samtidigt åtföljs en ökning av den totala mängden utsöndrad galla orsakad av kolmonoxid också av en ökning av koncentrationen av bilirubin, biliverdin och glutation i gallan. Samtidigt förändrar kolmonoxid inte innehållet av kolesterol , fosfolipider eller gallsyror i gallan . De exakta mekanismerna genom vilka endogen kolmonoxid främjar gallutsöndring av organiska anjoner, såsom bilirubin och biliverdin, är fortfarande dåligt förstådda, men det är redan klart att endogen kolmonoxid är en av de faktorer som garanterar tillförlitlig utsöndring av galla och gallpigment ( bilirubin och biliverdin) under förhållanden med ökad hemdestruktion och stress eller giftig belastning på levern.
På grund av sin höga förmåga att reversibelt binda till järnhaltiga och i synnerhet heminnehållande proteiner, kan endogen kolmonoxid interagera med lösligt guanylatcyklas, såväl som med cytokromerna P450 och cytokromoxidaser, och implementera intracellulär överföring av dess signalera genom dem. Eftersom endogen kväveoxid (II) också kan interagera med dessa proteiner och använda dem som sändare av sin signal, har man länge trott att endogen kolmonoxid bara är en "substitutiv" gassändare istället för kväveoxid (II), och deras fysiologiska verkan är helt matchar, det vill säga skiljer sig inte. Men de senaste åren har det visat sig att så inte är fallet. Eftersom förmågan hos kolmonoxid att interagera med dessa proteiner, ändra deras funktion, skiljer sig från den för kväveoxid (II), skiljer sig också deras fysiologiska verkan under de verkliga förhållandena för en levande organism. Kolmonoxid är en partiell agonist av guanylatcyklasaktivering, medan kväveoxid (II) är en komplett sådan. Sålunda, vid låga koncentrationer av kväveoxid (II) eller dess fullständiga frånvaro, uppvisar kolmonoxid agonistegenskaper, stimulerar guanylatcyklas, ökar cGMP-nivåer, ökar proteinkinas G-aktivitet och orsakar slutligen vasodilatation. Vid normala eller förhöjda nivåer av kväveoxid (II) konkurrerar dock endogen kolmonoxid med den om att binda till guanylatcyklas, vilket relativt svagt inducerar dess aktivitet i sig och leder således till en minskning av guanylatcyklasaktivitet, en minskning av cGMP-nivåer och proteinkinas G-aktivitet och till vasokonstriktion jämfört med verkan av enbart kväveoxid (II) vid samma koncentrationer. Guanylatcyklas är ett hem-innehållande heterodimert enzymprotein som kan omvandla guanosin-5'-trifosfat till cGMP. Järninnehållande protoporfyrin är avgörande för detta enzyms funktion. Bindningen av kväveoxid till järnhaltigt järn i hemprotesgruppen bryter bindningen mellan den proximala histidinaminosyran och järn och bildar ett 5-koordinerat nitrosyl-hemkomplex. Detta leder i sin tur till konformationsförändringar i strukturen av guanylatcyklasproteinet och till en ökning av dess katalytiska enzymatiska aktivitet hundratals gånger, och följaktligen en hundratals gånger ökning av bildningshastigheten av cGMP från GTP . Kolmonoxid har också en hög affinitet för hemjärn i guanylatcyklas, men den bildar ett 6-koordinat karbonyl-hemkomplex. Samtidigt förblir kopplingen av proximal histidin med järn intakt. Detta leder till bildandet av en annan, mindre starkt skild från den "inaktiva" konfigurationen av guanylatcyklasproteinet. Denna konfiguration har en mycket lägre enzymatisk aktivitet jämfört med den konfiguration som bildas av NO-bindning till hem och hemnitrosylering. Således är förmågan hos kolmonoxid att aktivera guanylatcyklas mycket mindre än för kväveoxid (II). Imai et al födde upp en transgen mus i vilken hemoxygenas-1-genen huvudsakligen uttrycktes i de glatta muskelcellerna i kärlväggarna och följaktligen ökade bildningen av endogen kolmonoxid i kärlväggarna. Det mest intressanta är att dessa möss visade sig vara hypertensiva från födseln och visade också motstånd mot den vasodilaterande effekten av exogena nitrater, såsom nitroglycerin, natriumnitroprussid. Eftersom den funktionella aktiviteten av guanylatcyklas, såväl som aktiviteten av kväveoxidsyntas och förmågan att syntetisera kväveoxid (II), inte försämrades hos dessa möss, inkluderar den föreslagna mekanismen för utveckling av arteriell hypertoni hos dessa möss konkurrerande antagonism för bindning till protesens hem av guanylatcyklas mellan ökad nivå av endogen kolmonoxid - en svag partiell agonist av guanylatcyklas, och den vanliga (normala) nivån av kväveoxid (II) - en full agonist av guanylatcyklas, vilket leder till en minskad kärlvidgande effekt av kväveoxid. Sålunda regleras "finjusteringen" av vaskulär tonus av förhållandet mellan dessa gaser (NO och CO), som binder till samma protein, guanylatcyklas, på samma plats (i hemprotesgruppen), men orsakar olika konfigurationer och effekter.modulerar funktionen av detta protein på olika sätt. Dessutom har det visat sig att överdriven produktion av NO (till exempel som ett resultat av administrering av nitrater) leder till induktion av hemoxygenas-1 och till en ökning av bildningen av endogen kolmonoxid, som inte bara konkurrerar med NO för bindning till guanylatcyklas och minskar dess aktivering och den kärlvidgande effekten av NO , men minskar också - genom karbonylering av ett antal transkriptionsfaktorer - uttrycket av kväveoxidsyntas, vilket minskar bildningen av NO. Denna mekanism tjänar inte bara som skydd mot överdriven NO-bildning, utan också som en av orsakerna till utvecklingen av resistens mot de vasodilaterande och antianginala effekterna av nitrater hos patienter med kranskärlssjukdom och andra hjärt-kärlsjukdomar.
Kolmonoxid är också en viktig kolkälla för mikroorganismer. De använder kolmonoxid för att reducera och omvandla till metan och acetyl-koenzym A med hjälp av enzymet CO-dehydrogenas. Intressant nog innehåller CO-dehydrogenas, till skillnad från många andra enzymer som interagerar med kolmonoxid, inte hem. Istället använder det aktiva katalytiska stället för CO-dehydrogenas molybden eller nickel, som bildar svagare bindningar med CO än hemjärn. Dessutom uttrycker anaeroba bakterier som har förmågan att producera hemolytiska toxiner bakteriellt hemoxygenas och kan således oxidera hemen som bildas under förstörelsen av blodhemoglobin under påverkan av deras hemolytiska toxiner och extrahera kolmonoxid och järnhaltigt järn från heme för sina egna biokemiska behov. Bakteriellt hemoxygenas från anaeroba hemolyserande mikrober utför samma funktioner som däggdjurshemooxygenas - det oxiderar och förstör hem som erhålls av mikrober från mat (från skadade vävnader med deras hem-innehållande proteiner) eller från hemoglobin från hemolyserade erytrocyter, med järnbildning av fritt järn och kolmonoxid.
Många arter av bakterier, inklusive saprofytiska tarmbakterier, har också ett intressant hem-innehållande protein som kallas CooA, som är en mycket känslig kemisk detektor (sensor) av kolmonoxid i miljön. CooA-kolmonoxidkomplexet (CooA-CO) är en transkriptionsfaktor som stimulerar tillväxten av bakterier. Samtidigt är det känt att hem oxygenas-2, som är konstitutionellt aktivt och alltid producerar kolmonoxid, uttrycks rikligt i nervändarna i mag-tarmkanalen. Det antas att bakterierna som lever i mag-tarmkanalen inte bara använder kolmonoxiden som bildas i nervcellerna i värdens tarm för sina egna metabola behov, utan också uppfattar det som en signal för intensifiering av reproduktionen, och att, genom att reglera frisättningen av kolmonoxid i nervändarna i tarmen, nervsystemet värden kan reglera intensiteten av reproduktion av saprofytiska bakterier i den.
Bildandet av endogen kolmonoxid orsakar naturligtvis bildandet av en liten mängd karboxihemoglobin i mänskligt blod , även om en person inte röker och inte andas atmosfärisk luft (som alltid innehåller små mängder exogen kolmonoxid), utan rent syre eller en blandning av kväve och syre.
Efter de första bevisen som dök upp 1993 att endogen kolmonoxid är en normal signalsubstans i människokroppen, [51] [55] och även en av de tre endogena gaserna som normalt modulerar förloppet av inflammatoriska reaktioner i kroppen (de andra två är oxidkväve (II) och vätesulfid ), har endogen kolmonoxid väckt stor uppmärksamhet från kliniker och forskare som en viktig biologisk regulator. I många vävnader har alla tre ovannämnda gaser visat sig vara antiinflammatoriska medel, vasodilatorer och även inducera angiogenes . [56] Men allt är inte så enkelt och entydigt. Angiogenes är inte alltid en gynnsam effekt, eftersom det spelar en roll i tillväxten av i synnerhet maligna tumörer, och är också en av orsakerna till näthinneskada vid makuladegeneration. Det är särskilt viktigt att notera att rökning (den huvudsakliga källan till kolmonoxid i blodet, vilket ger flera gånger högre koncentration än naturlig produktion) ökar risken för makuladegeneration av näthinnan med 4-6 gånger.
Det finns en teori om att i vissa synapser av nervceller, där information lagras under lång tid, producerar den mottagande cellen, som svar på den mottagna signalen, endogen kolmonoxid, som överför signalen tillbaka till den sändande cellen, som informerar den. av dess beredskap att ta emot signaler från den i framtiden och öka aktiviteten hos signalsändarcellen. Vissa av dessa nervceller innehåller guanylatcyklas, ett enzym som aktiveras när det utsätts för endogen kolmonoxid. [55]
Forskning om rollen av endogen kolmonoxid som antiinflammatoriskt medel och cytoprotector har utförts i många laboratorier runt om i världen. Dessa egenskaper hos endogen kolmonoxid gör effekten på dess metabolism till ett intressant terapeutiskt mål för behandling av olika patologiska tillstånd såsom vävnadsskador orsakade av ischemi och efterföljande reperfusion (till exempel hjärtinfarkt , ischemisk stroke ), transplantatavstötning, vaskulär ateroskleros, svår sepsis , svår malaria , autoimmuna sjukdomar. Kliniska prövningar på människor har också genomförts, men resultaten har ännu inte publicerats. [57]
Sammanfattningsvis kan det som är känt från och med 2015 om rollen av endogen kolmonoxid i kroppen sammanfattas enligt följande: [58]
Endogent vätesulfid produceras i små mängder av däggdjursceller och utför ett antal viktiga biologiska funktioner, inklusive signalering. Det är den tredje "gassändaren" som upptäckts (efter kväveoxid och kolmonoxid ).
Endogent vätesulfid bildas i kroppen från cystein med hjälp av enzymerna cystationin-β-syntetas och cystationin-γ-lyas. Det är ett kramplösande medel (slappnar av glatta muskler ) och en vasodilator , liknande kväveoxid och kolmonoxid. [59] Det verkar också vara aktivt i CNS , där det ökar NMDA-medierad neurotransmission och främjar långtidsminne. [60]
Därefter oxideras vätesulfid till sulfit i mitokondrier med hjälp av enzymet tiosulfatreduktas. Sulfit oxideras ytterligare till tiosulfat och sedan sulfat av enzymet sulfitoxidas. Sulfater, som slutprodukten av ämnesomsättningen, utsöndras i urinen. [61]
På grund av egenskaper som liknar kväveoxidens (men utan dess förmåga att bilda peroxider genom att reagera med superoxid ), anses endogen vätesulfid nu vara en av de viktiga faktorerna som skyddar kroppen från hjärt-kärlsjukdomar. [59] De kända hjärtskyddande egenskaperna hos vitlök är förknippade med katabolismen av polysulfidgrupperna i allicin till vätesulfid, och denna reaktion katalyseras av de reducerande egenskaperna hos glutation . [62]
Även om både kväveoxid och svavelväte kan slappna av muskler och orsaka vasodilatation, verkar deras verkningsmekanismer vara olika. Medan kväveoxid aktiverar enzymet guanylatcyklas, aktiverar svavelväte ATP-känsliga kaliumkanaler i glatta muskelceller. Det är fortfarande oklart för forskarna hur de fysiologiska rollerna i regleringen av vaskulär tonus är fördelade mellan kväveoxid, kolmonoxid och vätesulfid. Det finns dock vissa bevis som tyder på att under fysiologiska förhållanden vidgar kväveoxid huvudsakligen stora kärl, medan vätesulfid är ansvarig för en liknande vidgning av små blodkärl. [63]
Nyligen genomförda studier tyder på betydande intracellulär överhörning mellan signalering av kväveoxid och vätesulfidsignalering [64] som visar att de vasodilaterande, kramplösande, antiinflammatoriska och cytoskyddande egenskaperna hos dessa gaser är beroende av varandra och kompletterar varandra. Dessutom har det visat sig att svavelväte kan reagera med intracellulära S-nitrosotioler, vilket resulterar i bildandet av minsta möjliga S-nitrosotiolen, HSNO. Detta tyder på att vätesulfid spelar en roll för att kontrollera nivån av intracellulära S-nitrosotioler. [65]
Liksom kväveoxid spelar svavelväte en roll vid penisvasodilatation , vilket är nödvändigt för erektion , vilket skapar nya möjligheter för behandling av erektil dysfunktion med hjälp av olika medel som ökar produktionen av endogent vätesulfid. [66] [67]
Vid hjärtinfarkt upptäcks en uttalad brist på endogent vätesulfid, vilket kan få negativa konsekvenser för kärlen. [68] Hjärtinfarkt leder till nekros av hjärtmuskeln i infarktområdet genom två olika mekanismer: den ena är ökad oxidativ stress och ökad produktion av fria radikaler, och den andra är minskad biotillgänglighet av endogena kärlvidgande medel och vävnads-"skyddare" från skador på fria radikaler - kväveoxid och svavelväte. [69] Ökad generering av fria radikaler beror på ökad obunden elektrontransport vid det aktiva stället för enzymet endotelial kväveoxidsyntas, enzymet som ansvarar för att omvandla L-arginin till kväveoxid. [68] [69] Under en hjärtinfarkt begränsar oxidativ nedbrytning av tetrahydrobiopterin, en kofaktor i produktionen av kväveoxid, tillgängligheten av tetrahydrobiopterin och begränsar följaktligen förmågan hos kväveoxidsyntas att producera NO. [69] Som ett resultat reagerar kväveoxidsyntas med syre, ett annat samsubstrat som är nödvändigt för produktionen av kväveoxid. Resultatet av detta är bildandet av superoxider, ökad produktion av fria radikaler och intracellulär oxidativ stress. [68] Svavelvätebrist förvärrar denna situation ytterligare genom att försämra kväveoxidsyntasaktiviteten genom att begränsa Akt-aktiviteten och hämma kväveoxidsyntas Akt-fosforylering vid eNOSS1177-stället som krävs för dess aktivering. [68] [70] Istället, när vätesulfid är bristfällig, ändras Akt-aktiviteten så att Akt fosforylerar det hämmande stället för kväveoxidsyntas, eNOST495, vilket ytterligare hämmar kväveoxidbiosyntesen. [68] [70]
"Svavelväteterapi" använder en vätesulfiddonator eller prekursor, såsom diallyltrisulfid, för att öka mängden vätesulfid i blodet och vävnaderna hos en patient med hjärtinfarkt. Donatorer eller prekursorer av vätesulfid minskar hjärtskador efter ischemi och reperfusion och risken för komplikationer av hjärtinfarkt. [68] Förhöjda nivåer av svavelväte i vävnader och blod reagerar med syre i blodet och vävnaderna och bildar sulfansvavel, en mellanprodukt där svavelväte "lagras", lagras och transporteras till celler. [68] Pooler av vätesulfid i vävnader reagerar med syre, vilket ökar halten av vätesulfid i vävnader aktiverar kväveoxidsyntas och ökar därmed produktionen av kväveoxid. [68] På grund av den ökade användningen av syre för kväveoxidproduktion, är mindre syre kvar för att reagera med endotelial kväveoxidsyntas och producera superoxider, som ökar i infarkt, vilket resulterar i minskad produktion av fria radikaler. [68] Dessutom minskar mindre produktion av fria radikaler oxidativ stress i vaskulära glatta muskelceller, vilket minskar den oxidativa nedbrytningen av tetrahydrobiopterin. [69] Att öka tillgängligheten av kväveoxidsyntaskofaktor tetrahydrobiopterin bidrar också till ökad kväveoxidproduktion i kroppen. [69] Dessutom ökar högre koncentrationer av vätesulfid direkt kväveoxidsyntasaktivitet via Akt-aktivering, vilket resulterar i ökad fosforylering av eNOSS1177-aktiveringsstället och minskad fosforylering av det hämmande stället för eNOST495. [68] [70] Denna fosforylering leder till en ökning av den katalytiska aktiviteten av kväveoxidsyntas, vilket leder till en effektivare och snabbare omvandling av L-arginin till kväveoxid och en ökning av koncentrationen av kväveoxid. [68] [70] Att öka koncentrationen av kväveoxid ökar aktiviteten hos lösligt guanylatcyklas, vilket i sin tur leder till en ökning av bildningen av cGMP cykliskt guanosinmonofosfat från GTP . [71] En ökning av nivån av cyklisk GMP leder till en ökning av aktiviteten av proteinkinas G (PKG). [72] Och proteinkinas G leder till en minskning av nivån av intracellulärt kalcium i de glatta musklerna i blodkärlens väggar, vilket leder till deras avslappning och ökat blodflöde i kärlen. [72] Dessutom begränsar proteinkinas G även proliferationen av glatta muskelceller i kärlväggen, vilket minskar förtjockningen av den vaskulära intima. I slutändan leder "vätesulfidterapi" till en minskning av storleken på infarktzonen. [68] [71]
Vid Alzheimers sjukdom minskar nivån av svavelväte i hjärnan kraftigt. [73] I en råttmodell av Parkinsons sjukdom reducerades också koncentrationen av vätesulfid i hjärnan på råttor, och införandet av givare eller prekursorer av vätesulfid i råttor förbättrade djurens tillstånd, upp till det fullständiga försvinnandet av symtom. [74] I trisomi 21 (Downs syndrom), däremot, producerar kroppen ett överskott av svavelväte. [61] Endogent vätesulfid är också inblandat i patogenesen av typ 1 - diabetes . Betaceller i bukspottkörteln hos typ 1-diabetiker producerar för stora mängder svavelväte, vilket leder till att dessa celler dör och till en minskning av insulinutsöndringen av närliggande, fortfarande levande celler. [63]
År 2005 visades det att en mus kunde försättas i nästan suspenderad animation , artificiell hypotermi , genom att utsätta den för låga koncentrationer av svavelväte (81 ppm) i inandningsluften. Djurens andning saktade ner från 120 till 10 andetag per minut, och deras kroppstemperatur sjönk från 37 grader Celsius till endast 2 grader Celsius över omgivningstemperaturen (dvs effekten var som om ett varmblodigt djur plötsligt blev kallblodigt) . Mössen överlevde denna procedur i 6 timmar och efter det observerade de inga negativa hälsoeffekter, beteendestörningar eller några skador på de inre organen. [75] 2006 visades det att blodtrycket hos en mus som exponeras för svavelväte på detta sätt inte minskar nämnvärt. [76]
En liknande process, känd som dvala eller "dvala", förekommer naturligt i många däggdjursarter , såväl som i paddor , men inte i musen (även om musen kan gå in i dvala när den inte äter på länge). Det har visat sig att under "dvala" ökar produktionen av endogent svavelväte hos de djur som övervintrar avsevärt. Teoretiskt sett, om det var möjligt att få vätesulfid-inducerad viloläge att fungera lika effektivt hos människor, skulle det kunna vara mycket användbart i klinisk praxis för att rädda livet på patienter som skadats allvarligt eller lidit av allvarlig syrebrist, hjärtinfarkt, stroke, liksom vad gäller bevarandet av donatororgan. 2008 visades det att hypotermi inducerad av svavelväte under 48 timmar hos råttor kan minska graden av hjärnskada orsakad av experimentell stroke eller hjärnskada. [77]
Svavelväte binder till cytokromoxidas C och hindrar därmed syre från att binda till det, vilket leder till en kraftig nedgång i ämnesomsättningen, men i stora mängder ”förlamar” det cellandningen och leder till ”kvävning” på cellnivå – till cellulär hypoxi. Hos både människor och djur producerar alla kroppsceller normalt en viss mängd svavelväte. Ett antal forskare har föreslagit att, förutom andra fysiologiska roller, vätesulfid också används av kroppen för naturlig självreglering av ämnesomsättningen (metabolisk aktivitet), kroppstemperatur och syreförbrukning, vilket kan förklara det ovan beskrivna. start av viloläge hos möss och råttor vid förhöjda koncentrationer av vätesulfid, samt en ökning av dess koncentrationer under fysiologisk viloläge hos djur. [78]
Två nya studier väcker dock tvivel om att denna effekt av viloläge och induktion av hypometabolism med vätesulfid kan uppnås hos större djur. Till exempel misslyckades en studie från 2008 att replikera samma effekt hos grisar, vilket fick forskarna att dra slutsatsen att effekten som ses hos möss inte ses hos större djur. [79] På liknande sätt noterar en annan artikel att effekten av att inducera hypometabolism och viloläge med vätesulfid, som lätt uppnås hos möss och råttor, inte kan uppnås hos får. [80]
I februari 2010 tillkännagav forskaren Mark Roth vid en konferens att svavelväte-inducerad hypotermi hos människor hade klarat fas I kliniska prövningar. [81] Beslutet att genomföra ytterligare kliniska prövningar på patienter med hjärtinfarkt drogs dock tillbaka av företaget Ikaria, som han grundade, i augusti 2011, även innan rekryteringen av prövningsdeltagare började, utan förklaring, med hänvisning till ett "företag beslut". [82] [83]
Eten i växter är ett slags växthormon med ett mycket brett spektrum av biologiska effekter. [84] Det verkar i försumbara spårmängder under växtens livstid, stimulerar och reglerar fruktmognadsprocessen (i synnerhet frukter), knoppöppning (blomningsprocessen), lövfall och tillväxten av växtroten systemet.
Kommersiell frukt- och fruktplockning använder speciella rum eller kammare för fruktmognad, i atmosfären där eten injiceras från speciella katalytiska generatorer som producerar gasformig eten från flytande etanol . Vanligtvis, för att stimulera fruktmognad, är koncentrationen av gasformig eten i atmosfären i kammaren från 500 till 2000 ppm under 24-48 timmar. Vid en högre lufttemperatur och en högre koncentration av eten i luften går fruktmognaden snabbare. Det är dock viktigt att säkerställa kontroll av koldioxidhalten i kammarens atmosfär, eftersom högtemperaturmognad (vid temperaturer över 20 grader Celsius) eller mognad vid hög koncentration av eten i kammarens luft leder till att en kraftig ökning av utsläppet av koldioxid genom snabbt mogna frukter, ibland upp till 10 % koldioxid i luften efter 24 timmar från mognadsstart, vilket kan leda till koldioxidförgiftning av båda arbetarna som skördar redan mogna frukter, och själva frukterna. [85]
Eten har använts för att stimulera fruktmognad sedan det gamla Egypten. De forntida egyptierna repade eller krossade avsiktligt, slog bort dadlar, fikon och andra frukter för att stimulera deras mognad (vävnadsskada stimulerar bildandet av eten av växtvävnader). De gamla kineserna brände rökelsepinnar i trä eller doftljus inomhus för att stimulera mognaden av persikor (vid eldning av ljus eller ved frigörs inte bara koldioxid, utan även ofullständigt oxiderade mellanförbränningsprodukter, inklusive eten). År 1864 upptäcktes det att naturgas som läckte från gatlyktor orsakade tillväxthämning i längden av närliggande växter, deras vridning, onormal förtjockning av stjälkar och rötter och påskyndad fruktmognad. [84] År 1901 visade den ryske vetenskapsmannen Dmitrij Nelyubov att den aktiva komponenten i naturgas som orsakar dessa förändringar inte är dess huvudkomponent, metan, utan den eten som finns i den i små mängder. [86] Senare 1917 bevisade Sarah Dubt att eten stimulerar för tidigt lövfall. [87] Det var dock inte förrän 1934 som Gein upptäckte att växter själva syntetiserar endogen eten. [88] År 1935 föreslog Crocker att eten är ett växthormon som ansvarar för den fysiologiska regleringen av fruktmognad, såväl som åldrande av växtens vegetativa vävnader, lövfall och tillväxthämning. [89]
Eten produceras i nästan alla delar av högre växter, inklusive löv, stjälkar, rötter, blommor, fruktkött och skal och frön. Etenproduktionen regleras av en mängd olika faktorer, inklusive både interna faktorer (t.ex. växtutvecklingsfaser) och miljöfaktorer. Under en växts livscykel stimuleras etenproduktionen under processer som befruktning (pollinering), fruktmognad, blad- och kronbladsfall, åldrande och växtdöd. Etenbildningen stimuleras även av sådana yttre faktorer som mekanisk skada eller skada, attack av parasiter (mikroorganismer, svampar, insekter etc.), yttre påfrestningar och ogynnsamma utvecklingsförhållanden samt av vissa endogena och exogena stimulantia, som t.ex. auxiner och andra. [90]
Etenbiosyntescykeln börjar med omvandlingen av aminosyran metionin till S-adenosylmetionin (SAMe) av enzymet metioninadenosyltransferas. Sedan omvandlas S-adenosylmetionin till 1-aminocyklopropan-1-karboxylsyra (ACC, ACC ) med hjälp av enzymet 1-aminocyklopropan-1-karboxylatsyntetas (ACC-syntetas). Aktiviteten hos ACC-syntetas begränsar hastigheten för hela cykeln; därför är regleringen av aktiviteten av detta enzym nyckeln i regleringen av etenbiosyntes i växter. Det sista steget i etylenbiosyntesen kräver syre och sker genom verkan av enzymet aminocyklopropankarboxylatoxidas (ACC-oxidas), tidigare känt som det etylenbildande enzymet. Etenbiosyntes i växter induceras av både exogen och endogen eten (positiv återkoppling). Aktiviteten av ACC-syntetas och följaktligen bildningen av eten ökar också vid höga nivåer av auxiner , speciellt indolättiksyra och cytokininer .
Etensignalen i växter uppfattas av minst fem olika familjer av transmembranreceptorer , som är proteindimerer . Känd, i synnerhet, etylenreceptorn ETR 1 i Arabidopsis ( Arabidopsis ). Generna som kodar för etylenreceptorer har klonats i Arabidopsis och sedan i tomat . Etylenreceptorer kodas av flera gener i både Arabidopsis och tomatgenom. Mutationer i någon av genfamiljen, som består av fem typer av etylenreceptorer i Arabidopsis och minst sex typer av receptorer i tomater, kan leda till växtokänslighet för etylen och störningar av processerna för mognad, tillväxt och vissning. [91] DNA-sekvenser som är karakteristiska för etylenreceptorgener har också hittats i många andra växtarter. Dessutom har etenbindande protein till och med hittats i cyanobakterier. [84]
Ogynnsamma yttre faktorer, såsom otillräcklig syrehalt i atmosfären, översvämning, torka, frost, mekanisk skada (skada) av växten, angrepp av patogena mikroorganismer, svampar eller insekter, kan orsaka ökad bildning av eten i växtvävnader. Så, till exempel, under en översvämning lider en växts rötter av ett överskott av vatten och brist på syre (hypoxi), vilket leder till biosyntesen av 1-aminocyklopropan-1-karboxylsyra i dem. ACC transporteras sedan längs vägar i stjälkarna upp till bladen och oxideras till eten i bladen. Den resulterande etenen främjar epinastiska rörelser, vilket leder till mekanisk skakning av vatten från bladen, liksom vissnande och fallande av löv, kronblad av blommor och frukter, vilket gör att växten samtidigt kan bli av med överflödigt vatten i kroppen och minska behovet för syre genom att minska den totala massan av vävnader. [92]
Kväveoxid (II)I växter kan endogen kväveoxid produceras på ett av fyra sätt:
I växter är endogen kväveoxid också en signalmolekyl (gasotransmitter), bidrar till att minska eller förebygga oxidativ stress i celler, och spelar också en roll för att skydda växter från patogener och svampar. Exponering av snittblommor och andra växter för låga koncentrationer av exogen kväveoxid har visat sig förlänga den tid det tar för dem att vissna, gulna och fälla löv och kronblad. [97]
Blåvätesyra (vätecyanid)Lustgas produceras genom både enzymatisk och icke-enzymatisk reduktion från kväveoxid. [98] I experiment in vitro fann man att dikväveoxid bildas genom reaktionen mellan kväveoxid och tiol eller tiolinnehållande föreningar. [99] Bildandet av N 2 O från kväveoxid har rapporterats finnas i cytosolen av hepatocyter , vilket tyder på möjlig bildning av denna gas i däggdjursceller under fysiologiska förhållanden. [100] I bakterier produceras dikväveoxid genom en process som kallas denitrifikation, katalyserad av nitrooxidreduktas. Tidigare ansågs denna process vara specifik för vissa bakteriearter och saknas hos däggdjur, men nya bevis tyder på att så inte är fallet. Fysiologiskt relevanta koncentrationer av dikväveoxid har visat sig hämma både jonströmmar och excitotoxicitetsmedierade neurodegenerativa processer som uppstår när NMDA-receptorer överexciteras . [101] Lustgas hämmar också biosyntesen av metionin, hämmar aktiviteten av metioninsyntetas och omvandlingshastigheten av homocystein till metionin och ökar koncentrationen av homocystein i kulturer av lymfocyter [102] och i humana leverbiopsier. [103] Även om dikväveoxid inte är en ligand för hem, och inte reagerar med tiolgrupper, finns den i de inre strukturerna av hem-innehållande proteiner, såsom hemoglobin , myoglobin , cytokromoxidas . [104] Lustgasens förmåga att icke-kovalent, reversibelt förändra strukturen och funktionen hos hem-innehållande proteiner visades genom studien av förskjutningen av det infraröda spektrat av tiolgrupperna i hemoglobincysteiner [105] och den dikväveoxiden kan delvis och reversibelt hämma funktionen av cytokromoxidas C. [106] De exakta mekanismerna för denna icke-kovalenta interaktioner av dikväveoxid med hem-innehållande proteiner och den biologiska betydelsen av detta fenomen förtjänar ytterligare forskning. För närvarande verkar det möjligt att endogen dikväveoxid är involverad i regleringen av NMDA-aktivitet [101] och opioidsystemet. [107] [108]
SvaveldioxidRollen för endogen svaveldioxid i däggdjursorganismens fysiologi har ännu inte helt klarlagts. [109] Svaveldioxid blockerar nervimpulser från lungsträckreceptorer och eliminerar reflexen som uppstår som svar på lungöverextension, och stimulerar därigenom djupare andning.
Det har visat sig att endogen svaveldioxid spelar en roll för att förebygga lungskador, minskar bildningen av fria radikaler, oxidativ stress och inflammation i lungvävnaden, medan experimentella lungskador orsakade av oljesyra tvärtom åtföljs av en minskning av bildningen av svaveldioxid och den aktivitet som medieras av den, intracellulära vägar och ökad bildning av fria radikaler och nivåer av oxidativ stress. Ännu viktigare, blockering av ett enzym som främjar bildningen av endogen svaveldioxid i experimentet bidrog till ökad lungskada, oxidativ stress och inflammation, och aktivering av apoptos av lungvävnadsceller. Omvänt ledde anrikningen av försöksdjurskroppen med svavelhaltiga föreningar, såsom glutation och acetylcystein , som fungerar som källor för endogen svaveldioxid, inte bara till en ökning av halten av endogen svaveldioxid, utan också till en minskning vid bildning av fria radikaler, oxidativ stress, inflammation och apoptos av lungvävnadsceller. [110]
Man tror att endogen svaveldioxid spelar en viktig fysiologisk roll i regleringen av funktionerna i det kardiovaskulära systemet, och störningar i dess metabolism kan spela en viktig roll i utvecklingen av sådana patologiska tillstånd som pulmonell hypertoni, högt blodtryck, vaskulär ateroskleros, koronar. artärsjukdom , ischemi-reperfusion, etc. [111 ]
Det har visat sig att hos barn med medfödda hjärtfel och pulmonell hypertoni ökar nivån av homocystein (en skadlig giftig metabolit av cystein ) och nivån av endogen svaveldioxid minskar, och graden av ökning av nivån av homocystein och graden av minskning av produktionen av endogen svaveldioxid korrelerade med svårighetsgraden av pulmonell hypertoni. Det föreslås att använda homocystein som en markör för svårighetsgraden av tillståndet hos dessa patienter och det indikeras att metabolismen av endogen svaveldioxid kan vara ett viktigt terapeutiskt mål hos dessa patienter. [112]
Det har också visats att endogen svaveldioxid minskar den proliferativa aktiviteten hos vaskulära endoteliala glatta muskelceller genom att hämma aktiviteten hos MAPK-signalvägen och samtidigt aktivera adenylatcyklasvägen och proteinkinas A. [113] Och spridningen av glatta muskelceller i blodkärlens väggar anses vara en av mekanismerna för hypertensiv vaskulär ombyggnad och en viktig länk i patogenesen av arteriell hypertoni, och spelar också en roll i utvecklingen av stenos (förträngning av lumen) i blodkärlen, vilket predisponerar för utvecklingen av aterosklerotiska plack i dem.
Endogen svaveldioxid har en endotelberoende kärlvidgande effekt vid låga koncentrationer, och vid högre koncentrationer blir den en endoteloberoende kärlvidgande medel och har även en negativ inotrop effekt på hjärtmuskeln (minskar kontraktilfunktion och hjärtminutvolym, vilket hjälper till att sänka blodtrycket) . Denna vasodilaterande effekt av svaveldioxid förmedlas genom ATP-känsliga kalciumkanaler och kalciumkanaler av L-typ ("dihydropyridin"). Under patofysiologiska förhållanden har endogen svaveldioxid en antiinflammatorisk effekt och ökar antioxidantreserven i blod och vävnader, till exempel vid experimentell pulmonell hypertoni hos råttor. Endogen svaveldioxid minskar också förhöjt blodtryck och hämmar hypertensiv vaskulär ombyggnad hos råttor i experimentella modeller av hypertoni och pulmonell hypertoni. Nyligen genomförda (2015) studier visar också att endogen svaveldioxid är involverad i regleringen av lipidmetabolism och i ischemi-reperfusionsprocesser. [114]
Endogen svaveldioxid minskar också myokardskador orsakade av experimentell hyperstimulering av adrenoreceptorer med isoproterenol och ökar myokardantioxidantreserven. [115]
AmmoniakAmmoniak är en viktig kvävekälla för levande organismer. Trots det höga innehållet av fritt kväve i atmosfären (mer än 75 %) är det ytterst få levande varelser som kan använda atmosfärens fria, neutrala diatomiska kväve, N 2 -gas . Därför är en process som kallas " kvävefixering " nödvändig för att inkludera atmosfäriskt kväve i den biologiska cykeln, särskilt i syntesen av aminosyror och nukleotider . Vissa växter är beroende av tillgången på ammoniak och andra kvävehaltiga rester som släpps ut i jorden av det ruttnande organiska materialet från andra växter och djur. Vissa andra, som kvävefixerande baljväxter, drar fördel av symbios med kvävefixerande bakterier (rhizobia), som kan bilda ammoniak från atmosfäriskt kväve. [117]
I vissa organismer produceras ammoniak från atmosfäriskt kväve av enzymer som kallas nitrogenaser. Denna process kallas kvävefixering. Även om det är osannolikt att biomimetiska metoder någonsin kommer att uppfinnas som kan konkurrera i produktivitet med kemiska metoder för framställning av ammoniak från kväve, gör forskarna stora ansträngningar för att bättre förstå mekanismerna för biologisk kvävefixering. Det vetenskapliga intresset för detta problem motiveras delvis av den ovanliga strukturen hos det aktiva katalytiska stället för det kvävefixerande enzymet (nitrogenas), som innehåller en ovanlig bimetallisk molekylär ensemble Fe 7 MoS 9 .
Ammoniak är också en slutprodukt av aminosyrametabolism , nämligen produkten av deras deaminering katalyserad av enzymer som glutamatdehydrogenas. Utsöndring av oförändrad ammoniak är den vanliga vägen för ammoniakavgiftning hos vattenlevande varelser (fiskar, vattenlevande ryggradslösa djur och i viss mån amfibier). Hos däggdjur, inklusive människor, omvandlas ammoniak vanligtvis snabbt till urea , som är mycket mindre giftigt och i synnerhet mindre alkaliskt och mindre reaktivt som reduktionsmedel. Urea är huvudkomponenten i den torra resten av urin. De flesta fåglar, reptiler, insekter, spindeldjur utsöndrar dock inte urea, utan urinsyra som den huvudsakliga kvävehalten.
Ammoniak spelar också en viktig roll i både normal och patologisk djurfysiologi. Ammoniak produceras under normal metabolism av aminosyror, men är mycket giftig i höga koncentrationer. [118] Djurlever omvandlar ammoniak till urea genom en serie sekventiella reaktioner som kallas ureacykeln. Dysfunktion i levern, som den som ses vid levercirros , kan försämra leverns förmåga att avgifta ammoniak och bilda urea från den, och som ett resultat öka nivån av ammoniak i blodet, ett tillstånd som kallas hyperammonemi. Ett liknande resultat - en ökning av nivån av fri ammoniak i blodet och utvecklingen av hyperammonemi - leder till närvaron av medfödda genetiska defekter i enzymerna i ureacykeln, såsom till exempel ornitinkarbamyltransferas. Samma resultat kan orsakas av en kränkning av njurarnas utsöndringsfunktion vid allvarlig njursvikt och uremi: på grund av en försening i frisättningen av urea ökar dess nivå i blodet så mycket att "ureacykeln" börjar fungera "i motsatt riktning" - överskott av urea hydrolyseras tillbaka av njurarna till ammoniak och koldioxidgas, och som ett resultat ökar nivån av ammoniak i blodet. Hyperammonemi bidrar till nedsatt medvetande och utveckling av soporösa och komatösa tillstånd vid leverencefalopati och uremi, samt till utvecklingen av neurologiska störningar som ofta observeras hos patienter med medfödda defekter i ureacykelenzymer eller med organisk aciduri. [119]
Mindre uttalad, men kliniskt signifikant, hyperammonemi kan observeras i alla processer där ökad proteinkatabolism observeras, till exempel med omfattande brännskador , vävnadskompression eller krosssyndrom, omfattande purulent-nekrotiska processer, gangren i extremiteterna, sepsis , etc. , och även med vissa endokrina störningar, såsom diabetes mellitus , svår tyreotoxikos . Särskilt hög är sannolikheten för hyperammonemi vid dessa patologiska tillstånd i fall där det patologiska tillståndet, förutom ökad proteinkatabolism, också orsakar en uttalad kränkning av leverns avgiftande funktion eller njurarnas utsöndringsfunktion.
Ammoniak är viktigt för att upprätthålla en normal syra-basbalans i blodet. Efter bildandet av ammoniak från glutamin kan alfa-ketoglutarat brytas ner ytterligare för att bilda två bikarbonatmolekyler , som sedan kan användas som en buffert för att neutralisera dietsyror. Ammoniaken som erhålls från glutamin utsöndras sedan i urinen (både direkt och i form av urea), vilket, givet bildandet av två bikarbonatmolekyler från ketoglutarat, totalt leder till en förlust av syror och en förskjutning av blodets pH till den alkaliska sidan. Dessutom kan ammoniak diffundera genom njurtubuli, kombineras med vätejonen och utsöndras tillsammans med den (NH 3 + H + => NH 4 + ), och därigenom ytterligare bidra till att syror avlägsnas från kroppen. [120]
Ammoniak och ammoniumjoner är giftiga biprodukter från djurs metabolism. Hos fiskar och vattenlevande ryggradslösa djur släpps ammoniak direkt ut i vattnet. Hos däggdjur (inklusive vattenlevande däggdjur), amfibier och hajar omvandlas ammoniak till urea i ureacykeln eftersom urea är mycket mindre giftigt, mindre kemiskt reaktivt och kan "lagras" mer effektivt i kroppen tills det kan utsöndras. Hos fåglar och reptiler (reptiler) omvandlas ammoniaken som bildas under ämnesomsättningen till urinsyra, som är en fast rest och kan utsöndras med minimal vattenförlust. [121]
AcetaldehydEndogen acetaldehyd hos människor och djur bildas på grund av oxidation av endogen eller exogen etanol av enzymet alkoholdehydrogenas. Det finns ständigt i låga koncentrationer i blodet och orsakar vasodilatation (avslappning av glatta muskelceller i blodkärlens väggar), förmodligen på grund av dess effekt på kalciumkanalerna . Vaskulära endotelceller kan oxidera acetaldehyd till ättiksyra, acetyl-CoA och slutligen koldioxid och vatten.
MetanDet har visat sig att endogen metan kan produceras inte bara av metanogen tarmmikroflora , utan också av eukaryota celler , och att dess produktion ökar avsevärt när cellulär hypoxi orsakas experimentellt , till exempel när mitokondrier störs genom att förgifta kroppen av ett försöksdjur med natriumazid , ett känt mitokondriegift. Det föreslås att bildningen av metan av eukaryota celler, i synnerhet djur, kan vara en intracellulär eller intercellulär signal om hypoxi som upplevs av celler. [122]
En ökning av produktionen av metan av djur- och växtceller under påverkan av olika stressfaktorer, till exempel bakteriell endotoxemi eller dess imitation genom introduktion av bakteriell lipopolysackarid , har också visats , även om denna effekt kanske inte kan observeras hos alla djur arter (i experimentet fick forskarna det i möss, men fick det inte). hos råttor). [123] Det är möjligt att bildningen av metan av djurceller under sådana stressiga förhållanden spelar rollen som en av stresssignalerna.
Det antas också att metan, som utsöndras av den mänskliga tarmens mikroflora och inte absorberas av människokroppen (det metaboliseras inte och avlägsnas delvis tillsammans med tarmgaser, delvis absorberas och avlägsnas när man andas genom lungorna ), inte är en "neutral" biprodukt av bakteriell metabolism tarmens motilitet, och dess överskott kan orsaka inte bara uppblåsthet, rapningar , ökad gasbildning och buksmärtor , men också funktionell förstoppning . [124]
KoldioxidMänniskokroppen släpper ut cirka 2,3 kg koldioxid per dag [125] , vilket motsvarar en halt av 0,63 kg kol.
Denna koldioxid transporteras från vävnaderna, där den bildas som en av ämnesomsättningens slutprodukter, genom vensystemet och utsöndras sedan i utandningsluften genom lungorna. Således är innehållet av koldioxid i blodet högt i vensystemet, och minskar i lungornas kapillärnät, och lågt i artärblodet. Innehållet av koldioxid i ett blodprov uttrycks ofta i termer av partialtryck, det vill säga det tryck som koldioxiden i ett blodprov i en given mängd skulle ha om bara koldioxiden upptog hela blodprovets volym. [126]
Mängden koldioxid i mänskligt blod är ungefär som följer:
| Enheter | Venös blodgas | Alveolär lunggas | arteriell blodgas |
|---|---|---|---|
| kPa | 5,5 [127] -6,8 [127] | 4.8 | 4,7 [127] -6,0 [127] |
| mmHg Konst. | 41-51 | 36 | 35 [128] -45 [128] |
Koldioxid (CO 2 ) transporteras i blodet på tre olika sätt (det exakta förhållandet mellan vart och ett av dessa tre transportsätt beror på om blodet är arteriellt eller venöst).
Hemoglobin, det huvudsakliga syretransporterande proteinet i röda blodkroppar, kan transportera både syre och koldioxid. Men koldioxid binder till hemoglobin på en annan plats än syre. Det binder till de N-terminala ändarna av globinkedjorna , inte till hemen . Men på grund av allosteriska effekter, som leder till en förändring av hemoglobinmolekylens konfiguration vid bindning, minskar bindningen av koldioxid syrets förmåga att binda till det, vid ett givet partialtryck av syre, och vice versa - bindning av syre till hemoglobin minskar förmågan hos koldioxid att binda till det, vid ett givet partialtryck av koldioxid. Dessutom beror hemoglobinets förmåga att företrädesvis binda till syre eller koldioxid också på mediets pH. Dessa egenskaper är mycket viktiga för framgångsrik infångning och transport av syre från lungorna till vävnaderna och dess framgångsrika frisättning i vävnaderna, såväl som för framgångsrik infångning och transport av koldioxid från vävnaderna till lungorna och dess frisättning där.
Koldioxid är en av de viktigaste mediatorerna för autoreglering av blodflödet. Det är en kraftfull vasodilator . Följaktligen, om nivån av koldioxid i vävnaden eller i blodet stiger (till exempel på grund av en intensiv metabolism - orsakad av exempelvis träning, inflammation, vävnadsskada eller på grund av obstruktion av blodflödet, vävnadsischemi), då expanderar kapillärerna , vilket leder till ett ökat blodflöde respektive till en ökning av tillförseln av syre till vävnaderna och transporten av ansamlad koldioxid från vävnaderna. Dessutom har koldioxid i vissa koncentrationer (ökade, men ännu inte uppnått toxiska värden) en positiv inotrop och kronotrop effekt på myokardiet och ökar dess känslighet för adrenalin , vilket leder till en ökning av styrkan och frekvensen av hjärtsammandragningar, storleken på hjärtminutvolymen och, som ett resultat, stroke och minutblodvolymen. Det bidrar också till korrigering av vävnadshypoxi och hyperkapni (förhöjda nivåer av koldioxid).
Bikarbonatjoner är mycket viktiga för att reglera blodets pH och upprätthålla normal syra-basbalans. Andningsfrekvensen påverkar mängden koldioxid i blodet. Svag eller långsam andning orsakar respiratorisk acidos , medan snabb och alltför djup andning leder till hyperventilation och utveckling av respiratorisk alkalos .
Dessutom är koldioxid också viktig vid regleringen av andningen. Även om våra kroppar kräver syre för ämnesomsättningen, stimulerar låga syrenivåer i blodet eller vävnaderna vanligtvis inte andningen (eller snarare, den stimulerande effekten av syrebrist på andningen är för svag och "slår på" sent, vid mycket låga blodsyrenivåer, där en person ofta redan håller på att förlora medvetandet). Normalt stimuleras andningen av en ökning av koldioxidhalten i blodet. Andningscentret är mycket känsligare för en ökning av koldioxid än för syrebrist. Som en följd av detta kan inandning av mycket försvagad luft (med lågt partialtryck av syre) eller en gasblandning som inte innehåller något syre alls (till exempel 100 % kväve eller 100 % lustgas) snabbt leda till medvetslöshet utan att orsaka en känsla av brist på luft (eftersom nivån av koldioxid inte stiger i blodet, eftersom ingenting hindrar dess utandning). Detta är särskilt farligt för piloter av militära flygplan som flyger på höga höjder (om en fiendemissil träffar cockpiten och trycker ner cockpiten kan piloterna snabbt förlora medvetandet). Denna funktion hos andningsregleringssystemet är också anledningen till att flygvärdinnor i flygplan instruerar passagerare i händelse av tryckavlastning i flygplanskabinen att först ta på sig en syrgasmask innan de försöker hjälpa någon annan - genom att göra detta, hjälpare riskerar att själv snabbt förlora medvetandet, och även utan att förrän sista stund känna något obehag och behov av syre. [129]
Det mänskliga andningscentrumet försöker upprätthålla ett partialtryck av koldioxid i arteriellt blod som inte är högre än 40 mm Hg. Konst. Vid medveten hyperventilering kan innehållet av koldioxid i arteriellt blod minska till 10-20 mm Hg. Art., medan syrehalten i blodet praktiskt taget inte kommer att förändras eller öka något, och behovet av att ta ytterligare ett andetag kommer att minska som ett resultat av en minskning av den stimulerande effekten av koldioxid på aktiviteten i andningscentrumet. Detta är anledningen till att det efter en period av medveten hyperventilering är lättare att hålla andan under lång tid än utan föregående hyperventilering. Sådan medveten hyperventilering följt av andningshållning kan resultera i förlust av medvetande innan personen känner behov av att andas. I en säker miljö hotar en sådan förlust av medvetandet inte något speciellt (efter att ha förlorat medvetandet kommer en person att förlora kontrollen över sig själv, sluta hålla andan och ta ett andetag, andas och med det tillförseln av syre till hjärnan, kommer att återställas, och sedan kommer medvetandet att återställas). Men i andra situationer, som före dykning, kan det vara farligt (medvetslöshet och behovet av att andas kommer på djupet, och i avsaknad av medveten kontroll kommer vatten in i luftvägarna, vilket kan leda till att drunkning). Det är därför hyperventilering före dykning är farligt och rekommenderas inte.
KolsuboxidKolsuboxid , eller trikoldioxid, C3O2 , kan bildas i små mängder som en biprodukt i alla biokemiska processer som normalt producerar kolmonoxid (CO), i synnerhet när hem oxideras av enzymet hemoxygenas. Dessutom kan koldioxid i kroppen också bildas från malonsyra , av vilken det är en inre anhydrid. Det har visat sig att kolmonoxid i kroppen kan polymerisera till makrocykliska strukturer av typen (C 3 O 2 ) n (främst (C 3 O 2 ) 6 och (C 3 O 2 ) 8 ), och dessa makrocykliska föreningar har digoxin -liknande aktivitet, förmågan att hämma aktiviteten av Na + /K + -ATPas och kalciumberoende ATPas och natriuretisk aktivitet och, uppenbarligen, är endogena analoger av digoxin och ouabain i djurceller och endogena regulatorer av funktionen av Na + / K + -ATPas och natriures, såväl som endogena antihypertensiva medel. [130] [131] [132] Dessutom tillskrivs dessa makrocykliska kolsuboxidföreningar förmågan att skydda celler från skador på fria radikaler och oxidativ stress (vilket är logiskt med tanke på "underoxidationen" av kol i dem) och roll för endogent antitumörförsvar, i synnerhet vid exponering för en hög grad av oxidativ stress i ljuskänsliga celler i näthinnan. [133]
BlåvätesyraDet har visat sig att neuroner är kapabla att producera endogen cyanvätesyra (vätecyanid, HCN) efter att ha aktiverats av endogena eller exogena opioider och att produktionen av endogen cyanväte av neuroner ökar aktiviteten hos NMDA-receptorer och därför kan spela en viktig roll vid signalöverföring mellan neuroner ( neurotransmission ). ). Dessutom var bildningen av endogen cyanid nödvändig för fullständig manifestation av den smärtstillande effekten av endogena och exogena opioider, och substanser som minskar bildningen av fritt HCN kunde minska (men inte helt eliminera) den smärtstillande effekten av endogena och exogena opioider. . Det har föreslagits att endogen cyanvätesyra kan vara en neuromodulator. [134]
Det är också känt att stimulering av muskarina acetylkolinreceptorer av feokromocytomceller i kultur ökar bildningen av endogen cyanväte av dem, men stimulering av muskarina acetylkolinreceptorer i CNS i en levande råtta leder tvärtom till en minskning av bildning av endogen cyanvätesyra. [135]
Det har också visat sig att cyanvätesyra utsöndras av leukocyter i processen med fagocytos och kan döda patogena mikroorganismer. [134]
Det är möjligt att vasodilatation orsakad av natriumnitroprussid inte bara är associerad med bildningen av kväveoxid (en mekanism som är gemensam för verkan av alla vasodilatorer i nitratgruppen, såsom nitroglycerin , nitrosorbid), utan också med bildningen av cyanid. Det är möjligt att endogen cyanid och tiocyanatet som bildas under dess neutralisering i kroppen spelar en roll i regleringen av det kardiovaskulära systemets funktioner, för att ge vasodilatation och är en av de endogena antihypertensiva substanserna. [136]
Väte Eten och etylenoxidSmå mängder endogen eten bildas också i djurceller, inklusive människor, under lipidperoxidation. En del endogen etylen oxideras sedan till etylenoxid , som har förmågan att alkylera DNA och proteiner , inklusive hemoglobin (bildar en specifik addukt med den N-terminala valinen av hemoglobin, N-hydroxietylvalin). [137] Endogen etylenoxid kan också alkylera guaninbaserna i DNA, vilket leder till bildandet av 7-(2-hydroxietyl)-guaninaddukten, och är en av anledningarna till den inneboende risken för endogen cancer i alla levande varelser. [138] Endogen etylenoxid är också en mutagen. [139] [140] Å andra sidan finns det en hypotes att om det inte vore för bildandet av små mängder endogen etylen och följaktligen etylenoxid i kroppen, så skulle frekvensen av spontana mutationer och följaktligen utvecklingstakten skulle vara mycket lägre.