Opioider är ämnen som kan binda till kroppens opioidreceptorer , främst lokaliserade i det centrala nervsystemet och mag-tarmkanalen . Opioider som strukturellt liknar morfin kallas också opiater [1] , deras molekyler har en fenantrenmorfin [ ryggrad.
Verkan av opioider på kroppen är förknippad med smärtstillande och lugnande effekter, hämning av andnings- och hostcentra , försvagning av tarmens motilitet . Opioider används i stor utsträckning inom medicin som kraftfulla smärtstillande medel - opioidanalgetika . Förmågan att framkalla eufori påverkar rekreationsanvändningen av opioider, vilket kan leda till beroende och abstinenssymptom .
Opium användes av människan för mer än 4000 år sedan [2] . I den minoiska civilisationen var gudinnan vördad , krönt med en krona av opiumvallmo lådor. Nyare centra för opiumvallmoodling har hittats nära Corinth (moderna Grekland ) och Afyon (moderna Turkiet ). Därifrån spred sig vallmoodlingen österut. Fram till mitten av 1600-talet användes opium nästan uteslutande för smärtlindring (till skillnad från narkotikabruk ) [3] .
Fritidsopiumrökning blev utbredd i Kina under andra hälften av 1600-talet. Från slutet av 1700-talet importerade det brittiska Ostindiska kompaniet , med sina monopolprivilegier , enorma mängder opium till Kina, vilket senare ledde till opiumkrigen [4] .
År 1804 extraherade den tyske apotekaren Friedrich Serturner först dess huvudsakliga aktiva ingrediens från opium, som han kallade "morfin" (det moderna namnet morfin föreslogs av Gay-Lussac ) [5] . År 1898 började etylmorfin och heroin , halvsyntetiska derivat av morfin , i medicinsk praktik [1] . Den första helsyntetiska opioiden, petidin (meperidin), syntetiserades i Tyskland 1937, följt lite senare av metadon . I Sovjetunionen användes ett derivat av petidin, trimeperidin (promedol) [6] [7] . Fentanyl syntetiserades först i Belgien i slutet av 1950-talet [8] .
Opioider är en klass av läkemedel med en varierad kemisk struktur. Det vanligaste strukturelementet hos opioider är bensenringen ansluten till kväveatomen med en etyl- eller propyl- "brygga". Denna struktur ger opioider en likhet med tyrosin , en aminosyra som ingår i enkefaliner , de enklaste endogena opioidpeptiderna , och spelar en viktig roll i deras interaktion med opioidreceptorer . Kväveatomen i strukturen av opioider är vanligtvis en del av piperidinringen . Många opioider är tertiära aminer [9] [10] .
Fenantrener eller 4,5 α -epoximorfinaner är en grupp naturliga och halvsyntetiska opioider (opiater) som i struktur liknar morfin [11] [12] . De viktigaste strukturella delarna av morfin och andra fenantrenopioider är aromatisk ring A och piperidinring D [ 9] .
Storleken på substitutionsgruppen vid kväveatomen i morfinliknande föreningar påverkar aktiviteten. Föreningar med en metylgrupp vid kväveatomen är i allmänhet bra opioidreceptoragonister . Att ersätta metylgruppen med små kedjor med 3-5 kol resulterar i opioidantagonister som bibehåller affinitet för opioidreceptorer men som inte aktiverar dem. Större substitutionsgrupper vid kväveatomen kan återföra agonistiska egenskaper till föreningen: till exempel är morfinliknande föreningar med en fenyletylgrupp vid kväveatomen en storleksordning mer aktiva än deras motsvarande analoger med en metylgrupp [9] .
Hydroxylgruppen vid C3 - atomen i morfin påverkar också märkbart föreningens egenskaper. Att ersätta den med en metoxigrupp leder till bildandet av kodein , en mycket svag μ -opioidreceptoragonist , varav 10% metaboliseras i levern till morfin av CYP2D6 -enzymet [13] .
Förändringar i ring C kan leda till föreningar med ökad (jämfört med morfin) aktivitet. Således förstärker ersättningen av en väteatom i hydroxylgruppen vid C6 med en metyl- , etyl- eller acetylgrupp den smärtstillande effekten av föreningen genom att minska polariseringen av molekylen, vilket gör den mer lipofil och underlättar att övervinna blod-hjärnan. barriär . Ett exempel skulle vara 6-monoacetylmorfin , den aktiva metaboliten av heroin . 6 -ketonerna hydromorfon och hydrokodon är betydligt mer aktiva än morfin respektive kodein [14] [15] .
Tillägget av en hydroxylgrupp vid C 14 -atomen leder ofta till en ökning av föreningens verkan på μ-receptorer, exempel på dessa är oxikodon och oximorfon . Modifiering av deras struktur kan leda till bildandet av agonist-antagonister ( nalbufin ) och antagonister ( naloxon , naltrexon ). Diels-Alder-reaktionen som involverar tebain leder till bildandet av 6,14-endo-etenotetrahydrotebainderivat, mer allmänt kallade oripaviner . Exempel på sådana föreningar är etorfin och buprenorfin . Verkan av den senare är 20-30 gånger starkare än morfins, medan buprenorfin, till skillnad från morfin, är en partiell μ-receptoragonist och en κ-receptorantagonist [14] [16] .
Strukturen hos morfinaner skiljer sig från den hos morfin genom den borttagna epoxibryggan som bildar E- ringen . Trots den strukturella likheten med morfin och dess derivat utförs beredningen av morfinaner genom total syntes . Ett exempel på sådana föreningar är levorfanol och butorfanol , som är mer potenta än motsvarande morfinderivat. Dextrorotatoriska isomerer som dextrometorfan har inte opioidaktivitet [17] [18] .
Liksom i fallet med morfinderivat kan ersättningen av N - metylgruppen leda till bildandet av opioidantagonister, och hydroxylering vid position 14 (som i butorfanol) förstärker verkan av föreningen [19] .
6,7-bensomorfaner är föreningar som endast innehåller ringarna A , B och D . De enklaste föreningarna av denna typ, metazocin (med en metylgrupp vid kväveatomen) och fenazocin (med en fenyletylgrupp vid kväveatomen), är μ-receptoragonister. Tvärtom leder allyl- och cyklopropylmetylgrupper vid kväveatomen till bildningen av blandade agonist-antagonister (som vanligtvis uppvisar κ-receptoragonistiska egenskaper och antagonistiska egenskaper gentemot de andra). Ett exempel på sådana föreningar är pentazocin , en svag µ-receptoragonist och κ-receptoragonist [20] [21] .
fenazocin
Tidpunkten för uppkomsten av psykologiskt beroende beror på drogens narkogenicitet och metoden för dess administrering [22] . Vid användning av medicinska läkemedel, såsom morfin , uppstår beroende efter 10-15 injektioner [22] . Heroin är en av de mest narkotiska opioiderna, beroende av det uppstår efter 3-5 injektioner [22] .
Fysiskt beroende utvecklas senare, efter cirka 4–6 veckors systematisk opioidanvändning [23] .
Inom pediatrik är förutsagda biverkningar av opioider förstoppning , klåda, illamående och kräkningar. De tre sista effekterna är kortvariga och upphör efter en vecka, förstoppningen är mer permanent. Därför åtföljs användningen av opioider av användningen av läkemedel som tunnar avföringen och laxermedel [24] .
Opioider | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Agonister , partiella opioidreceptoragonister |
| ||||||
Mixed action agonister-antagonister |
| ||||||
Antagonister | |||||||
Metaboliter av opioider | |||||||
Endogena ligander | |||||||
Övrigt 1 | |||||||
1 Föreningar relaterade till opioider, men interagerar inte eller interagerar svagt med opioidreceptorer |