Ganciklovir

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 7 november 2020; kontroller kräver 6 redigeringar .
Ganciklovir
Ganciklovir
Kemisk förening
IUPAC 2-amino-1,9-dihydro-9-2-hydroxi-1-(hydroximetyl)etoximetyl-6H-purin-6-on
Grov formel C9H13N5O4 _ _ _ _ _ _ _
Molar massa 255,23 g/mol
CAS 82410-32-0
PubChem 3454
drogbank APRD00263
Förening
Klassificering
ATX J05AB06 , S01AD09
Farmakokinetik
Biotillgänglig 5 % (inuti)
Ämnesomsättning guanylatkinas (CMV UL97 genprodukt)
Halveringstid 2,5-5 timmar
Exkretion njurar
Doseringsformer
lyofilisat till infusionsvätska , lösning
Administreringsmetoder
intravenöst , genom munnen, intravitreal
Andra namn
Tsimeven
 Mediafiler på Wikimedia Commons

Ganciklovir  är ett antiviralt läkemedel som används vid behandling och förebyggande av cytomegalovirusinfektion (CMV). Utvecklad av den kanadensiska vetenskapsmannen Kelvin K. Ogilvie . [1] Används som natriumsalt ( Ganciclovir sodium ) under handelsnamnen Cytovene och Cymevene ( Roche ). Ganciklovir för oftalmologisk praxis produceras också under varumärkena Vitrasert ( Bausch & Lomb ).

Medicinska applikationer

Ganciklovir är indicerat för [2] :

Det används också för akut CMV - kolit vid HIV /AIDS och CMV- pneumonit hos patienter med nedsatt immunförsvar.

Det finns fall av framgångsrik användning vid behandling av infektioner orsakade av humant herpesvirus 6 [3] .

Ganciklovir har visat sig vara en effektiv behandling för epitelial keratit orsakad av herpes simplexvirus [4] [5] .

Biverkningar

Från sidan av de hematopoetiska organen

Neutropeni och granulocytopeni ( ont i halsen , hypertermi , frossa ), trombocytopeni (blödning, blödning); mindre ofta - anemi (överdriven trötthet eller svaghet), pancytopeni , splenomegali .

Från sidan av det kardiovaskulära systemet

Arytmier , blodtryckslabilitet , djup ventromboflebit , vasodilatation .

Från sidan av nervsystemet

Tvångsmässiga tillstånd, "mardrömslika" drömmar, ataxi , koma , förvirring, sömnlöshet , neuropati , tankestörning, yrsel , huvudvärk , migrän , ångest, humörlabilitet, nervositet , parestesi , hyperkinesi , psykos , epileptiska anfall .

Från sinnesorganen

Synnedsättning, vid injicering i glaskroppen - bakteriell endoftalmit , mild konjunktival ärrbildning , främmande kroppskänsla i ögat, näthinneavlossning hos AIDS-patienter med CMV-retinit, injektion av sklerala kärl eller subkonjunktival blödning, smärta i ögon och öron , förlust av amblyopi syn, konjunktivit , smakperversion, hörselnedsättning.

Från matsmältningssystemet

Rapningar , esofagit , illamående , kräkningar , muntorrhet, aptitlöshet , aftös stomatit , diarré , flatulens , gastralgi , fekal inkontinens , hepatit ( gulsot , ökad aktivitet av "lever" -transaminaser och alkaliska gastrointestinala gastrointestinala gastrointestinala organ), i buken, pankreatit .

Från sidan av muskuloskeletala systemet

Myasteni , myalgi , artralgi , ossalgi , kramper i vadmusklerna , ryggsmärtor , tremor .

Från det genitourinära systemet

Hematuri , ödem , ökad urinering, urinvägsinfektioner, nedsatt njurfunktion ( hyperkreatininemi , ökad ureakoncentration ) , minskad libido ; i höga doser - irreversibelt undertryckande av spermatogenes hos män och fertilitet hos kvinnor.

allergiska reaktioner

Klåda , makulopapulära utslag , urtikaria , frossa, eosinofili , pyrexi .

Lokala reaktioner

Ömhet längs venen, flebit .

Övrig

Infästning av infektioner, slem , akne , bröstsmärtor, hypoglykemi , håravfall , viktminskning, dyspné , cancerogenicitet .

Farmakologisk verkan

Nukleosid (analog med guanin ), liknande i kemisk struktur till acyklovir . Har antiviral aktivitet. Det är aktivt mot cytomegalovirus , Herpes simplex typ 1 och 2 -virus, Epstein-Barr- virus, Varicella zoster-virus och hepatit B-virus . Under påverkan av viruskodat tymidinkinas , fosforyleras ganciklovir snabbt till monofosfatformen, och sedan, under inverkan av viruskodat tymidinkinas. verkan av cellulära kinaser, förvandlas den sekventiellt till difosfat och trifosfat. Ganciklovirtrifosfat fungerar som ett substrat och införlivas i DNA och hämmar konkurrenskraftigt DNA-polymeras , vilket leder till undertryckande av DNA-syntes på grund av hämning av DNA-kedjeförlängning. Det hämmar viralt DNA-polymeras mer aktivt än cellulärt polymeras. Med en minskning av koncentrationen av ganciklovirtrifosfat återupptas förlängningen av DNA-kedjan. Effekten utvecklas efter 7-10 dagar. Kriteriet för effektivitet, förutom att förbättra patientens tillstånd, är en minskning av koncentrationen av CMV-DNA med minst 1000 gånger och mer eller dess fullständiga försvinnande från blodet. Användningen av CMV -retinit leder i 80-90% av fallen till en förbättring eller stabilisering av tillståndet (nya foci slutar uppträda, retinal vaskulit , papillödem , blödningar försvinner, de tidigare härdarna förlorar sin skärpa, med en ensidig process, det andra ögat inte är inblandad). Effektiviteten vid nederlag av CMV i mag-tarmkanalen ( esofagit , kolit ) är 70-85%, vid behandling av CMV - lunginflammation hos HIV -infekterade - 60-65%, efter transplantation av benmärg , njurar , hjärta  - 65-75 %.

Farmakokinetik

Efter förtäring absorberas det långsamt och ofullständigt. Biotillgänglighet efter att ha tagit på fastande mage - 5%, under måltider - 6-9%. TCmax i plasma när det tas oralt på fastande mage  - 1,8 timmar, när det tas med mat - 3 timmar Cmax när det tas oralt 3 g / dag - 1-1,2 μg / ml; med intravenös administrering av 5 mg / kg / dag i 1 timme Cmax - 8,3-9 μg / ml. Kommunikation med plasmaproteiner - 1-2%, distributionsvolymen efter intravenös administrering - 0,74 l / kg. Distribueras i alla vävnader i kroppen. Passerar genom blod-hjärnbarriären (innehållet i cerebrospinalvätskan , enligt olika källor, varierar från 7 till 67%), moderkakan , tränger in i ögongloben . Praktiskt taget inte metaboliseras. Nästan 100 % utsöndras oförändrat genom glomerulär filtration och tubulär sekretion . T1/2 beror på administreringssätt och njurfunktion. Med intravenös administrering T1 / 2 hos vuxna - 2,5-3,6 timmar (i genomsnitt 2,9 timmar); med CC 20-50 ml/min - 9-30 timmar; T1 / 2 hos nyfödda - 2,4 timmar Efter intag T1 / 2 - 3,1-5,5 timmar; med CC 10-50 ml / min - 15,7-18,2 timmar T1 / 2 från glaskroppen  - 13 timmar Efter hemodialys (inom 4 timmar) minskar plasmakoncentrationen med 50%.

Indikationer

CMV-infektioner ( retinit , kolit , esofagit , lunginflammation , polyradikulopati , etc.) hos personer med försvagat immunförsvar (behandling och förebyggande) - med AIDS , immunsuppressiv terapi (inklusive efter organtransplantationsoperationer), kemoterapi för maligna neoplasmer .

Kontraindikationer

Överkänslighet , medfödd eller neonatal CMV-infektion, allvarlig undertryckande av benmärgshematopoies ( neutropeni  - mindre än 500 / μl, trombocytopeni  - mindre än 25 tusen / μl), amningsperiod , barns ålder (under 12 år).

Med försiktighet

Myelodepression (inklusive mot bakgrund av samtidig strålning och/eller kemoterapi), kronisk njursvikt , ålderdom (över 65 år - inga data om effekt och säkerhet), graviditet (utnämning är endast möjlig för "vitala" indikationer).

Doseringsregim

IV, 5 mg/kg med konstant hastighet i 1 timme var 12:e timme (daglig dos - 10 mg/kg). Kursen är 14-21 dagar. Långvarig underhållsbehandling: 6 mg/kg/dag 5 dagar i veckan eller 5 mg/kg/dag dagligen. Understödjande terapi utförs hos patienter med immunbrist i riskzonen , i synnerhet med möjligheten till återfall av CMV-retinit. Med progression av retinit kan patienten upprepa kursen enligt det fullständiga schemat ovan (oavsett underhållsbehandling). Introduktion till glaskroppen - 200 mcg 2 gånger i veckan i 3 veckor. Doser för patienter med njurinsufficiens: vid en kreatininkoncentration på 125-225 µmol/l - 2,5 mg/kg var 12:e timme; 225-398 µmol/l - 2,5 mg/kg efter 24 timmar; mer än 398 µmol / l - 1,25 mg / kg efter 24 h. Införande i glaskroppen - 200 µg en gång i veckan. Regler för beredning och administrering av infusionslösningen: den erforderliga dosen av läkemedlet tas från injektionsflaskan och tillsätts till 100 ml av basinfusionslösningen ( 0,9% NaCl-lösning , 5% dextroslösning , Ringers lösning , Ringer-laktat ) . Gå in i stora vener i 1 timme , rekommendera inte användning av en lösning med en koncentration på mer än 10 mg/ml. Inuti, under måltider: för patienter med CMV-retinit, stabiliserad mot bakgrund av induktionsterapi, är den rekommenderade underhållsdosen 1 g 3 gånger om dagen eller 0,5 g 6 gånger om dagen (under vakenhet). För att förhindra CMV-infektion ordineras 1 g 3 gånger om dagen. Patienter med nedsatt njurfunktion ordineras beroende på CC-värdena: med CC på minst 70 ml / min - 3 g / dag; 50-69 ml / min - 1,5 g / dag; 25-49 ml / min - 1 g / dag; 10-24 ml / min - 0,5 g / dag; mindre än 10 ml/min - 0,5 g 3 gånger i veckan. Indikatorer för kreatininkoncentration eller CC bestäms varannan vecka.

Överdos

Symtom: reversibel neutropeni . Behandling: hemodialys, kolonistimulerande faktorer.

Samspel

Läkemedel som blockerar tubulär sekretion minskar clearance av ganciklovir och ökar dess T1/2. Dapson , pentamidin , fluorocytosin , vinkristin , vinblastin , adriamycin , amfotericin B , cyklosporin , trimetoprim och dess kombinationer med sulfonamider ökar toxiciteten. Zidovudin ökar risken för att utveckla neutropeni, kombinationen av imipenem och cilastatin  - generaliserade anfall. Ökar risken för toxiska effekter av didanosin . Nefrotoxiska läkemedel ökar risken för nedsatt njurfunktion. Strålbehandling förstärker svårighetsgraden av myelodepressiv verkan.

Särskilda instruktioner

Innan behandlingen påbörjas är det nödvändigt att få laboratoriebekräftelse på diagnosen CMV-infektion. Neutropeni utvecklas vanligtvis 1-2 veckor efter påbörjad behandling (innan införandet av en total dos på 200 mg / kg). Antalet neutrofiler normaliseras vanligtvis inom 2-5 dagar efter utsättning eller dosreduktion. Patienter med ett trombocytantal under 100 000/mcL eller patienter med iatrogen immunsuppression löper risk att utveckla trombocytopeni. Patienter med svår neutropeni (neutrofilantal mindre än 500 / μl) och/eller trombocytopeni (trombocytantal mindre än 25 tusen / μl) måste avbryta behandlingen tills tecken på normalisering av hematopoiesen uppträder. Övervakning av bilden av perifert blod bör utföras varannan vecka; hos patienter som tidigare har upplevt leukopeni under behandling med ganciklovir eller andra nukleosidanaloger eller som hade mindre än 1 000 neutrofiler/μl i början av behandlingen, minst 1 gång i veckan. Oftalmiska undersökningar bör utföras en gång i veckan i början av behandlingen och var 4:e vecka under underhållsbehandling; frekvensen av studien kan variera beroende på förekomsten av sjukdomen, processens aktivitet och skadans närhet till gula fläcken och synnervens huvud . Intravenöst dropp bör åtföljas av en lämplig vattenbelastning (clearance beror på diuresens intensitet ) . Snabb intravenös administrering av läkemedlet rekommenderas inte, eftersom en ökning av toxiciteten är möjlig. På grund av den höga toxiciteten och mutagena aktiviteten hos män och kvinnor i reproduktiv ålder under behandlingen är det nödvändigt att använda effektiva preventivmetoder . Män rekommenderas också att använda barriärmetoder för preventivmedel i 90 dagar efter avslutad behandling. Neutropena och trombocytopena effekter kan leda till en ökning av frekvensen av mikrobiella infektioner i munhålan, blödande tandkött , sakta ner regenereringsprocessen, därför rekommenderas det under behandlingen att vara uppmärksam på munhygien. Infusionslösningen som innehåller ganciklovir ska användas inom 24 timmar efter spädning, infusionslösningen ska förvaras i kylskåp . När du arbetar med läkemedlet, undvik att få läkemedlet på huden och slemhinnorna.

Anteckningar

  1. ↑ Ogilvie KK. Biografi - Kelvin K. Ogilvie [webbplats]. Wolfville (NS): Acadia University; c2003. [uppdaterad 2003 17 september; citerad 2006 28 maj]. Tillgänglig från: http://ace.acadiau.ca/science/chem/faculty/kko/Biography.html Arkiverad 11 januari 2008 på Wayback Machine
  2. ↑ Rossi S, redaktör. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006. ISBN 0-9757919-2-3
  3. ↑ Nakano (2009). "Detektion och identifiering av U69-genmutationer kodade av ganciklovirresistent humant herpesvirus 6 med hjälp av denaturerande högpresterande vätskekromatografi".
  4. ↑ Wilhelmus KR (januari 2015). "Antiviral behandling och andra terapeutiska ingrepp för epitelial keratit av herpes simplex virus" . Cochrane Database of Systematic Reviews . 1 : CD002898. DOI : 10.1002/14651858.CD002898.pub5 . PMC  4443501 . PMID  25879115 .
  5. ↑ Antiviral behandling och andra terapeutiska ingrepp för epitelial keratit orsakad av herpes simplex-virus. . Cochrane bibliotek .

Länkar

Antiviral behandling och andra terapeutiska ingrepp för epitelial keratit orsakad av herpes simplex-virus. / Cochrane