Kronisk lymfatisk leukemi

Kronisk lymfatisk leukemi

Maligna celler i ett perifert blodutstryk
ICD-11 XH15T2
ICD-10 C 91,1
MKB-10-KM C91.1 och C91.10
ICD-9 204,9
MKB-9-KM 204.1 [1] [2]
ICD-O 9823/3
OMIM 151400 , 609630 , 109543 , 612557 , 612559 och 612558
SjukdomarDB 2641
Medline Plus 000532
eMedicine med/370 
Maska D015462
 Mediafiler på Wikimedia Commons

Kronisk lymfatisk leukemi , eller kronisk lymfatisk leukemi (KLL) , är en malign klonal lymfoproliferativ sjukdom som kännetecknas av ackumulering av atypiska mogna CD5 / CD19 / CD23 - positiva B-lymfocyter främst i blodet, benmärgen , lymfkörtlarna , lymfkörtlarna och lymfkörtlarna . [3] .

Epidemiologi

Kronisk lymfatisk leukemi är en av de vanligaste onkohematologiska sjukdomarna [4] . Det är också den vanligaste typen av leukemi bland kaukasier . Av okända skäl är det sällsynt bland befolkningen i östasiatiska länder . Sjukdomens debut inträffar vanligtvis i hög ålder - medianåldern vid diagnostillfället är 70-72 år. Män blir sjuka 1,5-2 gånger oftare än kvinnor. Den årliga incidensen är 6,8 fall per 100 tusen män och 3,5 fall per 100 tusen kvinnor [5] .

Anlaget för sjukdomen är ärftligt – risken att utveckla kronisk lymfatisk leukemi hos närmaste släktingar är 8,5 gånger högre än befolkningen, men även då ligger den under 1 % [6] . Familjefall med relativt hög penetrans har beskrivits. De flesta, om inte alla, fall av KLL föregås av ett preleukemiskt tillstånd (monoklonal B-cellslymfocytos), som förekommer hos 5–10 % av personer över 40 år och utvecklas till KLL med en hastighet av cirka 1 % per år [7] .

Etiologi

Ärftliga faktorer

Genomanalys av personer med ärftlig KLL har identifierat enkelnukleotidpolymorfismer associerade med tillståndet. Polymorfismer har hittats på ungefär 30 loci , till exempel i generna IRF4 , ''LEF1'' och BCL2 [5] .

Miljöfaktorer

Kontakt med apelsin [8] och insekticider [9] kan öka risken för att utveckla KLL.

Det etiologiska sambandet mellan KLL och joniserande strålning , virusinfektioner , näring och livsstil har inte bevisats [5] .

Patogenes

Inledningsvis betraktades kronisk lymfatisk leukemi som en onkologisk sjukdom som kännetecknas av ackumulering av långlivade, men mycket sällan delande immunologiskt inkompetenta B-lymfocyter [10] . Studier med tungt vatten har dock visat att maligna celler förökar sig , och ganska snabbt - antalet nya celler som bildas per dag är från 0,1 till mer än 1% av det totala antalet klonceller [11] . Dessutom, vid en hög spridningshastighet, är ett aggressivt sjukdomsförlopp mer sannolikt.

Den cellulära mikromiljön (nisch) spelar en viktig roll i patogenesen av kronisk lymfatisk leukemi. Proliferationen av maligna celler sker i mikroanatomiska strukturer som kallas proliferativa centra eller pseudofolliklar. Pseudofolliklar är samlingar av leukemiceller i kontakt med accessoriska celler (t.ex. stromaceller) som stimulerar deras proliferation och överlevnad [12] . Proliferativa centra är främst belägna i lymfkörtlarna och i mindre utsträckning i benmärgen [13] .

Ursprunget för den maligna klonen

Maligna celler har en CD19/CD5/CD23-positiv immunfenotyp och låga nivåer av membranimmunoglobuliner . Normala populationer av B-celler med en sådan uppsättning ytmarkörer är okända, vilket gör det svårt att fastställa vilken celltyp som kan ge upphov till en malign klon i KLL. Transkriptomanalys visade att tumörceller, när det gäller uppsättningen av syntetiserat mRNA , liknar mogna B-celler som har genomgått antigenaktivering . Normalt har minnes B-celler och B-celler i marginalzonen av lymfatiska folliklar denna genuttrycksprofil , därför antas det att de kan vara föregångare till leukemiceller [7] .

Till skillnad från andra B-cellsleukemier har typiska kromosomala translokationer som involverar onkogener inte identifierats för KLL . Dessutom ses stora kromosomförändringar sällan i de tidiga stadierna av sjukdomen, så det är osannolikt att de är den primära orsaken till KLL. Men när sjukdomen fortskrider inträffar sådana omarrangemang: oftast är dessa deletioner av sektioner av kromosomerna 11 , 13 och 17 [3] .

Kliniska manifestationer

Kännetecknas av absolut lymfocytos i perifert blod (enligt hemogram ) och benmärg (enligt myelogram ). I de tidiga stadierna är lymfocytos den enda manifestationen av sjukdomen. Patienter kan klaga på de så kallade "konstitutionella symtomen" - asteni , överdriven svettning, spontan viktminskning.

Generaliserad lymfadenopati är karakteristisk . En ökning av intratorakala och intraabdominala lymfkörtlar detekteras med ultraljud eller röntgenundersökning, perifera lymfkörtlar finns tillgängliga för palpation. Lymfkörtlar kan nå en ansenlig storlek, bilda mjuka eller täta konglomerat. Kompression av inre organ är inte typiskt.

I de senare stadierna av sjukdomen går hepatomegali och splenomegali samman . Förstoring av mjälten kan manifesteras av en känsla av tyngd eller obehag i vänster hypokondrium, fenomenet med tidig mättnad.

På grund av ansamlingen av tumörceller i benmärgen och förskjutningen av normal hematopoies , kan anemi , trombocytopeni och sällan neutropeni utvecklas i de senare stadierna . Därför kan patienter klaga över allmän svaghet, yrsel, petekier, ekkymos, spontan blödning.

Anemi och trombocytopeni kan också ha ett autoimmunt ursprung .

Sjukdomen kännetecknas av allvarlig immunsuppression som påverkar övervägande humoral immunitet ( hypogammaglobulinemi ). På grund av detta finns en anlag för infektioner, såsom återkommande förkylningar och lunginflammation.

En ovanlig klinisk manifestation av sjukdomen kan vara hyperreaktivitet mot insektsbett.

Diagnostik

För differentialdiagnos av kronisk lymfatisk leukemi med andra lymfoproliferativa sjukdomar är det nödvändigt att analysera antalet B-celler i perifert blod, ett blodutstryk och att utföra immunfenotypning av lymfocyter som cirkulerar i blodet. Dessutom, för att bestämma prognosen (men inte behandlingsregimen), utförs ibland en cytogenetisk studie , mutationsstatusen för IgV H - lokuset , mängden ZAP-70 eller CD38 i CLL-celler, mängden CD23, tymidinkinas och β 2 -mikroglobulin i blodserumet bestäms, och en biopsi eller benmärgsaspiration [14] .

Blodprov

Ett nödvändigt kriterium för diagnos av kronisk lymfatisk leukemi är en ökning av det absoluta antalet B-lymfocyter i blodet till eller mer än 5×10 9 /L. Dessutom bör dessa lymfocyter ha en karakteristisk immunfenotyp: CD19 , CD5 , CD23 , små mängder CD20 och CD79b , samt lätta immunglobulinkedjor bör detekteras på deras yta [15] .

I ett blodutstryk hittas tumörceller som har morfologin hos mogna (små) lymfocyter: en "stämplad" kärna med kondenserad kromatin utan en nukleolus , en smal kant av cytoplasman. Karakteristiskt är förekomsten av de så kallade skuggorna av Gumprecht, som är leukemiceller som har förstörts under beredningen av utstryket. Förutom små lymfocyter kan större eller atypiska celler förekomma i utstryket, ibland finns det en betydande (mer än 10 %) inblandning av föryngrade celler (prolymfocyter och paraimmunoblaster), vilket kräver en differentialdiagnos med prolymfocytisk leukemi [14] .

Immunfenotypning

Immunfenotypning av lymfocyter med flödescytometri är obligatorisk för att bekräfta diagnosen. Högkänslig flödescytometri kan detektera en malign cell per 10 000 normala leukocyter [15] . Perifert blod används vanligtvis som ett diagnostiskt material. CLL-celler kännetecknas av en avvikande immunfenotyp: simultant uttryck (samuttryck) av T-cellsmarkören CD5 och B- cellsmarkörerna CD19 och CD23 [14] . Antalet B-cellsmarkörer CD20 , CD79b och membranbundna immunglobuliner IgM och IgD minskar jämfört med normala B-celler [3] . Utöver detta avslöjas klonalitet . Diagnosen KLL kan också fastställas på basis av immunhistokemisk undersökning av ett biopsiprov av en lymfkörtel eller mjälte.

Kronisk lymfatisk leukemi misstänks också om en ökning av det absoluta antalet klonala B-lymfocyter av motsvarande immunfenotyp påträffas hos i övrigt friska personer, även om det totala antalet i perifert blod är mindre än 5000/mikroliter. Om denna funktion inte åtföljs av lymfadenopati eller organomegali, cytopenier eller andra tecken på sjukdom, diagnostiseras tillståndet som monoklonal B-lymfocytos [14] . Enligt en studie utförd på 1520 deltagare i åldrarna 62 till 80 år med normala blodvärden, finns monoklonal B-lymfocytos med CLL-immunfenotypen hos 5 % av personerna i denna åldersgrupp. Sådan lymfocytos kan utvecklas till KLL med en hastighet av cirka 1 % per år [15] .

Cytogenetisk studie

Cytogenetisk studie utförs med standardkaryotypning eller FISH . Syftet med studien är att identifiera kromosomala mutationer , av vilka några har prognostisk betydelse. På grund av möjligheten till klonal utveckling, bör studien upprepas före varje behandlingslinje och vid refraktäritet.

Standard karyotypning är endast möjlig för celler i cellcykelns metafas . Eftersom maligna celler i KLL har låg mitotisk aktivitet, krävs användning av mitogener för att erhålla det antal metafaser som krävs för analys . Men även i detta fall kan kromosomala mutationer detekteras endast i 40-50% av fallen [16] .

Interfas FISH vid kronisk lymfatisk leukemi kräver inte användning av mitogener och är känsligare. Analysen använder lokusspecifika prober för att detektera de vanligaste kromosomförändringarna (vanligtvis deletioner ). Denna metod tillåter detektion av kromosomala mutationer i mer än 80 % av fallen av kronisk lymfatisk leukemi [16] .

Varje enskild patient kan ha en, två eller flera standardmutationer. En studie utförd på 325 patienter med kronisk lymfatisk leukemi gjorde det möjligt att upprätta en hierarki av karyopiter efter deras prediktiva förmåga: del17p, del11q, trisomi 12, normal karyotyp och del13q. Om mer än en mutation hittas hos en patient, görs förutsägelsen på den som är högre i denna lista [16] .

Kromosomförändringar är associerade med vissa kliniska egenskaper hos sjukdomen [16] :

  1. del13q14 detekteras i ~55% av fallen, deletionen kan vara mono- och biallel, sjukdomen diagnostiseras vanligtvis i ett tidigt skede och utvecklas långsamt, prognosen är gynnsam;
  2. trisomi på kromosom 12 detekteras i ~15 % av fallen, prognosen är normal;
  3. del11q upptäcks i ~15% av fallen, sjukdomen diagnostiseras i senare skeden, sannolikheten för konstitutionella symtom är högre, sjukdomen fortskrider snabbt, prognosen är ogynnsam, denna mutation kan vara associerad med resistens mot alkylerande kemoterapiläkemedel;
  4. del17p13 upptäcks i ~7 % av fallen, sjukdomen diagnostiseras i senare skeden, sannolikheten för konstitutionella symtom är högre, sjukdomen fortskrider snabbt, prognosen är den mest ogynnsamma, kloner är ofta resistenta mot vanliga kemoterapiregimer med användning av alkylerande läkemedel och /eller purinanaloger [14] ;
  5. del6q21 kännetecknas av en dålig prognos [3] .

Andra metoder

Rutinmässig fysisk undersökning ger tillräcklig insikt i den kliniska dynamiken, eftersom sjukdomen är systemisk. Att utföra ultraljud och datortomografi för att bedöma volymen av interna lymfkörtlar är inte obligatoriskt utanför kliniska studier.

Ett test för hemolytisk anemi på grund av den höga förekomsten av autoimmuna komplikationer vid KLL är nödvändigt även i frånvaro av dess uppenbara kliniska manifestationer. Det rekommenderas att utföra ett direkt Coombs-test , där man räknar antalet retikulocyter och bestämmer nivån av bilirubinfraktioner .

Vanligtvis krävs inte en benmärgsbiopsi för att ställa en diagnos. Biopsianalys kan hjälpa till att förutsäga graden av sjukdomsprogression, men nya observationer tyder på att andra prognostiska markörer kan ge bättre resultat. En benmärgsaspirat- eller punktanalys kan dock behövas för att fastställa orsakerna till cytopeni ( specifik benmärgsskada eller autoimmun komplikation) genom att undersöka myelogrammet [14] .

Vissa ytterligare tester används för att förutsäga graden av sjukdomsprogression, men påverkar inte valet av behandlingsregim. Dessa tester inkluderar bestämning av närvaron av somatiska mutationer i den variabla regionen av immunglobulins tungkedjegener (IgVH ) och bestämning av antalet CD38 och ZAP-70 i celler som påverkas av kronisk lymfatisk leukemi. IgV H utan mutationer tyder på mer aggressiv sjukdom och en mindre gynnsam prognos [17] [18] [19] . Uttryck av CD38 och ZAP-70 korrelerar med frånvaron av mutationer i IgV H och dålig prognos. Det är dock ännu inte helt klart om dessa molekyler är oberoende prognostiska faktorer [14] . Sjukdomens aggressivitet indikeras också av en ökad mängd tymidinkinas [20] , CD23 [21] och β2-mikroglobulin [22] i blodserumet.

Staging

De mellanstationssystem som föreslagits av K. Rai [23] och J. Binet [24] används . Det ursprungliga Rai-systemet modifierades för att minska antalet identifierade riskgrupper från 5 till 3 [14] . Båda systemen förlitar sig på fysisk undersökningsdata och standardlaboratorietester och är lätta att använda. De återspeglar det naturliga förloppet av sjukdomen - den gradvisa ackumuleringen av tumörmassan. Staging möjliggör förutsägelser om överlevnad: prognosen för patienter i avancerade stadier kan vara sämre än i tidigare. Dessa system gör det dock inte möjligt att förutsäga den individuella risken för sjukdomsprogression och överlevnad i de tidiga stadierna (stadier 0-II enligt Rai, A enligt Binet) [16] . Av denna anledning har andra prognostiska markörer blivit allmänt använda, såsom de cytogenetiska egenskaperna hos maligna kloner, mutationsstatusen för IgV H -lokuset och antalet ZAP-70 eller CD38 .

Scen av Rai (mod.) Beskrivning
Låg risk (0) Endast lymfocytos
Medium risk (I, II) Lymfocytos + lymfkörtelförstoring och/eller lever- och/eller mjälteförstoring
Hög risk (III, IV) Lymfocytos ± lever- och/eller mjälteförstoring, lymfkörtelförstoring + anemi ( hemoglobin < 110 g/l) och/eller trombocytopeni ( trombocyter < 100x10 9 /l)
Scen av Binet Fördelningsgrad Blodindikatorer
A < 3 områden Hemoglobin ≥ 100 g/l och blodplättar ≥ 100x10 9 /l
B ≥ 3 områden Hemoglobin ≥ 100 g/l och blodplättar ≥ 100x10 9 /l
C  — Hemoglobin ≤ 100 g/l och/eller blodplättar ≤ 100 x 10 9 /l
Områden: huvud/hals l/s, axillär l/s, inguinal l/s, lever, mjälte

Behandling

Kronisk lymfatisk leukemi är en praktiskt taget obotlig långsamt progressiv (indolent) sjukdom.

Behandlingen påbörjas inte omedelbart efter att diagnosen har bekräftats. Sjukdomen kan förbli stabil i flera år, ibland under hela patientens liv. Ofta finns det ett böljande förlopp med perioder av ökning och minskning av tumörvolymen. Beslutet om behovet av att påbörja terapi tas vanligtvis efter en period av mer eller mindre långvarig observation.

Indikationer för initiering av behandling formuleras i moderna rekommendationer. De återspeglar en bild av den aktiva utvecklingen av sjukdomen, vilket leder till en försämring av patientens medicinska tillstånd och/eller hans livskvalitet.

På grund av sjukdomens systemiska karaktär används inte strålbehandling för kronisk lymfatisk leukemi. Standarden för terapi är kemoterapeutiska regimer med inkludering av nukleotidanaloger, alkylerande läkemedel och monoklonala antikroppar.

En av de mest effektiva regimerna är FCR ( fludarabin, cyklofosfamid, rituximab ) .  Det låter dig få en fullständig remission hos cirka 85 % av lågriskpatienterna. Emellertid har denna regim biverkningar som förhindrar dess användning hos äldre patienter. Dessutom är regimen ineffektiv för högriskpatienter (till exempel de med en 17p deletion) [25] .

FCR-läge
fludarabin 25 mg/ m 2 i.v. eller 40 mg/m 2 p.o. 1-3 dagar
Cyklofosfamid 250 mg/m 2 IV dag 1-3
Rituximab 375 mg / m 2 (1 kurs) eller 500 mg / m 2 (2-6 kurser) 1 eller 0 dagar

Möjligheten att använda det alkylerande läkemedlet bendamustin i terapi undersöks aktivt .

Resistens mot cytostatika beror som regel på en kränkning av mekanismerna för initiering av apoptos som svar på DNA-skada i tumörceller. De mest typiska mutationerna i TP53-genen leder till dess inaktivering. Celler med inaktiverat p53 dör inte på grund av ackumulering av genomskador. Dessutom kan mutationer inducerade av cytostatika ge ytterligare fördelar för sådana celler genom att aktivera onkogener eller inaktivera anti-onkogener . Mutagenes inducerad av cytostatika kan således vara motorn för klonal evolution.

Högdos glukokortikosteroider, alemtuzumab (en anti-CD52 monoklonal antikropp [26] ), kurer som innehåller det och allogen benmärgstransplantation används för närvarande hos resistenta patienter .

Intensiv kemoterapi och benmärgstransplantation hos äldre kan hämmas av dålig fysisk status och förekomsten av allvarliga komorbiditeter. I denna grupp av patienter används ofta klorambucil eller kombinationer baserade på det.

Nya läkemedel ( lenalidomid , BGB-3111, acalabrutinib , duvelisib , umbralisib ) och kombinationsregimer baserade på dem genomgår för närvarande slutskedet av kliniska prövningar.

Det finns också ett betydande antal nya experimentella metoder för behandling av kronisk lymfatisk leukemi, vars effektivitet och säkerhet inte har fastställts helt.

Riktade droger

Under de senaste åren har hög effektivitet av hämmare av Btk- tyrosinkinaser [27] [28] ( ibrutinib , acalabrutinib , etc.) och PI3Kdelta ( idelalisib , etc.), samt en mycket selektiv Bcl-2- hämmare ( venetoclax ), visats. År 2014 beviljade FDA (US Food and Drug Administration) godkännande för användning av ibrutinib hos patienter med KLL som tidigare hade genomgått minst en behandlingskur [29] . Dessa riktade läkemedel är mycket aktiva även hos patienter med dålig prognos (del17p) och har relativt låg toxicitet. Samtidigt är deras nackdel deras extremt höga kostnad.

Monoklonala antikroppar : ofatumumab , obinutuzumab , moxetumomab pasudotox .

Prognos

När det gäller kliniska manifestationer är kronisk lymfatisk leukemi en ganska heterogen sjukdom: sjukdomen kan fortgå under lång tid utan progress eller omvänt mycket aggressivt [7] . I cirka 30 % av fallen fortskrider sjukdomen långsamt, så att döden inträffar av en orsak som inte är relaterad till sjukdomen. I 15% av fallen inträffar dödsfall från sjukdomen och/eller biverkningar av behandlingen inom 2-3 år från diagnosdatumet. I andra fall fortskrider sjukdomen långsamt under 5-10 år, varefter det terminala stadiet av sjukdomen inträffar, följt av döden [30] . När det gäller lågriskpatienter är medianöverlevnaden från diagnostillfället 8–10 år. Ett antal faktorer är kända för att förutsäga behandlingsresultat och förväntad livslängd, inklusive:

  1. Närvaron eller frånvaron av tecken på somatisk hypermutation i generna av variabla fragment av immunglobuliner från B-cellsreceptorn ,
  2. Användning av vissa V-gener i strukturen av B-cellsreceptorn (till exempel VH 3-21 ),
  3. Uttrycksnivån för tyrosinkinas Zap-70,
  4. Uttrycksnivån för ytmarkören CD38,
  5. Kromosomala mutationer del17p, del11q, som påverkar TP53- och ATM-generna,
  6. Nivån av beta-2-mikroglobulin i blodserumet,
  7. Stadium av sjukdomen enligt Rai och Binet,
  8. Fördubblingstid av antalet perifera blodlymfocyter m.m.

Tumörtransformation, där cellerna i klonen får nya egenskaper som gör att de liknar diffust storcelligt lymfom , kallas Richters syndrom. Prognosen i närvaro av transformation är extremt ogynnsam.

Se även

Anteckningar

  1. ↑ Databas för sjukdomsontologi  (engelska) - 2016.
  2. ↑ Monarch Disease Ontology release 2018-06-29sonu - 2018-06-29 - 2018.
  3. ↑ 1 2 3 4 Chiorazzi N., Rai KR, Ferrarini M. Kronisk lymfatisk leukemi // N Engl J Med. - 2005. - T. 352 , nr. 8 . - S. 804-815 . — PMID 15728813 .
  4. ↑ Jemal A., Siegel R., Xu J., Ward E. Cancerstatistik, 2010  // CA Cancer J Clin. - 2010. - T. 60 , nr. 5 . - S. 277-300 . - doi : 10.3322/caac.20073 . — PMID 20610543 .
  5. ↑ 1 2 3 Kipps TJ , Stevenson FK , Wu CJ , Croce CM , Packham G. , Wierda WG , O'Brien S. , Gribben J. , Rai K. Chronic lymfocytic leukemia.  (engelska)  // Naturrecensioner. sjukdomsprimers. - 2017. - Vol. 3. - P. 16096. - doi : 10.1038/nrdp.2016.96 . — PMID 28102226 .
  6. ↑ Cerhan JR , Slager SL Familjär predisposition och genetiska riskfaktorer för lymfom.  (engelska)  // Blood. - 2015. - Vol. 126, nr. 20 . - P. 2265-2273. - doi : 10.1182/blood-2015-04-537498 . — PMID 26405224 .
  7. ↑ 1 2 3 Gaidano G., Foà R., Dalla-Favera R. Molecular pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia  // J Clin Invest. - 2012. - T. 122 , nr. 10 . - S. 3432-3438 . - doi : 10.1172/JCI64101 . — PMID 23023714 .
  8. ↑ Baumann Kreuziger LM , Tarchand G. , Morrison VA Effekten av Agent Orange-exponering på presentation och prognos för patienter med kronisk lymfatisk leukemi.  (engelska)  // Leukemi & lymfom. - 2014. - Vol. 55, nr. 1 . - S. 63-66. doi : 10.3109 / 10428194.2013.794267 . — PMID 23573826 .
  9. ↑ Schinasi LH , De Roos AJ , Ray RM , Edlefsen KL , Parks CG , Howard BV , Meliker JR , Bonner MR , Wallace RB , LaCroix AZ Insekticidexponering och gårdshistoria i relation till risken för lymfom och leukemier i Women's Health Initiative Observational Initiative studiekull.  (engelska)  // Annals of epidemiology. - 2015. - Vol. 25, nr. 11 . - s. 803-810. - doi : 10.1016/j.annepidem.2015.08.002 . — PMID 26365305 .
  10. ↑ Dameshek W. Kronisk lymfatisk leukemi - en ackumulerande sjukdom av immunologiskt inkompetenta lymfocyter  // Blod. - 1967. - T. 29 , nr. 4: Suppl . - S. 566-584 . — PMID 6022294 .
  11. ↑ Messmer BT, Messmer D., Allen SL, Kolitz JE, Kudalkar P., Cesar D., Murphy EJ, Koduru P., Ferrarini M., Zupo S., Cutrona G., Damle RN, Wasil T., Rai KR , Hellerstein MK, Chiorazzi N. In vivo-mätningar dokumenterar den dynamiska cellkinetiken hos B-celler av kronisk lymfatisk leukemi  // J Clin Invest. - 2005. - T. 115 , nr. 3 . - S. 755-764 . - doi : 10.1172/jci23409 .
  12. ↑ D'Cruz OJ, Uckun FM Novel Brutons tyrosinkinasinhibitorer under utveckling  // Onco Targets Ther. - 2013. - T. 6 . - S. 161-176 . - doi : 10.2147/OTT.S33732 . — PMID 23493945 .
  13. ↑ Krysov S. , Dias S. , Paterson A. , Mockridge CI , Potter KN , Smith KA , Ashton-Key M. , Stevenson FK , Packham G. Yt-IgM-stimulering inducerar MEK1/2-beroende MYC-uttryck i kronisk lymfatisk leukemiceller .  (engelska)  // Blood. - 2012. - Vol. 119, nr. 1 . - S. 170-179. - doi : 10.1182/blood-2011-07-370403 . — PMID 22086413 .
  14. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Hallek M., Cheson BD, Catovsky D. et al. Riktlinjer för diagnos och behandling av kronisk lymfatisk leukemi: en rapport från International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia som uppdaterar National Cancer Institute-Working Groups riktlinjer från 1996  // Blood. - 2008. - T. 111 , nr. 12 . - S. 5446-5456 . - doi : 10.1182/blood-2007-06-093906 . — PMID 18216293 .
  15. ↑ 1 2 3 Rawstron AC, Bennett FL, O'Connor SJ, Kwok M., Fenton JA, Plummer M., de Tute R., Owen RG, Richards SJ, Jack AS, Hillmen P. Monoklonal B-cellslymfocytos och kronisk lymfatisk leukemi  // N Engl J Med. - 2008. - Utgåva. 359 , nr 6 . - S. 575-83 . - doi : 10.1056/NEJMoa075290 . — PMID 18687638 .
  16. ↑ 1 2 3 4 5 Döhner H., Stilgenbauer S., Benner A., ​​​​Leupolt E., Kröber A., ​​​​Bullinger L., Döhner K., Bentz M., Lichter P. Genomic aberrations and survival in kronisk lymfatisk leukemi  / / N Engl J Med. - 2000. - T. 343 , nr 26 . - S. 1910-6 . — PMID 11136261 .
  17. ↑ Damle RN , Wasil T. , Fais F. , Ghiotto F. , Valetto A. , Allen SL , Buchbinder A. , ​​Budman D. , Dittmar K. , Kolitz J. , Lichtman SM , Schulman P. , Vinciguerra VP , Rai KR , Ferrarini M. , Chiorazzi N. Ig V-genmutationsstatus och CD38-uttryck som nya prognostiska indikatorer vid kronisk lymfatisk leukemi.  (engelska)  // Blood. - 1999. - Vol. 94, nr. 6 . - P. 1840-1847. — PMID 10477712 .
  18. ↑ Hamblin TJ , Davis Z. , Gardiner A. , ​​Oscier DG , Stevenson FK Omuterade Ig V(H)-gener är associerade med en mer aggressiv form av kronisk lymfatisk leukemi.  (engelska)  // Blood. - 1999. - Vol. 94, nr. 6 . - P. 1848-1854. — PMID 10477713 .
  19. ↑ Hamblin TJ , Orchard JA , Ibbotson RE , Davis Z. , Thomas PW , Stevenson FK , Oscier DG CD38-uttryck och immunglobulins variabla regionmutationer är oberoende prognostiska variabler vid kronisk lymfatisk leukemi, men CD38-uttrycket kan variera under sjukdomsförloppet.  (engelska)  // Blood. - 2002. - Vol. 99, nr. 3 . - P. 1023-1029. — PMID 11807008 .
  20. ↑ Hallek M. , Langenmayer I. , Nerl C. , Knauf W. , Dietzfelbinger H. , Adorf D. , Ostwald M. , Busch R. , Kuhn-Hallek I. , Thiel E. , Emmerich B. Elevated serum thymidine kinase nivåerna identifierar en undergrupp med hög risk för sjukdomsprogression vid tidig, icke-gyllande kronisk lymfatisk leukemi.  (engelska)  // Blood. - 1999. - Vol. 93, nr. 5 . - P. 1732-1737. — PMID 10029603 .
  21. ↑ Knauf WU , Langenmayer I. , Ehlers B. , Mohr B. , Adorf D. , Nerl CH , Hallek M. , Zwingers TH , Emmerich B. , Thiel E. Serumnivåer av löslig CD23, men inte löslig CD25, förutsäger sjukdom progression i tidigt stadium av B-cells kronisk lymfatisk leukemi.  (engelska)  // Leukemi & lymfom. - 1997. - Vol. 27, nr. 5-6 . - s. 523-532. - doi : 10.3109/10428199709058320 . — PMID 9477135 .
  22. ↑ Gentile M. , Cutrona G. , Neri A. , Molica S. , Ferrarini M. , Morabito F. Prediktivt värde av beta2-mikroglobulin (beta2-m) nivåer i kronisk lymfatisk leukemi sedan Binet A stadier.  (engelska)  // Haematologica. - 2009. - Vol. 94, nr. 6 . - s. 887-888. doi : 10.3324 /haematol.2009.005561 . — PMID 19483161 .
  23. ↑ Rai KR, Sawitsky A., Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS Klinisk stadieindelning av kronisk lymfatisk leukemi  // Blod. - 1975. - T. 46 , nr. 2 . - S. 219-234 . — PMID 1139039 .
  24. ↑ Binet JL, Auquier A., ​​​​Dighiero G., Chastang C., Piguet H., Goasguen J., Vaugier G., Potron G., Colona P., Oberling F., Thomas M., Tchernia G., Jacquillat C., Boivin P., Lesty C., Duault MT, Monconduit M., Belabbes S., Gremy F. En ny prognostisk klassificering av kronisk lymfatisk leukemi härledd från en multivariat överlevnadsanalys // Cancer. - 1981. - T. 48 , nr. 1 . - S. 198-206 . — PMID 7237385 .
  25. ↑ Riches JC, Ramsay AG, Gribben JG Kronisk lymfatisk leukemi: en uppdatering om biologi och behandling // Curr Oncol Rep. - 2011. - T. 13 , nr. 5 . - S. 379-385 . - doi : 10.1007/s11912-011-0188-6 . — PMID 21773694 .
  26. ↑ Leukemiläkemedlet kan vara ett kraftfullt vapen i kampen mot multipel skleros
  27. ↑ O'Brien S. , Furman RR , Coutre SE , Sharman JP , Burger JA , Blum KA , Grant B. , Richards DA , Coleman M. , Wierda WG , Jones JA , Zhao W. , Heerema NA , Johnson AJ , Izumi R. , Hamdy A. , Chang BY , Graef T. , Clow F. , Buggy JJ , James DF , Byrd JC Ibrutinib som initial terapi för äldre patienter med kronisk lymfatisk leukemi eller litet lymfocytiskt lymfom: en öppen, multicenter, fas 1b/2 försök.  (engelska)  // Lansettonkologin. - 2014. - Vol. 15, nr. 1 . - S. 48-58. - doi : 10.1016/S1470-2045(13)70513-8 . — PMID 24332241 .
  28. ↑ Byrd JC , Furman RR , Coutre SE , Flinn IW , Burger JA , Blum KA , Grant B. , Sharman JP , Coleman M. , Wierda WG , Jones JA , Zhao W. , Heerema NA , Johnson AJ , Sukbunthreng J .. Chang BY , Clow F , Hedrick E , Buggy JJ , James DF , O'Brien S. Inriktning på BTK med ibrutinib vid återfall av kronisk lymfatisk leukemi.  (engelska)  // The New England journal of medicine. - 2013. - Vol. 369, nr. 1 . - S. 32-42. - doi : 10.1056/NEJMoa1215637 . — PMID 23782158 .
  29. ↑ FDA NYHETSRELEASE . Hämtad: 24 juli 2014.
  30. ↑ Spaargaren M. , de Rooij MF , Kater AP , Eldering E. BTK-hämmare vid kronisk lymfatisk leukemi: en glimt av framtiden.  (engelska)  // Oncogene. - 2015. - Vol. 34, nr. 19 . - P. 2426-2436. - doi : 10.1038/onc.2014.181 . — PMID 24954503 .

Länkar

 Blod
hematopoiesis
Komponenter
Biokemi
Sjukdomar
Se även: Hematologi , Onkohematologi