Proteasom

Proteasom (från engelska  protease  - proteinase och latin  soma  - body) är ett multiproteinkomplex som förstör onödiga eller defekta proteiner med hjälp av proteolys ( en kemisk reaktion där peptidbindningar bryts ) till korta peptider (4-25 aminosyrarester ). Dessa peptider kan sedan brytas ner till individuella aminosyror [1] [2] . Proteasomer finns i cellerna hos eukaryoter , archaea och vissa bakterier . I eukaryota celler finns proteasomer både i kärnan och i cytoplasman [3] . Nedbrytning av 80-90% av intracellulära proteiner sker med deltagande av proteasomen [2] . För att ett målprotein ska klyvas av proteasomen måste det märkas genom att ett litet ubiquitinprotein fästs till det . Ubiquitinadditionsreaktionen katalyseras av enzymerna ubiquitinligaser . Fästningen av den första ubiquitinmolekylen till proteinet fungerar som en signal för ubiquitinligaser att ytterligare fästa ubiquitinmolekyler. Som ett resultat binds en polyubiquitinkedja till proteinet, som binder till proteasomen och ger klyvning av målproteinet [1] [2] . I allmänhet kallas hela detta system ubiquitin-beroende proteinnedbrytning [4] .

Proteasomal proteinnedbrytning är viktig för många cellulära processer, inklusive cellcykeln , reglering av genuttryck och svar på oxidativ stress [5] . År 2004 tilldelades Aaron Ciechanover , Avram Hershko och Irwin Rose Nobelpriset i kemi "för deras upptäckt av ubiquitin-beroende proteinnedbrytning" [6] .

Upptäcktshistorik

Innan upptäckten av det ubiquitinberoende proteinnedbrytningssystemet trodde man att nedbrytningen av proteiner i cellen främst sker på grund av lysosomer . Lysosomer är membranösa organeller med ett surt inre innehållande proteaser . De kan använda exogena proteiner som fångas av cellen under endocytos , proteiner associerade med membran och skadade organeller [1] [2] . Men 1977 bevisade Alfred Goldberg existensen av ett ATP -beroende proteinnedbrytningssystem i retikulocyter , som saknar lysosomer [7] . Detta antydde att det finns åtminstone ytterligare en mekanism för intracellulär proteinklyvning. 1978 visades det att motsvarande proteas består av flera typer av polypeptidkedjor [ 8] . Dessutom, i studien av post-translationella modifieringar av histoner , fann man en oväntad kovalent modifiering: tillägget av en C-terminal ubiquitinglycinrest , ett litet protein med en okänd funktion , till lysinsidokedjan i histonen [ 9 ] . Det visade sig att den tidigare beskrivna ATP-beroende proteolysfaktor 1 och ubiquitin är samma protein [10] . Därefter isolerades det ATP-beroende proteinkomplexet som var ansvarigt för ubiquitin-medierad proteinnedbrytning från cellysat och gav namnet 26S-proteasomen [11] [12] .

De flesta av de tidiga arbetena, som sedan ledde till öppnandet av proteasalproteinnedbrytningssystemet, utfördes i slutet av 1970-talet och början av 1980-talet i Abram Hershko-laboratoriet i en teknik där Aaron Chekhanover var doktorand. Hershko utvecklade viktiga konceptuella idéer i Irwin Roses laboratorium , även om Rose senare förstod sin roll i upptäckten [13] . Alla tre delade Nobelpriset i kemi 2004 för öppnandet av detta system.

Även om elektronmikroskopiska data som indikerar att strukturen av proteasomen består av flera ringar staplade i en stapel fanns tillgängliga redan i mitten av 1980-talet [14] , den första strukturen av kärndelen av proteasomen kompilerad på basis av röntgendiffraktion uppgifter erhölls först 1994 [15] .

Struktur

Komponenterna i proteasomen benämns ofta efter sina sedimentationskoefficienter i swedbergs (betecknas med bokstaven S). Den proteasom som är aktiv vid proteinnedbrytning kallas 26S-proteasomen och består vanligtvis av en 20S-kärnproteasom och en eller två 19S (PA700) och 11S-regulatoriska partiklar som fäster vid ändarna av kärnpartikeln. Även om bindningen av två regulatoriska partiklar strikt sett leder till bildandet av en proteasom med en sedimentationskoefficient på 30S, används termen "30S proteasom" praktiskt taget inte i litteraturen, och namnet "26S proteasom" används för båda isoformer . Förutom den regulatoriska 19S-partikeln kan 26S-proteasomen även innehålla andra regulatoriska komponenter: PA28α/β (11S REG), PA28γ (REGγ), PA200, PI31 [2] . Vissa proteasomer innehåller en annan regulatorisk partikel, 11S. Den interagerar med 20S-partikeln på samma sätt som 19S och kan delta i nedbrytningen av främmande proteiner, till exempel de som syntetiseras under en virusinfektion [16] .

Dimensionerna av proteas är relativt evolutionärt stabila och är 150 gånger 115 Ångström . Den inre kaviteten har en maximal bredd på 53 ångström, dock kan ingången till proteassomat ha en bredd på endast 13 ångström, detta indikerar att för ingången till proteassproteinet bör proteinet vara specifikt [17] denaturerat [18] .

20S partikel

20S-partiklarna av de prokaryota och eukaryota proteasomerna har en i grunden identisk kvartär struktur och består av 28 subenheter organiserade i fyra sju-ledade ringar staplade ovanpå varandra [2] . Mångfalden av proteasomsubenheter beror dock på den specifika organismen: mångfalden av subenheter är högre i flercelliga organismer jämfört med encelliga organismer och i eukaryoter jämfört med prokaryoter. Prokaryoternas proteasomer består av 14 kopior av identiska α-subenheter som bildar de yttre ringarna och 14 kopior av identiska β-subenheter som bildar de inre ringarna. I den eukaryota proteasomen skiljer sig alla sju subenheter av samma ring i struktur, det vill säga proteasomen består av två kopior av sju olika α-subenheter och två kopior av sju olika β-subenheter. Trots små skillnader, i termer av rumslig struktur, är α- och β-subenheterna ändå väldigt lika. α-subenheter är ansvariga för att fästa regulatoriska partiklar till 20S-proteasomen, och deras N-terminala regioner täcker ingången till proteasomhålan, vilket utesluter okontrollerad proteolys [19] . β-subenheter har proteascentra och är katalytiska komponenter i proteasomen. I archaea , till exempel, i Thermoplasma acidophilum är alla β-subenheter desamma, så proteasomen innehåller 14 identiska proteascentra. I däggdjursproteasomer är endast β1- , β2- och β5-subenheter katalytiskt aktiva, och alla dessa subenheter har olika substratspecificiteter (peptidyl-glutamyl-hydrolyserande, trypsin -liknande respektive chymotrypsin -liknande ) [20] . I hematopoetiska celler , under påverkan av pro-inflammatoriska signaler såsom cytokininterferon y , kan alternativa former av β-subenheter uttryckas , vilka betecknas β1i, β2i och β5i. Proteasomen som innehåller dessa alternativa β-subenheter kallas immunoproteasomen, och dess substratspecificitet skiljer sig något från den normala proteasomen [18] . I mitten av 2010-talet identifierades ovanliga proteasomer som saknade α3-kärnsubenheten i mänskliga celler [21] . I dessa proteasomer (även kända som α4-α4-proteasomer) innehåller 20S-kärnan α4-subenheten istället för α3. Alternativa α4-α4-proteasomer har också identifierats i jäst [22] . Även om funktionerna hos denna proteasomisoform är okända, kännetecknas celler som uttrycker dem av ökad motståndskraft mot den toxiska effekten av metalljoner , såsom kadmium [21] [23] .

19S regulatorisk partikel

I eukaryoten består 19-talsdelen av 19 separata proteinmolekyler, som bildar en 9-molnbas som direkt interagerar med α-ringen av en 20-tals koro-partikel, och ett 10-tygs "lock". Sex av de nio proteinerna i basen är ATFAZ från familjen AAA , deras homologer är tillgängliga för Archae och kallas Pan (från engelska  Proteasome-CTIVATING NUCLEOTIDASE  -Nucleotidase, som aktiverar proteassomet) [24] . För interaktionen av 19s och 20s är det nödvändigt att 19s-delsubenheterna med atfagaktivitet associeras med ATP, och för proteassidenedbrytning av de staplade och dödade proteinerna är ATP-hydrolys nödvändig. Strängt taget behövs ATP -hydrolys endast för denaturering av proteiner , men bindningen av ATP i sig kan bidra till förloppet av andra stadier av proteindestruktion (till exempel sammansättning av komplexet, öppning av porten, translokation och proteolys) [25 ] [26] . Dessutom bidrar bindningen av ATP med atfaze i sig till den snabba nedbrytningen av icke-använda proteiner. Även om det absoluta behovet av ATP endast har visat sig förstöra proteinets rumsliga struktur, är möjligheten av det faktum att ATP-hydrolys är nödvändig för konjugeringen av olika stadier av proteinnedbrytning [26] [27] .

År 2012 presenterade två forskargrupper oberoende av varandra den molekylära strukturen för 26S-proteasomen som erhölls med en partikelelektronmikroskopi [28] [29] . Senare konstruerades en atommodell av proteasomen med användning av kryoelektronmikroskopi . I mitten av 19S-partikeln, inte långt från 20S-partikeln, finns AAA ATPaser som bildar en heterohexamerisk ring (Rpt1/Rpt2/Rpt6/Rpt3/Rpt4/Rpt5). Denna ring är en trimer av Rpt1 /Rpt2, Rpt6/Rpt3 och Rpt4/Rpt5 dimerer. ATPaser dimeriseras med deras N-terminala lindade spolar som sticker ut från den hexameriska ringen . Två regulatoriska proteiner Rpn1 och Rpn2 som saknar ATPas-aktivitet binder till ändarna av Rpt1/2- respektive Rpt6/3-dimererna. Ubiquitinreceptorn Rpn13 binder till Rpn2. Locket täcker hälften av AAA-ATPase-hexameren (Rpt6/Rpt3/Rpt4) och interagerar direkt med 20S-partikeln via Rpn6 och, i mindre utsträckning, Rpn5. Underenheterna Rpn9, Rpn5, Rpn6, Rpn7, Rpn3 och Rpn12, som är strukturellt besläktade med varandra, såväl som till subenheterna i COP9- och eIF3 -komplexen , kombineras till en hästskoformad struktur som innehåller Rpn8/ Rpnll-heterodimer. Rpn11-subenheten, som är ett deubikvitinerande enzym, ligger nära den inre håligheten i den hexameriska ringen av AAA-ATPases, vilket är idealiskt för att ta bort ubikvitinrester strax före translokation av nedbrytbara proteiner till 20S-partikeln. Den andra av de för närvarande kända ubiquitinreceptorerna , Rpn10 , ligger i periferin av operculum, bredvid Rpn8- och Rpn9-subenheterna [30] .  

Konformationsförändringar i 19S-partikeln

Tre distinkta konformationer är kända för 19S reglerande partikel [31] . De spelar förmodligen alla en viktig roll i att känna igen och förstöra substratet . Den första konformationen kännetecknas av den minsta energin, vilket uppnås genom placeringen av AAA-domäner ATFAZ i form av en trappa eller fjäder [30] [28] . I närvaro av ATP, men i frånvaro av ett substrat, observeras en andra, mindre vanlig konformation, som kännetecknas av lockets placering i förhållande till den aaa-athaziska modulen. I närvaro av ATP-γs eller substrat realiseras en tredje konformation med en kraftigt förändrad struktur av AAA-Atfusal-modulen [32] [33] .

Reglering av 20S-partikeln av 19S-partikeln

19S är en reglerande partikel, den stimulerar förstörelsen av substratet 20S-Subezhnaya. Huvudfunktionen hos 19-talsdelen är öppningen av porten på 20-talet, vilket förhindrar inmatningen av substraten inuti proteassomet [34] . Det var möjligt att bestämma mekanismen genom vilken ATPaser öppnar porten för 20S-partikeln. Portöppning kräver ett specifikt motiv vid C-terminalen av ATPaser. På grund av det kommer C-C-ATFAZ in i speciella fickor i de övre 20S-partiklarna och fixerar ataskomplexet på 20-talets proseolitiska komplex, på grund av vilket den del av proteasomerna som ansvarar för denatureringen av substratet är associerad med den nedbrytande modulen. Bindningen av ATFAZs C-kåpor med 20S gör att porten öppnas i den senare precis som nyckeln öppnar låset. Strukturella förändringar som åtföljer portöppning har också studerats [35] .

11S-reglerande partikel

En annan regulatorisk partikel som har en massa på 11s och är även känd som PA28 eller REG) kan interagera med 20S-proteasom . Det innehåller inte ATPaser och främjar förstörelsen av korta peptider, men inte stora proteiner. Detta beror troligen på att 11s-delen inte kan denaturera stora proteinmolekyler. Mekanismen för interaktion mellan 11S-partikeln och 20S-proteasomen liknar interaktionen mellan 19S-partikeln och den senare: 11S-partikeln binder till 20S med sin C-terminala svans och inducerar konformationsförändringar i α-ringen, vilket orsakar porten. av 20S-partikeln för att öppna [36] . Uttryck av 11S-partikeln utlöses av interferon y, och denna partikel, tillsammans med β-subenheterna i immunoproteasomen, är ansvarig för bildandet av peptider som binder till det stora histokompatibilitetskomplexet [16] .

Montering

Sammansättning av proteasomen är en mycket komplex process där många individuella proteinmolekyler måste mötas för att bilda ett aktivt komplex. β-subenheter syntetiseras med N-terminala "propeptider", som under montering av 20S-partikeln genomgår posttranslationella modifieringar för att sedan bli en del av det katalytiska aktiva centret. 20S-partikeln är sammansatt av två halvor, som var och en innehåller en β-ring, bestående av sju subenheter och associerad med en sju-ledad a-ring. En komplett 20S-partikel bildas när de två halvorna är sammankopplade via β-ringar, vilket åtföljs av treoninberoende autolys av propeptider, vilket resulterar i bildandet av proteasomens aktiva centrum. Interaktionen mellan β-ringar förmedlas av saltbryggor och hydrofoba interaktioner av konservativa α-helixar, och mutationer i dem gör det omöjligt att sätta ihop proteasomen [37] . Sammansättning av varje halva av proteasomen börjar med bildandet av en heptamer ring av α-subenheter, som fungerar som en mall för montering av β-ringen. Monteringsmekanismen för α-ringen har inte studerats [38] .

19S regulatoriska partikel är sammansatt av två delar, en bas och ett lock. Basmontering sker med deltagande av fyra chaperoner Hsm3/S5b, Nas2/ p27 , Rpn14/ PAAF1 och Nas6/ gankirin (förnamnet är i jäst, det andra namnet är i däggdjur) [39] . Chaperones interagerar med AAA-ATPas-subenheter och säkerställer bildandet av den korrekta hexameriska ringen från dem. Basmonteringen underlättas också av det deubiquitinerande enzymet Ubp6/ Usp14 , men är inte strikt nödvändigt [40] . Det är fortfarande okänt om sammansättningen av 19S-partikeln är relaterad till sammansättningen av 20S-partikeln. Operculum monteras separat från basen utan deltagande av chaperones [41] .

Proteinnedbrytning

Ubiquitination

Proteiner som ska brytas ned av proteasomen markeras av den kovalenta bindningen av det lilla proteinet ubiquitin till lysinrester. Fästningen av ubiquitin utförs av tre enzymer. I det första steget hydrolyserar det ubiquitinaktiverande enzymet , känt som E1, ATP och adenylerar ubiquitinmolekylen. Vidare överförs adenylylerat ubiquitin till cysteinresten av E1-enzymet samtidigt med adenylering av det andra ubiquitinet [42] . Det adenylerade ubiquitinet överförs sedan till cysteinresten av det andra enzymet, det ubiquitin-konjugerande enzymet (E2). I det sista skedet känner ett enzym från den stora gruppen av ubiquitinligaser (E3) igen proteinet som ska förstöras och överför ubiquitin från E2 till det. Således är det E3 som tillhandahåller substratspecificiteten för ubiquitin-proteasomsystemet [43] . För att kännas igen av proteasomlocket måste ett protein bära en kedja av minst fyra ubikvitinmonomerer (dvs vara polyubiquitinerad) [44] .

Mekanismen för igenkänning av ett polyubiquitinerat protein av proteasomen är inte helt klarlagd. Ubiquitin-receptorer har en N-terminal ubiquitin-liknande domän ( ubiquitin -like  domän, UBL ), såväl som en eller flera ubiquitin-associerade domäner ( ubiquitin-associated domän, UBA ) .  UBL-domäner känns igen av proteasomlocket och UBA interagerar med ubiquitin via tre α-helixar . Ubiquitinreceptorproteiner kan leverera polyubiquitinerade proteiner till proteasomen, men detaljerna i processen och dess reglering är oklara [45] .

Kilquitin själv består av 76 aminosyrarester och fick sitt namn för utbredd distribution (från engelskan  ubiquitous  - "widespread"). Detta protein är mycket konserverat och finns i alla eukaryoter [46] . Eukaryota gener som kodar för ubiquitin bildar tandemupprepningar , troligen på grund av att de transkriberas mycket aktivt för att upprätthålla den erforderliga nivån av ubiquitin i cellen. Det har föreslagits att ubiquitin är det protein som utvecklas långsammast känt [47] . Ubiquitin innehåller sju lysinrester, till vilka andra ubiquitinmolekyler kan fästa, vilket gör det möjligt att bilda polyubiquitin-kedjor av olika slag [48] . Proteasomen känner igen polyubiquitin-kedjor, i vilka varje nästa ubiquitin-molekyl är fäst vid den 48:e resten av det tidigare ubiquitinet, och alla övriga är involverade i andra cellulära processer, det vill säga de är post-translationella modifieringar [49] .

Denaturering och translokation

Ett polyubiquitinerat protein känns igen av 19S-subenheten, och ATP-energi krävs för dess denaturering (det vill säga förstörelsen av den rumsliga strukturen) [26] . Därefter måste proteinet komma in i 20S-subenheten, nämligen in i dess aktiva centrum. Eftersom håligheten hos 20S-subenheten är mycket smal och stängd av en grind av N-terminala subenheter i a-ringen, måste substratet vara åtminstone delvis denaturerat. Dessutom bör det ubikvitiska märket tas bort från det [26] . Övergången av ett denaturerat protein till proteasomens aktiva centrum kallas translokation. Den ordning i vilken denaturering och deubiquitination av substratproteiner sker är okänd [50] . Vilket av dessa steg som är hastighetsbegränsande beror på substratet [25] . Graden av denaturering som gör att substratet kan komma in i det aktiva stället är också okänd, men den tertiära strukturen och vissa bindningar inom proteinmolekylen, såsom disulfidbindningar , förhindrar proteinnedbrytning [51] . Närvaron av ovikta regioner av en viss längd inuti proteinet eller i dess ände underlättar effektiv destruktion [52] [53] .

Porten som bildas av α-subenheter förhindrar peptider som består av mer än fyra rester från att komma in i 20S-partikeln. Innan translokationen av peptiden sker dess denaturering, vilket kräver energin från ATP-hydrolys, men själva translokationsprocessen kräver ingen ytterligare energikälla [25] [26] . Proteasomen kan bryta ned denaturerade proteiner även i närvaro av en icke-hydrolyserbar ATP-analog, men inte proteiner i naturlig form, vilket indikerar att ATP-energi endast behövs för denatureringsprocessen [25] . Passagen av det denaturerade substratet genom porten följer typen av underlättad diffusion om ATPase-subenheterna i 19S-partikeln är bundna till ATP [54] .

Denatureringen av globulära proteiner följer i allmänhet samma mekanism, även om vissa av dess reaktioner beror på aminosyrasammansättningen av substratet. Långa sträckor bestående av upprepade glycin- och alaninrester undertrycker denaturering, vilket minskar effektiviteten av proteasomdestruktion, troligen på grund av att ATP-hydrolys och denaturering är frikopplade [55] . Resultatet av denna ofullständiga förstörelse är delvis förstörda proteiner. Glycin- och alaninupprepningar finns i naturliga proteiner som silkesfibroin . Dessutom finns de i vissa proteiner från Epstein-Barr-viruset och stör proteasomernas arbete, på grund av vilket presentationen av antigener på det stora histokompatibilitetskomplexet störs och följaktligen underlättas reproduktionen av viruset [56 ] .

Proteolys

Substratproteolys av β-subenheter av 20S-partikeln sker som en treoninberoende nukleofil attack. Deprotonering av den hydroxylgruppen i treonin kan kräva vatten. Nedbrytning sker i den centrala kaviteten av proteasomen, som bildas genom interaktion mellan två β-ringar och normalt inte frisätter delvis förstörda proteiner, vilket förstör substratet till peptider med 7-9 rester (även om deras längd kan variera från 4 till 25 rester beroende på organism och substrat). Vad som bestämmer längden på peptider som bildas under proteolys i proteasomen är okänt [57] . Även om de tre β-subenheterna använder samma mekanism för att bryta ned proteiner, har de något olika substratspecificiteter och klassificeras som trypsinliknande, kymotrypsinliknande och peptidylglutamylliknande. Specificiteten beror på växelverkan mellan atomer av angränsande aminosyrarester nära det aktiva centret. Dessutom innehåller varje katalytisk β-subenhet en konserverad lysinrest som krävs för proteolys [20] .

Även om proteasomen normalt frisätter mycket korta peptider, är ibland proteasomnedbrytningsprodukter i sig biologiskt aktiva funktionella molekyler. Vissa transkriptionsfaktorer, inklusive en komponent av däggdjurs -NF-KB- komplexet , syntetiseras som inaktiva prekursorer som blir aktiva efter ubiquitination och proteasomal nedbrytning. För sådan aktivering bör brytningen av peptidbindningar inte ske i ändarna av molekylen, utan i dess mittdel. Det har föreslagits att de långa slingorna av dessa proteiner är det rätta substratet för proteasomen, medan det mesta av proteinmolekylen inte kommer in i proteasomen [58] . En liknande aktiveringsmekanism har identifierats i jäst. Det har kallats ubiquitin-proteasomberoende bearbetning [59] .

Ubiquitin-oberoende förstörelse

Även om proteasomsubstrat i de flesta fall måste polyubiquitineras, finns det flera kända undantag från denna regel, särskilt i fall där proteasomen är involverad i normal posttranslationell proteinbearbetning. Däggdjurs NF-KB-subenheten p105 måste brytas ned till p50, som är en del av det aktiva komplexet [58] . Vissa instabila proteiner som innehåller långa oveckade regioner kommer sannolikt också att brytas ned av proteasomer som saknar ubiquitin-kedjor [60] . Det mest studerade ubiquitin-oberoende proteasomsubstratet är ornitindekarboxylas [61] . Vissa cellcykelregulatorer kan genomgå ubiquitin-oberoende nedbrytning [62] . Slutligen bryts proteiner med en onormal struktur eller starkt oxiderade proteiner ned av proteasomer under förhållanden av cellulär stress, oavsett 19S-partikeln och ubiquitin [63] .

Evolution

20S-proteasomen finns i alla eukaryoter och är väsentlig för den eukaryota cellens liv. Ett antal prokaryoter, inklusive många archaea och bakterier av ordningen Actinomycetales , har homologer av 20S-proteasomen. De flesta bakterier har värmechockgener hslV och hslU , vars proteinprodukter bildar ett multimert proteas som består av två ringar [64] . Det har föreslagits att hslV-proteinet kan likna förfadern till 20S-proteasomen [65] . Som regel är hslV inte absolut nödvändigt för en bakteriecell och finns inte i alla bakterier, men vissa protister har både 20S-proteasomen och hslV. Många bakterier har andra proteasomer och associerade ATPas-homologer, såsom ClpP och ClpX . Mångfalden av proteasomhomologer kan förklara varför HslUV-systemet inte är strikt nödvändigt för bakterieceller [64] .

Sekvensanalys visade att de katalytiska β-subenheterna isolerades under evolution tidigare än α-subenheterna, som spelar en övervägande strukturell roll. I bakterier med en 20S-proteasom är sekvenserna för β-subenheterna mycket lika de för archaea och eukaryoter, medan sekvenserna för α-subenheterna är mycket mindre lika. Bakterier kan förvärva 20S-proteasomen genom horisontell genöverföring , och diversifieringen av proteasomsubenheter i eukaryoter är en konsekvens av multipla gendupliceringar [ 64] .

Cellulära funktioner

Cellcykeln är under kontroll av cyklinberoende kinaser ( CDK ), som aktiveras av cyklinproteiner . Mitotiska cykliner existerar bara i några minuter och är ett av de kortaste cellulära proteinerna. Efter att cykelkomplexet med CDK utfört sin funktion polyubiquitiniseras cykeln och förstörs av proteassomet, vilket är anledningen till att motsvarande CDK blir inaktiv, och nästa fas av cellcykeln inträffar. I synnerhet, för att lämna mitos, är proteasmös destruktion av cykel b [66] nödvändig . När man passerar genom kontrollpunkten för cellcykeln , känd som begränsningspunkten och ligger mellan G 1 -fas och S -fas, sker proteasförstörelsen av cykel A , och dess dödning utförs av en uppsättning anafasstimulering (APC), som är E3-Ubquitinligaz [67] . APC och SCF-komplexet  är två nyckelfaktorer i nedbrytningen av cykliner. Dessutom regleras själva SCF-komplexet av APC genom dödandet av adapterprotein SKP2 , vilket undertrycker aktiviteten av SCF till övergången från G 1 -fas till S-fas [68] .

De individuella komponenterna i 19S-partikeln har sina egna cellulära funktioner. Således är en av komponenterna i 19S-partikeln, känd som gankirin, ett onkoprotein som binder tätt till cyklinberoende kinas 4 (CDK4) och som interagerar med MDM2 ubiquitinligas , spelar en avgörande roll i igenkännandet av ubiquitinerad p53 . Gankirin hämmar apoptos och överuttrycks i vissa cancerformer , såsom hepatocellulärt karcinom [69] .

I växter stimulerar fytohormonerna auxiner den proteasomala förstörelsen av Aux/IAA, repressorer av transkriptionsfaktorer . Dessa proteiner ubiquitineras av SCFTIR1, SCF-komplexet med TIR1-auxinreceptorn. Som ett resultat av förstörelsen av Aux/IAA, avtrycks transkriptionsfaktorer av familjen auxinresponsfaktor (ARF), vilket aktiverar uttrycket av gener som kontrolleras av dem [70] . De cellulära effekterna av ARF-aktivering beror på växtutvecklingsstadiet, men oftast reglerar de tillväxtriktningen för rötter och bladvener . Specificiteten hos svaret på ARF-derepression ger förmodligen en tydlig överensstämmelse mellan vissa proteiner från Aux/IAA- och ARF-familjerna [71] .

Proteasomer spelar en viktig roll i apoptos genom att stimulera protein ubiquitination, även om kaspaser spelar den ledande rollen i proteinnedbrytning under apoptos [72] [73] [74] . Under apoptos flyttar de proteasomer som finns i kärnan i en döende cell in i sammansättningen av de så kallade blåsorna som lossnar från cellmembranet ( membranblåsning är ett karakteristiskt kännetecken för apoptos) 75] . Proteasomhämning har olika effekter på apoptos i olika celltyper. I de flesta fall är proteasomer inte strikt nödvändiga för apoptos, även om proteasomhämning i de flesta celler utlöser apoptos. En viktig roll i initieringen av apoptos spelas av störningar av det välkoordinerade systemet för nedbrytning av proteiner som stimulerar cellproliferation och delning [ 76] . Vissa typer av celler, såsom differentierade G0 - fasceller, såsom tymocyter och neuroner , går emellertid inte in i apoptos under verkan av proteasomhämmare. Mekanismen för denna effekt är inte klar, men är förmodligen specifik för vilande celler eller på grund av den differentiella aktiviteten av det proapoptotiska JNK -kinaset [77] . Förmågan hos inhibitorer av proteas att starta apoptos i snabbt delande celler används i några nyligen utvecklade kemoterapiläkemedel mot cancer , såsom Bortezomib och Salinosporage A .

Under förhållanden av cellulär stress som infektion , värmechock, oxidativ skada, uttrycks värmechockproteiner som känner igen felveckade eller denaturerade proteiner och leder dem till proteasomal nedbrytning. Det har visat sig att Hsp27 och Hsp90 chaperonerna är involverade i att öka aktiviteten hos ubiquitin-proteasomsystemet, även om de inte är direkt involverade i denna process [78] . En annan chaperon, Hsp70 , binder till exponerade hydrofoba regioner av ovikta proteiner (normalt vänder sådana regioner sig inåt) och attraherar ubiquitinligaser som CHIP, som styr proteiner som ska brytas ned i proteasomerna [79] . Liknande mekanismer styr oxiderade proteiner till destruktion. Till exempel regleras nukleära proteasomer av poly(ADP-ribos) polymeraser (PARP) och bryter aktivt ned oxiderade histoner [80] . Oxiderade proteiner bildar ofta stora amorfa aggregat inuti cellen, och 20S-partikeln kan förstöra dem utan 19S-partikeln, oavsett ATP- och ubiquitinhydrolys [63] . Men allvarliga oxidativa skador ökar risken för tvärbindning av proteinfragment, vilket gör dem resistenta mot proteolys. Stora och talrika ansamlingar av oxiderade proteiner är associerade med åldrande [81] .

Roll i immunförsvaret

Proteasomer spelar en avgörande roll för den adaptiva immunitetens funktion . I protezomen hos antigenpresenterande celler förstörs proteinerna från patogenen som invaderade kroppen till peptider, som visas ut från molekylerna i huvudkomplexet av histokompatibilitet av klass I (MHCI). I denna process kan både vanliga, konstant uttryckta proteasmer och specialiserade immunproteasmer delta. Deras uttryck lanseras av interferon y, och peptiderna som bildas av dem har den idealiska storleken och sammansättningen för att uppvisa MHC. Under immunsvaret ökar uttrycket av den regulatoriska subenheten 11s, vilket reglerar bildningen av MHC- ligander , såväl som specialiserade β-mossar β1i, β2i och β5i, som har något förändrad substratspecificitet. Immunproteasomer är utdrag som innehåller sådana specialiserade β-moser [16] . I tymus uttrycks en annan version av subenheten β5i - β5T, vilket leder till bildandet av Timoproteas specifika för Timus, vars funktioner är oklara [82] .

Bindningsstyrkan för MHCI-liganden beror på aminosyrasammansättningen av ligandproteinets C-terminal, eftersom det är dess C-terminal som väte binder till en speciell plats på MHCI-ytan, som kallas B-fickan. Många MHCI- alleler binder bäst till hydrofoba C-terminaler, och peptider som produceras av immunproteasomer tenderar att ha hydrofoba C-terminaler [83] .

Eftersom proteasomer är involverade i aktiveringen av NF-KB, en anti-apoptotisk och pro-inflammatorisk regulator av cytokinuttryck , spelar de en roll i utvecklingen av inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar . En ökad nivå av proteasomuttryck är associerad med sjukdomens svårighetsgrad och observeras vid autoimmuna sjukdomar som systemisk lupus erythematosus och reumatoid artrit [16] .

Proteasomer deltar i antikroppsmedierad intracellulär proteolys, som antikroppsbundna viruspartiklar ( virioner ) genomgår. TRIM21 -proteinet binder till immunglobulin G och styr virionen till proteasomal förstörelse [84] .

Proteasomhämmare

Proteasominhibitorer visar uttalad antitumöraktivitet i cellkulturer genom att inducera apoptos genom att störa proteinnedbrytning. På grund av den selektiva proapoptotiska effekten på cancerceller har proteasomhämmare testats framgångsrikt i kliniska prövningar på djur och människor [76] .

Den första identifierade hämmaren av icke-opeptisk natur var laktacistin , syntetiserad av bakterier av släktet Streptomyces . Lactacystin är licensierat av Takeda Pharmaceutical . Han har funnit utbredd användning i forskningsarbete inom biokemi och cellbiologi . Laktacistin modifierar smygande N-transportörresterna av β-Subens trionic, speciellt β5 subenheter, som har chipripsin-liknande aktivitet. Tack vare laktacistin var det möjligt att fastställa att proteasomet är ett aminoconsevaya treoninproteas (den första representanten för den nya klassen av proteaser) [85] .

Bortezomib (varunamnet Velkad), utvecklat av Millennium Pharmaceuticals , var den första hämmaren av Proteas som användes i kemoterapi mot cancer [86] . Det används för att behandla multipelt myelom [87] . Vid multipelt myelom i blodplasman detekteras en hög nivå av peptider av proteassursprung, vilket reduceras till det normala vid behandling av Bortezomib [88] . Djurstudier har visat att Bortozomibe kan vara effektivt vid cancer i bukspottkörteln [89] [90] . Sedan början av 2000-talet har prekliniska och kliniska tester av Bortozomibs effektivitet vid behandling av andra typer av B- cellscancer [91] , i synnerhet vissa icke -Rhodekhkinsky lymfom [92] utförts . Kliniska tester visade effektiviteten av Bortozomibe i kombination med standardkemoterapi i kampen mot B-cells akut lymfatisk leukemi [93] . Proteashämmare under cellkultur dödar cellerna i vissa leukemier som är resistenta mot glukokortikoider [94] .

Ritonavir (varunamnet Norvir ) utvecklades som en hämmare av proteas för behandling av HIV-infektion . Det visade sig dock att det inte bara undertrycker fria proteaser, utan även proteassom - mer exakt blockerar den chipripsinliknande aktiviteten hos proteassomet, samtidigt som den tripisinliknande aktiviteten ökar något [95] . Djurstudier har visat att ritonavir kan undertrycka gliomtillväxt [96] .

Experiment i djurmodeller har visat att proteasominhibitorer kan vara effektiva vid behandling av autoimmuna störningar. Studien av möss med transplanterad mänsklig hud visade att under påverkan av proteashämmare minskade storleken på sår orsakade av psoriasis [97] . Proteashämmare var också effektiva mot astma på djurmodeller [98] .

Testamentet och undertryckandet av proteas är viktigt för att studera proteas arbete både in vitro och in vivo . De mest använda proteasomhämmarna i forskningspraktiken är laktacystin och peptidaldehyd MG132. För att markera aktiva ställen utvecklade proteas specifika fluorescerande hämmare [99] .

Klinisk betydelse

Proteasomer och deras underenheter är viktiga för medicinen inte bara som den molekylära basen för många sjukdomar, utan också som ett lovande mål för många läkemedel. Kanske kan proteasmer användas som biomarkörer (i synnerhet biomarkörer för vissa autoimmuna sjukdomar [100] ). Kränkningar i arbetet med proteas identifierades med neurodegenerativa [101] [102] , kardiovaskulära [103] [104] [105] , inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar [106] , såväl som många typer av cancer [107] . De kan också vara associerade med hjärntumörer såsom astrocytom [ 108] .

Flera experimentella och kliniska studier indikerade sambandet mellan dysfunktion och proteas med många neuro- och myodgenerativa sjukdomar, inklusive Alzheimers sjukdom [109] , Parkinsons sjukdom [110] , toppsjukdom [111] , lateral amyotrofisk skleros och andra sjukdomar i motorneuroner [111] , Gentingtons sjukdom [110] , Kreitzfeldts sjukdom - Jacob [112] , flera sällsynta neurodegenerativa sjukdomar associerade med demens [113] , polyglutaminsjukdomar , muskeldystrofi [114] och myopathy of the Tail of inclusion [ 108] . Vid dysfunktion av proteas bildas stora olösliga ansamlingar av icke-nötta proteiner i nervvävnaden , vilket ofta observeras vid neurodegenerativa sjukdomar (till exempel vid Parkinsons sjukdom bildas de så kallade Levi-kropparna [115] ). Den molekylära grunden för proteinaggregatens neurotoxicitet är dock oklar. Studier på jäst har visat att celler är mest känsliga för den toxiska effekten av α-synuklein (huvudprotein Taurus Levy) under tillstånd av hämmande proteas [116] . Felaktigt arbete med proteas kan ligga bakom kognitiva problem såsom en autistisk spektrumstörning [108] .

Kränkningar relaterade till proteas funktion är associerade med kranskärlssjukdom [117] , ventrikulär hypertrofi [118] och hjärtinfarkt [119] . Eftersom proteasomer är associerade med cellernas svar på stimulerande signaler, kan deras dysfunktioner leda till cancer. Under kontroll av Proteas är antalet av många proteiner associerade med utvecklingen av cancer: P53, C-JUN , C-FOS , NF- Ukraina, C- MyC , HIF-1α , MATα2, StAT3 och andra [120] . Proteasomer förstör många proteiner som fungerar som tumörsuppressorer , till exempel adenomatös polypos coli och VHL , såväl som vissa protoverkande ( RAF , Myb , myb , rel, SRC [en], mos [en], mos [en] , mos , mos Abl ). Justerar aktiveringen av NF-Ukraina, som aktiverar uttrycket av pro-inflammatoriska cytokiner, prostaglandiner och kväveoxid ( NO ), är proteasmerna involverade i regleringen av inflammation [106] . Proteasomer, som påverkar förstörelsen av cykliner och hämmare av cyklinberoende kinaz , fungerar som regulatorer av leukocytproliferation under inflammation [121] .

Anteckningar

1. ↑ 1 2 3 Lodish H., Berk A., Matsudaira P., Kaiser CA, Krieger M., Scott MP, Zipursky SL, Darnell J. 3 // Molecular cell biology  (neopr.) . — 5:a. - N. Y .: Whh Freeman and Co, 2004. - S. 66–72. — ISBN 0-7167-4366-3 .
2. ↑ 1 2 3 4 5 6 Sorokin A. V., Kim E. R., Ovchinnikov L.P. Proteas system för nedbrytning och bearbetning av proteiner  // Framgång för biologisk kemi: Journal. - 2009. - T. 49 . - S. 3-76 . (ryska)
3. ↑ Peters JM , Franke ww , Kleinschmid ja Distinkta 19 S och 20 S subkomplex av 26 S proteasomen och deras distribution i kärnan och cytoplasman.  (engelska)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1994. - 11 mars ( vol. 269 , nr 10 ). - P. 7709-7718 . — PMID 8125997 .
4. ↑ Nassif ND , Cambray Se , Kraut Da Slipping Up: Partial Substrat Degradation by  Atp- Dependent Proteases. (engelska)  // IUBMB Life. - 2014. - Maj ( vol. 66 , nr 5 ). - s. 309-317 . - doi : 10.1002/iub.1271 . - PMID 24823973 .
5. ↑ kaya hek & radhakrishnan sk (2020). Trash Talk: Mammalian Proteasom Regulation på transkriptionsnivå. Trender inom genetik. 37 (2), 160–173 PMID 32988635 PMC 7856062 doi : 10.1016/j.tig.2020.09.005
6. ↑ Nobelpriskommittén. Nobelpristagare i kemi, 2004 (2004). Hämtad 11 december 2006. Arkiverad från originalet 5 juni 2012. (obestämd)
7. ↑ Etlinger JD , Goldberg AL Ett lösligt ATP-beroende proteolytiskt system som ansvarar för nedbrytningen av onormala proteiner i retikulocyter.  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 1977. - Januari ( vol. 74 , nr 1 ). - S. 54-58 . — PMID 264694 .
8. ↑ Ciehanover A. , Hod Y. , Hershko A. En värmestabil polypeptidkomponent i ett ATP-beroende proteolytiskt system från retikulocyter.  (engelska)  // Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation. - 1978. - 28 april ( vol. 81 , nr 4 ). - P. 1100-1105 . — PMID 666810 .
9. ↑ Goldknopf IL , Busch H. Isopeptidkoppling mellan nonhiston och histon 2A polypeptider av kromosomalt konjugatprotein A24.  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 1977. - Mars ( vol. 74 , nr 3 ). - s. 864-868 . — PMID 265581 .
10. ↑ ciechanover A. Tidigt arbete på ubiquitin Proteasome System, en intervju med Aaron CieChanover. Intervju av CDD.  (engelska)  // Cell Death And Differentiation. - 2005. - September ( vol. 12 , nr 9 ). - P. 1167-1177 . - doi : 10.1038/sj.cdd.4401691 . - PMID 16094393 .
11. ↑ Tanaka K. , Waxman L. , Goldberg Al ATP tjänar två distinkta roller i proteinnedbrytning i retikulocyter, en som kräver och en oberoende av ubiquitin.  (engelska)  // The Journal Of Cell Biology. - 1983. - Juni ( vol. 96 , nr 6 ). - S. 1580-1585 . — PMID 6304111 .
12. ↑ Houth R. , Pratt G. , Rechsteiner M. Rening av två proteaser med hög molekylvikt från kaninretikulocyter.  (engelska)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1987. - 15 juni ( vol. 262 , nr 17 ). - P. 8303-8313 . — PMID 3298229 .
13. ↑ Hershko A. Tidigt arbete på ubiquitin Proteasome System, en intervju med Avram Hershko. Intervju av CDD.  (engelska)  // Cell Death And Differentiation. - 2005. - September ( vol. 12 , nr 9 ). - P. 1158-1161 . - doi : 10.1038/sj.cdd.4401709 . - PMID 16094391 .
14. ↑ Kopp F. , Steiner R. , Dahlmann B. , Kuehn L. , Reinauer H. Storlek och form av det multikatalytiska proteinaset från råttskelettmuskel.  (engelska)  // Biochimica Et Biophysica Acta. - 1986. - 15 augusti ( vol. 872 , nr 3 ). - S. 253-260 . — PMID 3524688 .
15. ↑ Löwe J. , Stock D. , Jap B. , Zwickl P. , Baumeister W. , Huber R. Crystal Structure of the 20s Proteasom from the Archaeon T. Acidophilum at 3,4 A resolution.  (engelska)  // Science (New York, NY). - 1995. - 28 april ( vol. 268 , nr 5210 ). - S. 533-539 . - PMID 7725097 .
16. ↑ 1 2 3 4 Wang J. , Maldonado Ma Ubiquitin-Proteasom System och dess roll i inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar.  (engelska)  // Cellular & Molecular Immunology. - 2006. - Augusti ( vol. 3 , nr 4 ). - S. 255-261 . - PMID 16978533 .
17. ↑ Underlaget måste rullas ut.
18. ↑ 1 2 Nandi D. , Tahiliani P. , Kumar A. , ​​Chandu D. Ubiquitin -Proteasome System.  (engelska)  // Journal of biosciences. - 2006. - Vol. 31, nr. 1 . - S. 137-155. — PMID 16595883 .
19. ↑ Smith Dm , Chang SC , Park S. , Finley D. , Cheng Y. , Goldberg Al Dockning av de proteasomala atpasernas karboxyltermini på 20-talets proteasomringring öppnar porten för substratinlopp.  (engelska)  // Molecular Cell. - 2007. - 7 september ( vol. 27 , nr 5 ). - s. 731-744 . - doi : 10.1016/j.molcel.2007.06.033 . - PMID 17803938 .
20. ↑ 1 2 Heinemeyer W. , Fischer M. , Krimmer T. , Stachon U. , Wolf DH De aktiva platserna för den eukaryota 20 S-proteasomen och deras inblandning i subenhetsprekursorbearbetning.  (engelska)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1997. - 3 oktober ( vol. 272 ​​, nr 40 ). - P. 25200-25209 . - PMID 9312134 .
21. ↑ 1 2 Padmanabhan A. , Vuong Sa , Hochstrasser M. Sammansättning av en evolutionärt konserverad alternativ ISOFORM i mänskliga celler.  (engelska)  // Cell Reports. - 2016. - 29 mars ( vol. 14 , nr 12 ). - P. 2962-2974 . - doi : 10.1016/j.celrep.2016.02.068 . - PMID 26997268 .
22. ↑ Velichutina I. , Connerly PL , Arendt CS , Li X. , Hochstrasser M. Plasticitet i eukaryotisk 20S proteasomringsamling avslöjad genom en subenhetsdeletion i jäst.  (engelska)  // The EMBO Journal. - 2004. - 11 februari ( vol. 23 , nr 3 ). - S. 500-510 . - doi : 10.1038/sj.emboj.7600059 . - PMID 14739934 .
23. ↑ Kusmierczyk AR , Kunjappu MJ , Funakoshi M. , Hochstrasser M. En multimer sammansättningsfaktor styr bildandet av alternativa 20S-proteasomer.  (engelska)  // Nature Structural & Molecular Biology. - 2008. - Mars ( vol. 15 , nr 3 ). - S. 237-244 . doi : 10.1038 / nsmb.1389 . - PMID 18278055 .
24. ↑ Zwickl P. , Ng D. , Woo KM , Klenk HP , Goldberg AL En arkebakteriell ATPas, homolog med ATPaser i den eukaryota 26 S-proteasomen, aktiverar proteinnedbrytning av 20S-proteasomer.  (engelska)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1999. - 10 september ( vol. 274 , nr 37 ). - P. 26008-26014 . - PMID 10473546 .
25. ↑ 1 2 3 4 Smith DM , Kafri G. , Cheng Y. , Ng D. , Walz T. , Goldberg AL ATP-bindning till PAN eller 26S ATPaserna orsakar association med 20S-proteasomen, portöppning och translokation av oveckade proteiner.  (engelska)  // Molecular Cell. - 2005. - 9 december ( vol. 20 , nr 5 ). - s. 687-698 . - doi : 10.1016/j.molcel.2005.10.019 . - PMID 16337593 .
26. ↑ 1 2 3 4 5 Liu CW , Li X. , Thompson D. , Wooding K. , Chang TL , Tang Z. , Yu H. , Thomas PJ , DeMartino GN ATP-bindning och ATP-hydrolys spelar distinkta roller i funktionen av 26S proteasom.  (engelska)  // Molecular Cell. - 2006. - 6 oktober ( vol. 24 , nr 1 ). - S. 39-50 . - doi : 10.1016/j.molcel.2006.08.025 . - PMID 17018291 .
27. ↑ Lam YA , Lawson TG , Velayutham M. , Zweier JL , Pickart CM En proteasomal ATPas-subenhet känner igen polyubiquitin-nedbrytningssignalen.  (engelska)  // Nature. - 2002. - 18 april ( vol. 416 , nr 6882 ). - S. 763–767 . - DOI : 10.1038/ 416763A . - PMID 11961560 .
28. ↑ 1 2 Lander GC , Estrin E. , Matyskiela ME , Bashore C. , Nogales E. , Martin A. Komplett underenhetsarkitektur för den proteasomreglerande partikeln.  (engelska)  // Nature. - 2012. - 11 januari ( vol. 482 , nr 7384 ). - S. 186-191 . - DOI : 10.1038/Nature10774 . - PMID 22237024 .
29. ↑ Lasker K. , Förster F. , Bohn S. , Walzthhoeni T. , Villa E. , Unverdorben P. , Beck F. , Aebersold R. , Sali A. , Baumeister W. Molecular architecture of the 26S proteasom holocomplex bestämd av en integrerad strategi.  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2012. - 31 januari ( vol. 109 , nr 5 ). - P. 1380-1387 . - doi : 10.1073/pnas.1120559109 . — PMID 22307589 .
30. ↑ 1 2 Beck F. , Unverdorben P. , Bohn S. , Schweitzer A. , Pfeifer G. , Sakata E. , Nickell S. , Plitzko JM , Villa E. , Baumeister W. , Förster F. Near-atomic resolution structural modell av jäst 26S-proteasomen.  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2012. - 11 september ( vol. 109 , nr 37 ). - P. 14870-14875 . - doi : 10.1073/pnas.1213333109 . — PMID 22927375 .
31. ↑ Unverdorben P. , Beck F. , Śledź P. , Schweitzer A. , Pfeifer G. , Plitzko JM , Baumeister W. , Förster F. Deep classification of a large cryo-EM dataset definierar det konformationella landskapet för 26S-proteasomen.  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2014. - 15 april ( vol. 111 , nr 15 ). - P. 5544-5549 . - doi : 10.1073/pnas.1403409111 . — PMID 24706844 .
32. ↑ Śledź P. , Unverdorben P. , Beck F. , Pfeifer G. , Schweitzer A. , Förster F. , Baumeister W. Strukturen hos 26S-proteasomen med ATP-γS-bunden ger insikter i mekanismen för nukleotidberoende substrattranslokation.  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2013. - 30 april ( vol. 110 , nr 18 ). - P. 7264-7269 . - doi : 10.1073/pnas.1305782110 . — PMID 23589842 .
33. ↑ Matyskiela ME , Lander GC , Martin A. Konformationell omkoppling av 26S-proteasomen möjliggör substratnedbrytning.  (engelska)  // Nature Structural & Molecular Biology. - 2013. - Juli ( vol. 20 , nr 7 ). - s. 781-788 . - doi : 10.1038/nsmb.2616 . — PMID 23770819 .
34. ↑ Köhler A. , Cascio P. , Leggett DS , Woo KM , Goldberg AL , Finley D. Den axiella kanalen för proteasomkärnpartikeln är grindad av Rpt2 ATPas och kontrollerar både substratinträde och produktfrisättning.  (engelska)  // Molecular Cell. - 2001. - Juni ( vol. 7 , nr 6 ). - P. 1143-1152 . — PMID 11430818 .
35. ↑ Rabl J. , Smith DM , Yu Y. , Chang SC , Goldberg AL , Cheng Y. Mekanism för portöppning i 20S-proteasomen av proteasomala ATPaser.  (engelska)  // Molecular Cell. - 2008. - 9 maj ( vol. 30 , nr 3 ). - s. 360-368 . - doi : 10.1016/j.molcel.2008.03.004 . — PMID 18471981 .
36. ↑ Förster A. , ​​Masters EI , Whitby FG , Robinson H. , Hill CP 1.9 A-strukturen av ett proteasom-11S-aktivatorkomplex och implikationer för proteasom-PAN/PA700-interaktioner.  (engelska)  // Molecular Cell. - 2005. - 27 maj ( vol. 18 , nr 5 ). - s. 589-599 . - doi : 10.1016/j.molcel.2005.04.016 . — PMID 15916965 .
37. ↑ Witt S. , Kwon Yd , Sharon M. , Felderer K. , Beuttler M. , Robinson CV , Baumeister W. , Jap BK Proteasome Assembly triggers a Switch Recent-Site MATURATION.  (engelska)  // Structure (London, England: 1993). - 2006. - JULI ( vol. 14 , nr 7 ). - P. 1179-1188 . - DOI : 10.1016/ J.Str.2006.05.019 . — PMID 16843899 .
38. ↑ Krüger E. , Kloetzel PM , Enenkel C. 20S proteasom biogenesis.  (engelska)  // Biochimie. - 2001. - Mars ( vol. 83 , nr 3-4 ). - s. 289-293 . — PMID 11295488 .
39. ↑ Murata S. , Yashiroda H. , Tanaka K. Molecular Mechanisms of Proteasom Assembly.  (engelska)  // Naturrecensioner. Molekylär cellbiologi. - 2009. - Februari ( vol. 10 , nr 2 ). - S. 104-115 . - DOI : 10.1038/ NRM2630 . — PMID 19165213 .
40. ↑ Sakata E. , Steengel F. , Fukunaga K. , Zhou M. , Saeki Y. , Förster F. , Baumeister W. , Tanaka K. , Robinson CV the Catalytic Activity OF6 ENHANES  (engelska)  // Molecular Cell. - 2011. - 10 juni ( vol. 42 , nr 5 ). - s. 637-649 . - doi : 10.1016/j.molcel.2011.04.021 . — PMID 21658604 .
41. ↑ Fukunaga K. , Kudo T. , Toh-e A. , Tanaka K. , Saeki Y. Dissektion av sammansättningsvägen för proteasomlocket i Saccharomyces cerevisiae.  (engelska)  // Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation. - 2010. - 11 juni ( vol. 396 , nr 4 ). - P. 1048-1053 . - doi : 10.1016/j.bbrc.2010.05.061 . - PMID 20471955 .
42. ↑ Haas AL , Warms JV , Hershko A. , Rose IA Ubiquitin-aktiverande enzym. Mekanism och roll i protein-ubiquitin-konjugering.  (engelska)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1982. - 10 mars ( vol. 257 , nr 5 ). - P. 2543-2548 . - PMID 6277905 .
43. ↑ Risseeuw EP , Daskalchuk TE , Banks TW , Liu E. , Cotelesage J. , Hellmann H. , Estelle M. , Somers DE , Crosby WL Proteininteraktionsanalys av SCF ubiquitin E3-ligassubenheter från Arabidopsis.  (engelska)  // The Plant Journal : For Cell And Molecular Biology. - 2003. - Juni ( vol. 34 , nr 6 ). - S. 753–767 . - PMID 12795696 .
44. ↑ Thrower JS , Hoffman L. , Rechsteiner M. , Pickart CM Recognition of the Polyubiquitin Protelytic Signal.  (engelska)  // The EMBO Journal. - 2000. - 4 januari ( vol. 19 , nr 1 ). - S. 94-102 . - Doi : 10.1093/Emboj/19.1.94 . — PMID 10619848 .
45. ↑ Elsasser S. , Finley D. Leverans av Ubiquitinated Substrates till Protein-Unfolding Machines.  (engelska)  // Nature Cell Biology. - 2005. - Augusti ( vol. 7 , nr 8 ). - s. 742-749 . -DOI : 10.1038/ NCB0805-742 . — PMID 16056265 .
46. ↑ Sadanandom A. , Bailey M. , Ewan R. , Lee J. , Nelis S. Ubiquitin-Proteasome System: Central Modifier of Plant Signalling.  (engelska)  // The New Phytologist. - 2012. - Oktober ( vol. 196 , nr 1 ). - S. 13-28 . - doi : 10.1111/j.1469-8137.2012.04266.x . — PMID 22897362 .
47. ↑ Sharp PM , Li WH Ubiquitin-gener som ett paradigm för samordnad utveckling av tandemupprepningar.  (engelska)  // Journal Of Molecular Evolution. - 1987. - Vol. 25 , nr. 1 . - S. 58-64 . - PMID 3041010 .
48. ↑ Pickart CM , Fushman D. Polyubiquitin-kedjor: polymera proteinsignaler.  (engelska)  // Current Opinion In Chemical Biology. - 2004. - December ( vol. 8 , nr 6 ). - s. 610-616 . - doi : 10.1016/j.cbpa.2004.09.009 . - PMID 15556404 .
49. ↑ pickart cm ubiquitin in chans.  (engelska)  // Trends In Biochemical Sciences. - 2000. - November ( vol. 25 , nr 11 ). - s. 544-548 . — PMID 11084366 .
50. ↑ zhu Q. , Wani G. , Wang QE , El-Mahdy M. , Snapka Rm , Wani AA Deubique är koordinerad med substrattranslokation för protelys in vivo.  (engelska)  // Experimentell cellforskning. - 2005. - 15 juli ( vol. 307 , nr 2 ). - S. 436-451 . - doi : 10.1016/j.yexcr.2005.03.031 . — PMID 15950624 .
51. ↑ Wenzel T. , Baumeister W. Konformationella begränsningar i proteinnedbrytning av 20S-proteasomen.  (engelska)  // Nature Structural Biology. - 1995. - Mars ( vol. 2 , nr 3 ). - S. 199-204 . - PMID 7773788 .
52. ↑ Inobe T. , Fishbain S. , Prakash S. , Matouschek A. Definiera geometrin för tvåkomponentproteasom-degronet.  (engelska)  // Nature Chemical Biology. - 2011. - Mars ( vol. 7 , nr 3 ). - S. 161-167 . - doi : 10.1038/nchembio.521 . - PMID 21278740 .
53. ↑ van der Lee R. , Lang B. , Kruse K. , Gsponer J. , Sánchez de Groot N. , Huynen MA , Matouschek A. , Fuxreiter M. , Babu MM Intrinsiskt störda segment påverkar proteinets halveringstid i cellen och under evolutionen.  (engelska)  // Cell Reports. - 2014. - 25 september ( vol. 8 , nr 6 ). - P. 1832-1844 . - DOI : 10.1016/ J.celrepa.2014.07.055 . — PMID 25220455 .
54. ↑ Smith DM , Benaroudj N. , Goldberg A. Proteasomer och deras associerade atpaser: En destruktiv kombination.  (engelska)  // Journal of Structural Biology. - 2006. - Oktober ( vol. 156 , nr 1 ). - S. 72-83 . - DOI : 10.1016/J.JSB . 2006.04.012 . — PMID 16919475 .
55. ↑ Hoyt MA , Zich J. , Takeuchi J. , Zhang M. , Govaerts C. , Coffino P. Glycin-alanin-upprepningar försämrar korrekt substratutveckling av proteasomen.  (engelska)  // The EMBO Journal. - 2006. - 19 april ( vol. 25 , nr 8 ). - P. 1720-1729 . - Doi : 10.1038/sj.emboj.7601058 . — PMID 16601692 .
56. ↑ Zhang M. , Coffino P. Upprepad sekvens av Epstein-Barr-virus-kodat nukleärt antigen 1-protein avbryter bearbetning av proteasomsubstrat.  (engelska)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 2004. - 5 mars ( vol. 279 , nr 10 ). - P. 8635-8641 . - doi : 10.1074/jbc.M310449200 . - PMID 14688254 .
57. ↑ Voges D. , Zwickl P. , Baumeister W. 26-talets proteasom: En molekylär maskin designad för kontrollerad protelys.  (engelska)  // Annual Review Of Biochemistry. - 1999. - Vol. 68 . - P. 1015-1068 . - doi : 10.1146/annurev.biochem.68.1.1015 . — PMID 10872471 .
58. ↑ 1 2 Rape M. , JentSch S. Ta en tugga: Proteasomal Protein Processing.  (engelska)  // Nature Cell Biology. - 2002. - Maj ( Vol. 4 , Nr. 5 ). - S. 113-116 . -DOI : 10.1038/ NCB0502 -E113 . — PMID 11988749 .
59. ↑ våldtäkt M. , JentSch S. Produktiv brott: Aktivering av transkriptionsfaktorer genom proteasomal bearbetning.  (engelska)  // Biochimica Et Biophysica Acta. -2004.-29 november ( vol. 1695 , nr 1-3 ). - S. 209-213 . - DOI : 10.1016/J.Bbamcr . 2004.09.022 . — PMID 15571816 .
60. ↑ asher G. , reuven N. , Shaul Y. 20-talets proteasomer och proteinnedbrytning "som standard".  (engelska)  // BioEssays: Nyheter och recensioner inom molekylär-, cell- och utvecklingsbiologi. - 2006. - Augusti ( vol. 28 , nr 8 ). - s. 844-849 . doi : 10.1002 / bies.20447 . — PMID 16927316 .
61. ↑ Zhang M. , Pickart CM , Coffino P. Bestämning av proteasomigenkänning av Ornithine Decarboxylase, A Ubiquitin-Inpendeependant Substrat.  (engelska)  // The EMBO Journal. - 2003. - 1 april ( vol. 22 , nr 7 ). - P. 1488-1496 . - Doi : 10.1093/Emboj/CDG158 . — PMID 12660156 .
62. ↑ asher G. , Shaul Y. P53 Proteasomal degradering: Poly-IS inte hela historien.  (engelska)  // Cell Cycle (Georgetown, Tex.). - 2005. - Augusti ( vol. 4 , nr 8 ). - P. 1015-1018 . - DOI : 10.4161/ CC.4.8.1900 . — PMID 16082197 .
63. ↑ 1 2 Shringarpure R. , Grune T. , Mehlhase J. , Davies KJ Ubiquitinkonjugering krävs inte för nedbrytning av oxiderade proteiner av proteasom.  (engelska)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 2003. - 3 januari ( vol. 278 , nr 1 ). - s. 311-318 . - DOI : 10.1074/ JBC.m206279200 . — PMID 12401807 .
64. ↑ 1 2 3 Gille C. , Goede A. , Schlöetelburg C. , Preissner R. , Kloetzel PM , Göbel UB , Frömmel C. En övergripande syn på proteasomala sekvenser: implikationer för proteasomens utveckling.  (engelska)  // Journal Of Molecular Biology. - 2003. - 7 mars ( vol. 326 , nr 5 ). - P. 1437-1448 . — PMID 12595256 .
65. ↑ Bochtler M. , Ditzel L. , Groll M. , Hartmann C. , Huber R. Proteasomen.  (engelska)  // Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structure. - 1999. - Vol. 28 . - s. 295-317 . - doi : 10.1146/annurev.biophys.28.1.295 . — PMID 10410804 .
66. ↑ Chesnel F. , Bazile F. , Pascal A. , Kubiak JZ Cyclin B-dissociation från CDK1 föregår dess nedbrytning vid MPF-inaktivering i mitotiska extrakt av Xenopus laevis-embryon.  (engelska)  // Cell Cycle (Georgetown, Tex.). - 2006. - Augusti ( vol. 5 , nr 15 ). - P. 1687-1698 . - DOI : 10.4161/ CC.5.15.3123 . — PMID 16921258 .
67. ↑ lavens cg , Ho A. , Yoshioka N. , Dowdy Sf Regulation of Late G1/S Phase Transition och APC CDH1 by Reactive Oxygen SPECIES.  (engelska)  // Molecular And Cellular Biology. - 2006. - Juni ( vol. 26 , nr 12 ). - P. 4701-4711 . - doi : 10.1128/MCB.00303-06 . — PMID 16738333 .
68. ↑ Bashir T. , Dorrello NV , Amador V. , Guardavaccaro D. , Pagano M. Kontroll av SCF (SKP2-CKS1) Ubiquitin Ligase av APC/C (CDH1) Ubiquitin Ligase.  (engelska)  // Nature. - 2004. - 11 mars ( vol. 428 , nr 6979 ). - S. 190-193 . - doi : 10.1038/nature02330 . — PMID 15014502 .
69. ↑ higashitsuji h. , liu y. , Mayer rj , fujita J. Onkoproteinet Gankyrin reglerar både P53 och Rb negativt genom att förbättra proteasomal nedbrytning.  (engelska)  // Cell Cycle (Georgetown, Tex.). - 2005. - Oktober ( vol. 4 , nr 10 ). - P. 1335-1337 . - doi : 10.4161/cc.4.10.2107 . — PMID 16177571 .
70. ↑ Dharmasiri S. , Estelle M. Roll av reglerad proteinnedbrytning i auxinsvar.  (engelska)  // Plant Molecular Biology. -2002.-Juni ( Vol. 49 , Nr. 3-4 ). - S. 401-409 . — PMID 12036263 .
71. ↑ Weijers D. , Benkova E. , Jäger Ke , Schlereth A. , Hamann T. , Kentz M. , Wilmoth Jc , Reed Jw , Jürgens G. Development of Auxin Responation.  (engelska)  // The EMBO Journal. - 2005. - 18 maj ( vol. 24 , nr 10 ). - P. 1874-1885 . - doi : 10.1038/sj.emboj.7600659 . — PMID 15889151 .
72. ↑ haas al , Baboshina O. , Williams B. , Schwartz LM Coordinated OF THE UBIQUITINE CONJUGATION PATHOWAY FÖLJER DEN UTVECKLINGSPROGRAMMERADE DÖDEN AV Uppfinnaren SKENTACTALOTALOTALOTALOTALOTAL MUSKELT MUSKELMUSKEL MUSKELMUSKELMUSKEL ELETAMUTSEL.  (engelska)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1995. - 21 april ( vol. 270 , nr 16 ). - P. 9407-9412 . — PMID 7721865 .
73. ↑ Schwartz LM , Myer A. , ​​Kosz L. , Engelstein M. , Maier C. Aktivering av polyubiquitin-genexpress under utvecklingsprogrammerad celldöd.  (engelska)  // Neuron. - 1990. - Oktober ( Vol. 5 , Nr. 4 ). - s. 411-419 . — PMID 2169771 .
74. ↑ Löw P. , Bussell K. , Dawson SP , Billett MA , Mayer RJ , Reynolds SE Uttryck av en 26S proteasom ATPase-subenhet, MS73, i muskler som genomgår utvecklingsprogrammerad celldöd, och dess kontroll genom ecdysteroidhormoner i insekten Manduca sexta .  (engelska)  // FEBS Letters. - 1997. - 6 januari ( vol. 400 , nr 3 ). - s. 345-349 . — PMID 9009228 .
75. ↑ Pitzer F. , Dantes A. , Fuchs T. , Baumeister W. , Amsterdam A. Avlägsnande av proteasomer från kärnan och deras ansamling i apoptotiska blåsor under programmerad celldöd.  (engelska)  // FEBS Letters. - 1996. - 23 september ( vol. 394 , nr 1 ). - S. 47-50 . — PMID 8925925 .
76. ↑ 1 2 Adams J. , Palombella VJ , Sausville Ea , Johnson J. , Destree A. , Lazarus DD , MAAS J. , Pien CS , Prakash S. , Elliott Pj.  (engelska)  // Cancer Research. - 1999. - 1 juni ( vol. 59 , nr 11 ). - P. 2615-2622 . — PMID 10363983 .
77. ↑ Orlowski RZ Rollen för ubiquitin-proteasomvägen i apoptos.  (engelska)  // Cell Death And Differentiation. - 1999. - April ( vol. 6 , nr 4 ). - s. 303-313 . - DOI : 10.1038/sj.cdd.4400505 . - PMID 10381632 .
78. ↑ Garrido C. , Brunet M. , Didelot C. , Zermati Y. , Schmitt E. , Kroemer G. Heat Shock Proteins 27 and 70: Anti-Apoptotic Proteins with Tumorogenic Properties.  (engelska)  // Cell Cycle (Georgetown, Tex.). - 2006. - November ( vol. 5 , nr 22 ). - P. 2592-2601 . - doi : 10.4161/cc.5.22.3448 . — PMID 17106261 .
79. (engelska)  // Molecular Biology Of The Cell. - 2007. - Januari ( vol. 18 , nr 1 ). - S. 153-165 . -DOI : 10.1091/ MBC.E06-04-0338 . - PMID 17065559 .  
80. ↑ Bader N. , Grune T. Proteinoxidation och proteolys.  (engelska)  // Biologisk kemi. -2006.-Oktober ( vol. 387 , nr 10-11 ). - P. 1351-1355 . - DOI : 10.1515/ BC.2006.169 . - PMID 17081106 .
81. ↑ Davies KJ Nedbrytning av oxiderade proteiner av 20S-proteasomen.  (engelska)  // Biochimie. - 2001. - Mars ( vol. 83 , nr 3-4 ). - s. 301-310 . — PMID 11295490 .
82. ↑ Murata S. , Sasaki K. , Kishimoto T. , Niwa S. , Hayashi H. , Takahama Y. , Tanaka K. Regulation of CD8+ T-cell Development by Thymus-Specific Proteasomes.  (engelska)  // Science (New York, NY). - 2007. - 1 juni ( vol. 316 , nr 5829 ). - P. 1349-1353 . - doi : 10.1126/science.1141915 . — PMID 17540904 .
83. ↑ cascio P. , Hilton C. , Kisselev Af , Rock Kl , Goldberg Al 26s Proteasomes and Immunoproteasomes Produce Mainly N-Extended Versions of Anntigenic Peptide.  (engelska)  // The EMBO Journal. - 2001. - 15 maj ( vol. 20 , nr 10 ). - P. 2357-2366 . - doi : 10.1093/emboj/20.10.2357 . — PMID 11350924 .
84. ↑ Mallery DL , MCEWAN WA , BIDGOOD SR , Towers GJ , Johnson CM , James Lc Antikroppar medierar immunitet genom trepartsmotiv innehållande 21 (Trim21).  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2010. - 16 november ( vol. 107 , nr 46 ). - P. 19985-19990 . - doi : 10.1073/pnas.1014074107 . — PMID 21045130 .
85. ↑ Fenteany G. , Standaert Rf , Lane WS , Choi S. , Corey EJ , Schreiber SL Inhibering av proteasomaktiviteter och subenhetsspecifik aminoterminaltreoninmodifiering AV Lacticiston.  (engelska)  // Science (New York, NY). - 1995. - 5 maj ( vol. 268 , nr 5211 ). - s. 726-731 . - PMID 7732382 .
86. ↑ FDA godkänner Velcade för behandling av multipelt myelom . US Food and Drug Administration (13 maj 2003). Hämtad 23 november 2018. Arkiverad från originalet 19 februari 2007. (obestämd)
87. ↑ fisher ri , bernstein sh, kahl bs, djulbegovic B., Robertson MJ , De Vos S. , Epner E. , Krishnan A. , Leonard JP , Lonial S. , Stadtmauer Ea , O'Connor OA , Shi H. , Boral AL , Goy A. Multicenter fas II-studie av bortezomib hos patienter med återfallande eller refraktärt mantelcellslymfom.  (engelska)  // Journal Of Clinical Oncology : Official Journal Of The American Society Of Clinical Oncology. - 2006. - 20 oktober ( vol. 24 , nr 30 ). - P. 4867-4874 . - doi : 10.1200/JCO.2006.07.9665 . - PMID 17001068 .
88. ↑ Jakob C. , Egerer K. , Liebisch P. , Türkmen S. , Zavrski I. , Kuckelkorn U. , Heider U. , Kaiser M. , Fleissner C. , Sterz J. , Kleeberg L. , Feist E. , Burmester GR , Kloetzel PM , Sezer O. Cirkulerande proteasomnivåer är en oberoende prognostisk faktor för överlevnad vid multipelt myelom.  (engelska)  // Blood. - 2007. - 1 mars ( vol. 109 , nr 5 ). - P. 2100-2105 . - doi : 10.1182/blood-2006-04-016360 . - PMID 17095627 .
89. ↑ Shah Sa , Potter MW , MCDADE TP , Ricciardi R. , Perugini Ra , Elliott Pj , Adams J. , Callery MP 26S Proteasomhämningsapoptoss och begränsar tillväxten av mänsklig pankreascancer.  (engelska)  // Journal of Cellular Biochemistry. - 2001. - 2 april ( vol. 82 , nr 1 ). - S. 110-122 . - DOI : 10.1002/ JCB.1150 . - PMID 11400168 .
90. ↑ navrocki st , Sweeney-gotsch B. , Takamori R. , McConkey Dj .  (engelska)  // Molecular Cancer Therapeutics. - 2004. - Januari ( vol. 3 , nr 1 ). - S. 59-70 . - PMID 14749476 .
91. ↑ Schenkein D. Proteasomhämmare vid behandling av B-cellsmaligniteter.  (engelska)  // Kliniskt lymfom. - 2002. - Juni ( Vol. 3 , Nr. 1 ). - S. 49-55 . - PMID 12141956 .
92. ↑ o'Connor oa , Wright J. , Moskowitz C. , Muzzy J. , Macgregor-cortelli B. , Stubblefield M. , Straus D. , PortLock C. , Hamlin P. , Dumetrescu O. , Esseltine D. , Trehu E. , Adams J. , Schenkein D. , Zelenetz AD Fas II klinisk erfarenhet av den nya proteasomhämmaren bortezomib hos patienter med indolent non-Hodgkins lymfom och mantelcellslymfom.  (engelska)  // Journal Of Clinical Oncology : Official Journal Of The American Society Of Clinical Oncology. - 2005. - 1 februari ( vol. 23 , nr 4 ). - s. 676-684 . - doi : 10.1200/JCO.2005.02.050 . — PMID 15613699 .
93. ↑ Messinger Yh , Gaynon PS , Sposto R. , Van Der GISESEN J. , ECKROTH E. , Malvar J. , Bostrom BC , Therapeutic Advances in Childhouse & Lymphoma (Tacl) Consortium. Bortezomib med kemoterapi är starkt verksam i Advanced B-Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia: Therapeutic Advances in Childhouse & Lymphphom (TacL) STUDY.  (engelska)  // Blood. - 2012. - 12 juli ( vol. 120 , nr 2 ). - S. 285-290 . - doi : 10.1182/blood-2012-04-418640 . — PMID 22653976 .
94. (engelska)  // Molecular And Cellular Endocrinology. - 2012. - 4 april ( vol. 351 , nr 2 ). - S. 142-151 . - DOI : 10.1016/ J.MCE.2012.01.003 . — PMID 22273806 .  
95. ↑ Schmidtke G. , Holzhütter HG , Bogyo M. , Kairies N. , Groll M. , De Giuli R. , Emch S. , Groettrup M. How An Inhibitor of the Hiv-I Protease Proteasom Activity.  (engelska)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1999. - 10 december ( vol. 274 , nr 50 ). - P. 35734-35740 . - PMID 10585454 .
96. ↑ Laurent N. , De Boüard S. , Guillamo JS , Christov C. , Zini R. , Jouault H. , Andre P. , Lotteau V. , Peschanski M. Effects of the Proteinavibitor on Glioma Gwioma Gwioma Gwiom.  (engelska)  // Molecular Cancer Therapeutics. - 2004. - Februari ( vol. 3 , nr 2 ). - S. 129-136 . - PMID 14985453 .
97. ↑ Zollner TM , Podda M. , Pien C. , Elliott Pj , Kaufmann R. , Boehnckke Wh Proteasominhibition Superantigen-Mediated T Cell Activation and the Severiasis of Psoriasis.  (engelska)  // The Journal Of Clinical Investigation. - 2002. - Mars ( vol. 109 , nr 5 ). - s. 671-679 . doi : 10.1172 / JCI12736 . — PMID 11877475 .
98. ↑ Elliott PJ , Pien CS , McCormack TA , Chapman ID , Adams J. Proteasominhibition: A novel mechanism to combat astma.  (engelska)  // The Journal Of Allergy And Clinical Immunology. - 1999. - August ( vol. 104 , nr 2 Pt 1 ). - S. 294-300 . — PMID 10452747 .
99. ↑ Verdoes M. , Florea Bi , Menendez-Benito V. , Maynard CJ , Witte MD , Van Der Linden Wa , Van Den Nieuwendijk Am , Hofmann T. , Berkers Cr , Van Leeuwen FW , Grothus Ta , Leewenburgh , OVAA HA. , Nefjes JJ , Filippov DV , Van Der Marel Ga , Dantuma NP , Overkleeft HS en Fluorescent Broad-Spertrum Proteibitor för märkning av proteasomer in vitro och in vivo.  (engelska)  // Kemi & biologi. - 2006. - November ( vol. 13 , nr 11 ). - P. 1217-1226 . - DOI : 10.1016/J.Chembiol . 2006.09.013 . - PMID 17114003 .
100. ↑ Egerer K. , Kuckelkorn U. , Rudolph Pe , Rückert JC , Dörner T. , Burmester Gr , Kloetzel PM , Feist E. Circulating Proteasomes Are Markers of Cell Damage and ImmunoLogic Activity IntoMunites  (engelska)  // The Journal Of Rheumatology. - 2002. - Oktober ( vol. 29 , nr 10 ). - P. 2045-2052 . — PMID 12375310 .
101. ↑ Sulistio YA , Heese K. Ubiquitin-Proteasome System och Molecular Chaperone Deregulation in Alzheimer's Disease.  (engelska)  // Molecular Neurobiology. - 2016. - Mars ( vol. 53 , nr 2 ). - P. 905-931 . -DOI : 10.1007/ S12035-014-9063-4 . — PMID 25561438 .
102. ↑ Ortega Z. , Lucas JJ Ubiquitin-proteasomsysteminblandning i Huntingtons sjukdom.  (engelska)  // Frontiers In Molecular Neuroscience. - 2014. - Vol. 7 . - S. 77-77 . - DOI : 10,3389/fnmol 2014,00077 . - PMID 25324717 .
103. ↑ Sandri M. , Robbins J. Proteotoxicitet: en underskattad patologi vid hjärtsjukdom.  (engelska)  // Journal Of Molecular And Cellular Cardiology. - 2014. - Juni ( Vol. 71 ). - S. 3-10 . - DOI : 10.1016/J.YJMCC 2013.12.015 . — PMID 24380730 .
104. ↑ Drews O. , Taegtmeyer H. Inriktning på ubiquitin-proteasomsystemet vid hjärtsjukdom: grunden för nya terapeutiska strategier.  (engelska)  // Antioxidanter och redoxsignalering. - 2014. - 10 december ( vol. 21 , nr 17 ). - P. 2322-2343 . doi : 10.1089 / ars.2013.5823 . - PMID 25133688 .
105. ↑ Wang ZV , Hill JA Proteinkvalitetskontroll och metabolism: dubbelriktad kontroll i hjärtat.  (engelska)  // Cell Metabolism. - 2015. - 3 februari ( vol. 21 , nr 2 ). - S. 215-226 . - DOI : 10.1016/J.Cmet 2015.01.016 . - PMID 25651176 .
106. ↑ 1 2 Karin M. , Delhase M. I kappa B-kinaset (IKK) och NF-kappa B: nyckelelement i proinflammatorisk signalering.  (engelska)  // Seminars In Immunology. - 2000. - Februari ( vol. 12 , nr 1 ). - S. 85-98 . - DOI : 10.1006/ smim.2000.0210 . - PMID 10723801 .
107. ↑ Ermolaeva MA , Dakhovnik A. , Schumacher B. Kvalitetskontrollmekanismer i cellulära och systemiska DNA-skadasvar.  (engelska)  // Aging Research Reviews. - 2015. - September ( vol. 23 , nr Pt A ). - S. 3-11 . - doi : 10.1016/j.arr.2014.12.009 . - PMID 25560147 .
108. ↑ 1 2 3 Lehman NL The ubiquitin proteasom system in neuropathology.  (engelska)  // Acta Neuropathologica. - 2009. - September ( vol. 118 , nr 3 ). - s. 329-347 . - doi : 10.1007/s00401-009-0560-x . - PMID 19597829 .
109. ↑ Checler F. , da Costa CA , Ancolio K. , Chevallier N. , Lopez-Perez E. , Marambaud P. Proteasomens roll vid Alzheimers sjukdom.  (engelska)  // Biochimica Et Biophysica Acta. - 2000. - 26 JULI ( vol. 1502 , nr 1 ). - S. 133-138 . - PMID 10899438 .
110. ↑ 1 2 Chung Kk , Dawson Vl , Dawson Tm Rollen av Ubiquitin-ProteSomal Pathways i Parkinsons sjukdom och andra neurodegenerativa störningar.  (engelska)  // Trends in Neurosciences. - 2001. - November ( vol. 24 , nr 11 Suppl ). - S. 7-14 . - PMID 11881748 .
111. ↑ 1 2 Ikeda K. , Akiyama H. , Arai T. , Ueno H. , Tsuchiya K. , Kosaka K. Morfometrisk omvärdering av motorneuronsystemet vid Picks sjukdom och amyotrofisk lateralskleros med demens.  (engelska)  // Acta Neuropathologica. - 2002. - Juli ( vol. 104 , nr 1 ). - S. 21-28 . - doi : 10.1007/s00401-001-0513-5 . — PMID 12070660 .
112. ↑ Manaka H. , Kato T. , Kurita K. , Katagiri T. , Shikama Y. , Kujirai K. , Kawanami T. , Suzuki Y. , Nihei K. , Sasaki H. Markerad ökning av cerebrospinalvätska ubiquitin i Creutzfeldt-Jakob sjukdom.  (engelska)  // Neuroscience Letters. - 1992. - 11 maj ( vol. 139 , nr 1 ). - S. 47-49 . — PMID 1328965 .
113. ↑ Mayer RJ Från neurodegeneration till neurohomeostas: ubiquitins roll.  (engelska)  // Drug News & Perspectives. - 2003. - Mars ( vol. 16 , nr 2 ). - S. 103-108 . - PMID 12792671 .
114. ↑ Mathews KD , Moore Sa Limb-Girdle muskeldystrofi.  (engelska)  // Aktuella rapporter om neurologi och neurovetenskap. - 2003. - Januari ( vol. 3 , nr 1 ). - S. 78-85 . — PMID 12507416 .
115. ↑ McNaught KS , Jackson T , JnoBaptiste R , Kapustin A , Olanow CW Proteasomal dysfunktion vid sporadisk Parkinsons sjukdom.  (engelska)  // Neurology. - 2006. - 23 maj ( vol. 66 , nr 10 Suppl 4 ). - S. 37-49 . - PMID 16717251 .
116. ↑ Sharma N. , Brandis Ka , Herrera Sk , Johnson BE , Vaidya T. , Shrestha R. , Debburman Sk Alpha-Synuclein Spirande jästmodell: Toxicitet förstärkt av Impaair Andidative STROTIESOME.  (engelska)  // Journal of Molecular Neuroscience: Mn. - 2006. - Vol. 28 , nr. 2 . - S. 161-178 . - doi : 10.1385/JMN:28:2:161 . — PMID 16679556 .
117. ↑ Calise J. , Powell Sr Ubiquitin Proteasom System och Myocardial Ischemi.  (engelska)  // American Journal Of Physiology. Hjärt- och cirkulationsfysiologi. - 2013. - 1 februari ( vol. 304 , nr 3 ). - s. 337-349 . - DOI : 10.1152/ Ajpheart.00604.2012 . — PMID 23220331 .
118. ↑ Predmore JM , Wang P. , Davis F. , Bartolone S. , Westfall MV , Dyke DB , Pagani F. , Powell SR , Day SM Ubiquitin-proteasomdysfunktion i human hypertrofisk och dilaterad kardiomyopati.  (engelska)  // Circulation. - 2010. - 2 mars ( vol. 121 , nr 8 ). - P. 997-1004 . - DOI : 10.1161/circulationaha.109.90457 . — PMID 20159828 .
119. ↑ Powell Sr Ubiquitin-Proteasomsystemet i hjärtfysiologi och patologi.  (engelska)  // American Journal Of Physiology. Hjärt- och cirkulationsfysiologi. - 2006. - JULI ( vol. 291 , nr 1 ). - S. 1-19 . - Doi : 10.1152/ajpheart.00062.2006 . — PMID 16501026 .
120. ↑ adams J. Potential för proteasomhämning vid behandling av cancer.  (engelska)  // Drug Discovery Today. - 2003. - 1 april ( vol. 8 , nr 7 ). - s. 307-315 . — PMID 12654543 .
121. ↑ Ben-neeriah Y. Regulatory Functions of Ubiquitination in the Immune System.  (engelska)  // Nature Immunology. - 2002. - Januari ( vol. 3 , nr 1 ). - S. 20-26 . -DOI : 10.1038/ ni0102-20 . — PMID 11753406 .

Länkar

• Proteasom subenhet nomenklatur guide
• 3D-proteasomstrukturer i EM Data Bank (EMDB)

Ordböcker och uppslagsverk	Stor dansk Britannica (online) Treccani
I bibliografiska kataloger	GND : 4315827-4