Blod-hjärnbarriär

Blod .gen,αἷμαgrekiskannanfrån(]1 [ )BBB-hjärnbarriär (blod-hjärnbarriär, och centrala nervsystemet . Alla ryggradsdjur har en BBB .

Den huvudsakliga funktionen hos BBB är att upprätthålla hjärnans homeostas . Det skyddar nervvävnad från mikroorganismer som cirkulerar i blodet , toxiner , cellulära och humorala faktorer i immunsystemet som uppfattar hjärnvävnad som främmande. BBB utför funktionen av ett mycket selektivt filter genom vilket näringsämnen och bioaktiva ämnen kommer in i hjärnan från artärbädden; i riktning mot venbädden med det glymfatiska flödet , utsöndras avfallsprodukterna från nervvävnaden.

Samtidigt komplicerar närvaron av BBB behandlingen av många sjukdomar i centrala nervsystemet , eftersom det inte tillåter ett antal läkemedel att passera igenom .

Utveckling av konceptet blod-hjärnbarriären

Det första beviset för existensen av BBB erhölls 1885 av Paul Ehrlich . Han fann att färgämnet som infördes i blodomloppet hos en råtta spred sig till alla organ och vävnader, förutom hjärnan [2] . 1904 gjorde han det felaktiga antagandet att färgämnet inte tränger in i hjärnvävnaden när det administreras intravenöst, eftersom det inte har någon affinitet för det [3] . Den sydafrikanske kirurgen Edwin Goldman (1862–1913), en elev av Ehrlich, upptäckte 1909 att intravenöst trypanblått färgämne inte penetrerade hjärnvävnaden, utan färgade åderhinnan i dess ventriklar [4] . 1913 visade han att ett färgämne som infördes i likvoret hos en hund eller häst tränger in i hjärnans och ryggmärgsvävnaden, medan perifera organ och vävnader inte färgas [5] . Baserat på dessa experiment föreslog Goldman existensen av en barriär mellan hjärnan och blodet, som behåller neurotoxiska ämnen [6] .

1898 visade wienska patologerna Arthur Bidl (1869-1933) och Rudolf Kraus (1868-1932) att när gallsyror injicerades i blodomloppet uppstod ingen neurotoxisk effekt, utan koma utvecklades när de injicerades direkt i hjärnvävnaden [7] . Den tyske neuropatologen Max Lewandowski upprepade Biedl och Kraus experiment med kaliumhexacyanoferrat . Efter att ha erhållit liknande resultat använde han först termen "Blut-Hirn-Schranke" ( blod -hjärnbarriär , 1900), senare antagen även i engelsk litteratur ( blod-hjärnbarriär ) [8] [9] .

1915 föreslog den schweiziske neuroanatomen Konstantin von Monakoff i Zürich att choroid plexus och neuroglia har en barriärfunktion. [10] Under efterföljande år publicerade han och hans medarbetare flera rent histologiska arbeten om plexus choroid, som en av hans elever (den chilenske psykoanalytikern Fernando Allende-Navarro, 1890-1981) i en publikation från 1925 kallar den "ektomesodermala barriären" ( franska  barrière ecto-mésodermique ).

Termen "blod-hjärnbarriär" ( franska  barrière hémato-encéphalique ) introducerades i vetenskapligt bruk [10] av den schweiziska och dåvarande sovjetiska fysiologen Lina Solomonovna Stern (den första kvinnliga medlemmen av USSR:s vetenskapsakademi ) [12] tillsammans med hennes studenter Ernest Rotlin (1888-1972) och Raymond Gauthier (1885-1957) meddelande till Geneva Medical Society (Société de Biologie et Médecine) den 21 april 1921 [13] [14] :

Mellan blodet, å ena sidan, och cerebrospinalvätskan, å andra sidan, finns en speciell apparat eller mekanism som kan sålla ämnen som vanligtvis finns i blodet eller av misstag kommer in i det. Vi föreslår att man kallar denna hypotetiska mekanism, som tillåter vissa ämnen att passera igenom och saktar ner eller stoppar inträngningen av andra ämnen, blod-hjärnbarriären. [15] [16]

De första rapporterna av Lina Stern och Ernest Rothlin vid ett möte med Société de physique et d'histoire naturelle de Genève och deras publicering i Schweizer Archiv für Neurologie und Psychiatrie om förekomsten av en skyddande barriär mellan hjärnan och blodomloppet går tillbaka till 1918 . [17] Stern och Rothlin lyckades introducera 1 mg curare i utrymmet i den fjärde ventrikeln hos ett försöksdjur med den tunnaste kanylen och registrerade den långsamma diffusionen av neurotoxin från cerebrospinalvätskan genom de leptomeningeala membranen in i cerebellums djupa kärnor. . 1921 publicerades den första översiktsartikeln av L. S. Stern i Schweizer Archiv für Neurologie und Psychiatrie, och 1923 hennes inflytelserika verk "La barrière hémato-encéphalique dans les conditions normales et pathologiques", inkluderat i en tvådelad samlingssamling tillägnad till 70-årsdagen av Konstantin von Monakov (1853-1930) och publicerad av samma tidskrift. [18] I den senaste recensionen, förutom att sammanfatta de experimentella och histologiska studierna av BBB, dess roll i normal fysiologi och neuropatologi, överväger Stern också dess roll i farmakodynamiken och farmakokinetiken för neurotropa läkemedel. Under de följande åren formulerade Stern, baserat på analys av omfattande experimentmaterial, bestämmelserna om BBB och bestämde dess betydelse för det centrala nervsystemets aktivitet [19] . 1935 , under hennes redaktion, publicerades den första samlingssamlingen, helt ägnad åt detta ämne ("Hemato-brain barrier", M.-L.: Biomedgiz, 1935). För forskning om blod-hjärnbarriären tilldelades L. S. Stern Stalinpriset 1943 , vars monetära komponent hon överförde till konstruktionen av ett ambulansflygplan. [tjugo]

På 1930-talet gjordes en skillnad mellan blod-hjärnbarriären och blod-vätskebarriären [6] [21] [22] .

De morfologiska strukturerna som är ansvariga för BBB studerades i detalj på 1960-talet med elektronmikroskopi [23] [24] .

Funktioner

Den mänskliga hjärnans massa är ungefär 2 % av kroppens massa. Samtidigt är syreförbrukningen i det centrala nervsystemet 20 % av kroppens totala syreförbrukning. Dessutom, till skillnad från andra organ, har hjärnan de minsta reserverna av näringsämnen. Nervceller kan inte tillhandahålla sitt energibehov enbart genom anaerob glykolys . Upphörande av blodtillförseln till hjärnan inom några sekunder leder till förlust av medvetande, och efter 10 minuter inträffar neuronernas död [23] . Sådana energibehov i hjärnan tillhandahålls av den aktiva transporten av syre och näringsämnen genom BBB [25] .

Hjärnans normala funktion är också möjlig endast under förhållanden av elektrolyt och biokemisk homeostas . Fluktuationer i pH , kaliumkoncentration i blodet och andra indikatorer bör inte påverka nervvävnadens tillstånd . Neurotransmittorer som cirkulerar i blodomloppet bör inte penetrera nervvävnaden, där de kan förändra neuronernas aktivitet [23] . Hjärnan måste också skyddas från främmande ämnen som främlingsfientliga läkemedel och patogena mikroorganismer som kommer in i den . BBB är också en immunologisk barriär, eftersom den är ogenomtränglig för många mikroorganismer, antikroppar och leukocyter [26] [27] .

Systemet med blodkärl i det centrala nervsystemet har ett antal strukturella och funktionella egenskaper som skiljer dem från kärlen i andra organ och vävnader. Dessa egenskaper ger funktioner för näring, utsöndring av slaggprodukter och underhåll av homeostas [23] .

Brott mot BBB kan orsaka skador på det centrala nervsystemet. Ett antal neurologiska sjukdomar är direkt eller indirekt associerade med skada på BBB [25] .

Byggnad

Det huvudsakliga strukturella elementet i BBB är endotelceller . En egenskap hos cerebrala kärl är närvaron av täta kontakter mellan endotelceller. Strukturen hos BBB inkluderar också pericyter och astrocyter [23] . De intercellulära luckorna mellan endotelceller, pericyter och astrocyter i BBB neuroglia är mindre än gapen mellan celler i andra vävnader i kroppen. Dessa tre typer av celler är den strukturella grunden för BBB, inte bara hos människor utan även hos de flesta ryggradsdjur [28] [29] .

Endotel

Kapillärkärl är fodrade med endotelceller. Det vaskulära endotelet i de flesta vävnader innehåller öppna utrymmen (fenestration) med en diameter på cirka 50 nm och intercellulära luckor från 100 till 1000 nm. Genom dessa intervall cirkulerar vatten och ämnen lösta i det mellan blodet och det intercellulära utrymmet. En utmärkande egenskap hos kärlen i det centrala nervsystemet är frånvaron av både fenestrationer och intercellulära luckor mellan endotelceller [30] . Således är endotelslemhinnan i hjärnans kapillärer kontinuerlig [31] .

En annan skillnad mellan endotelet i hjärnkapillärer och perifera kapillärer är det låga innehållet av pinocytiska vesiklar (vesiklar) i dem [9] [32] .

Antalet mitokondrier i endotelcellerna i cerebrala kärl är 5-10 gånger högre än i endotelet i perifera kärl. Ett så högt innehåll av mitokondrier är förknippat med betydande energibehov hos endotelceller i BBB, som utför aktiv transport och metabolism [27] . (Mitokondrier är organeller där ATP- molekyler syntetiseras , som är den huvudsakliga energikällan för celler.)

BBB är också en metabolisk eller enzymatisk (enzymatisk) barriär [6] [33] [34] [35] [36] . På ytan av cellmembranen hos endotelceller i BBB finns ett antal enzymer, och i mycket större mängder än på membranen hos andra celler i parenkymet . Dessa är enzymer som gamma-glutamyltransferas och fosfatas (särskilt glukos-6-fosfatas), katekol-O-metyltransferas, monoaminoxidas och cytokrom P450 [37] [38] [39] . På grund av den höga koncentrationen av enzymer i BBB-endotelceller metaboliseras många ämnen under transport genom dessa cellers cytoplasma [9] . Höjden (storleken i riktningen vinkelrät mot kärlväggen) på BBB-endotelcellen är 3 till 5 µm. (För jämförelse, höjden på enterocyter , tarmepitelceller , 17-30 µm) [40]

Förhållandet mellan kolesterol och fosfolipider i endotelceller i BBB är detsamma som i endotelceller i perifera kärl, och är ≈ 0,7 [41] . Passiv transport över BBB-cellmembran sker på samma sätt som passiv diffusion i andra endotelceller [42] . Membranen hos endotelceller innehåller ett stort antal kanaler som är genomträngliga för vattenmolekyler. De tillåter diffusion av vatten mellan hjärnan och cirkulationssystemet [43] .

På grund av frånvaron av fenestrationer och ett litet antal pinocytiska vesiklar blir endotelslemhinnan i hjärnkapillärerna en mekanisk barriär för stora molekyler och främmande ämnen. Dessutom har BBB ett betydande elektriskt motstånd  - cirka 1500-2000 ohm. (Som jämförelse är det elektriska motståndet för muskelvävnadens kapillärväggar endast 30 ohm.) [44]

Täta kontakter

Endotelcellerna i hjärnans kärl ligger tätt intill varandra. Så kallade tight junctions bildas mellan deras väggar, vars roll för att säkerställa BBB är att de förhindrar penetrering av olika oönskade ämnen från blodomloppet in i hjärnvävnaden [45] [46] . Täta förbindelser mellan endotelceller blockerar intercellulär (paracellulär) passiv transport [47] [48] [49] . I detta fall blockeras paracellulär transport av ämnen både från blodomloppet till hjärnvävnaden, och i motsatt riktning - från hjärnan till blodet [29] .

Ett stort antal transmembranproteiner , såsom occludin, olika claudiner och stängningsadhesionsmolekyler binder de laterala sektionerna av cellväggarna till varandra, deltar i bildandet av täta förbindelser och möjliggör intercellulär transport och metabolism [50] . De huvudsakliga proteinerna som säkerställer vidhäftning av endotelceller och bildandet av tight junctions är claudin-5 och claudin-12 [51] . Knockout av CLDN5-genen som är ansvarig för syntesen av claudin-5-proteinet i experimentmöss ledde till att deras BBB blev permeabel för molekyler med en molmassa på upp till 800 g/mol. Sådana genetiskt modifierade djur dog några timmar efter födseln [52] .

Basalmembran

Endotelceller täcker helt det underliggande proteinskiktet, kallat basalmembranet [31] . Tjockleken på basalmembranet sträcker sig från 40 till 50 nm. Det är bara synligt under ett elektronmikroskop . Den består huvudsakligen av typ IV kollagen , heparinsulfatproteoglykaner, lamininer , fibronektin och andra extracellulära matrisproteiner . Från sidan av hjärnan begränsas basalmembranet av plasmamembranet i de lamellära ändarna av astrocyternas processer [9] [47] .

Pericyter (podocyter)

Pericyter, tidigare kallade Rouget-celler [53] efter upptäckaren Charles Marie Benjamin Rouget (1824-1904) , är en integrerad del av BBB [54] . De har flera viktiga egenskaper för dess funktion: förmågan att dra ihop sig, reglera endotelets funktioner och makrofagaktivitet [55] .

Cirka 20 % av ytan på endotelcellerna i hjärnkapillärerna är täckta med relativt små, ovala pericyter. Var 2:a-4:e endotelcell har kontakt med en pericytcell [29] . I allmänhet är pericyter belägna vid kontaktpunkterna för endotelceller [56] [57] . Pericyter finns i nästan alla arterioler, venoler och kapillärer i kroppen. Nivån på deras täckning av endotelskiktet i kapillären korrelerar med permeabiliteten hos kärlväggen. I organ och vävnader med en permeabel kärlvägg kan de migrera från blodomloppet till det intercellulära utrymmet. Till exempel, i skelettmusklernas kapillärer är förhållandet mellan pericyter: endoteliocyter 1:100 [58] [59] .

Pericyter, liksom endoteliocyter, finns på basalmembranet [31] .

Dessutom syntetiserar pericyter ett antal vasoaktiva ämnen [59] och spelar en viktig roll i angiogenes [60] [61] .

Cellkontakter pericyte-endoteliocyt

Pericyter är hårt bundna till endoteliocyter. Denna anslutning utförs på grund av tre typer av kontakter: gap junctions , fokala vidhäftningar och invaginationer av membranet i en cell in i håligheten i en annan [55] . Gap junctions direkt länkar cytoplasman av två celler, är permeabla för joner och små molekyler [62] . Med hjälp av fokala vidhäftningar genomförs en stark mekanisk bindning mellan två typer av celler [63] . Invaginationer av cytoplasmatiska regioner av en cell in i en annan ger både mekanisk bindning och intercellulär metabolism [55] [64] .

På grund av nära kontakter påverkar celler indirekt varandras mitotiska aktivitet , genuttryck och följaktligen varandras fenotyp [60] .

Kontraktil funktion

Pericyter innehåller stora mängder av det kontraktila proteinet aktin . På grund av denna strukturella egenskap kan de förändra kapillärernas lumen och därmed reglera det lokala blodtrycket [65] [66] .

Makrofagaktivitet

Denna egenskap är karakteristisk endast för cerebrala pericyter. I hjärnans kapillärnätverk utför de funktionen av makrofager. Följaktligen finns ett stort antal lysosomer i cytoplasman hos cerebrala pericyter . I vävnadsodling har pericyternas förmåga att fagocytos [55] [67] [68] och antigenpresentation [69] [70] bevisats .

Makrofagegenskaperna hos pericyter bildar hjärnans "andra försvarslinje" mot neurotoxiska molekyler som har passerat endotelcellsbarriären [71] . De är alltså en viktig del av hjärnans immunförsvar . Felaktig makrofagaktivitet hos pericyter kan bli en av faktorerna i utvecklingen av ett antal autoimmuna sjukdomar . Det finns bevis på en medierad roll för pericyter i utvecklingen av Alzheimers sjukdom [72] [73] .

Astrocyter

Astrocyter är stora stellatformade neurogliaceller . Med sina processer kantar de väggarna i hjärnans kapillärer från sidan av hjärnvävnaden. Samtidigt, trots det faktum att cirka 99% av kapillärkärlen är fodrade med lamellära ändar av sina cellprocesser, utför astrocyter inte en direkt barriärfunktion [29] [74] . Astrocyter interagerar nära med endotelceller. Det sker ett konstant utbyte av ämnen mellan dem [75] . Astrogliaceller inducerar uppkomsten och bildandet av BBB. Under experiment med transplantation av hjärnkärl till perifera organ och vice versa - perifera kärl in i hjärnvävnaden, bildandet av BBB i perifera kärl transplanterade in i hjärnan (bildning av täta förbindelser, omarrangemang av endotelceller) och dissociering av endotelceller celler och uppkomsten av fenestrationer mellan dem noterades under transplantation av cerebrala kärl [23] [76] . Effekten av astrocyter på endotelfenotypen har också visats in vitro . I en cellkultur innehållande astrocyter och endoteliocyter noterades ett tätare arrangemang av endotelet jämfört med dess rena cellkultur [77] .

Astrocyter utsöndrar en rad ämnen som påverkar endotelpermeabiliteten [78] . Endoteliocyter utsöndrar i sin tur leukemihämmande faktor (LIF), en cytokin interleukin-6 , som påverkar processen för astrocytdifferentiering [78] . Avståndet från lamellära ändar av astrocytprocesser till endotelceller och pericyter är endast 20 nm [31] [79] .

Astrogliacellers huvudsakliga uppgifter är att förse neuroner med näringsämnen och upprätthålla den nödvändiga koncentrationen av elektrolyter i det extracellulära utrymmet [78] [80] . Astrocyter syntetiserar det mesta av det kolesterol som hjärncellerna behöver . Kolesterol passerar inte BBB. Samtidigt finns 25 % av kroppens totala kolesterol i hjärnvävnaden. Det mesta är en del av myelin , som omsluter processerna hos neuronernas axoner . Störningar i processerna för myelinisering av nervfibrer orsakar utvecklingen av demyeliniserande sjukdomar, särskilt multipel skleros [81] .

De lamellära ändarna av processerna för astrocyter täcker löst basalmembranet i kärlväggen från sidan av hjärnan med endoteliocyter och pericyter placerade på den. På grund av detta är direkt diffusion av olika ämnen mellan endoteliocyter och hjärnvävnad möjlig [78] .

Sjukdomar där direkta eller indirekta skador på astrocyter uppstår (till exempel Alzheimers sjukdom , astrocytom ) åtföljs av försämrad funktion av BBB.

Områden i hjärnan utan BBB

BBB finns i kapillärerna i de flesta delar av hjärnan, men inte alla. BBB är frånvarande i de cirkumventrikulära organen :

  1. Det mest bakre fältet ( lat.  area postrema ) av rhomboid fossa (botten av IV ventrikeln ) ligger mellan triangeln av vagusnerven ( lat.  trigonum nervi vagi ) med en oberoende funiculus som gränsar till den ( lat.  funiculus separans ) och tuberkeln i den tunna kärnan [82]
  2. Pineal kropp ( latin  corpus pineale ) (synonym med epifys)
  3. neurohypofys
  4. Fäst platta ( lat.  lamina affixa ) - den embryonala resten av väggen i telencephalon , som täcker den övre ytan av thalamus . Medialt blir det tunnare och bildar en slingrig platta - en kärltejp ( latin  tenia choroidea ) [83]
  5. Subforniskt organ
  6. Underkommissionsorgan

Detta histologiska drag har sin berättigande. Till exempel utsöndrar neurohypofysen i blodet hormoner som inte kan passera genom BBB, och nervcellerna i golvet i IV ventrikeln ( Latin  area postrema ) upptäcker förekomsten av giftiga ämnen i blodet och stimulerar kräkningscentret [84] . Den skyddande barriären för hjärnvävnaden intill dessa formationer är ackumuleringen av tanyacyter . De är ependyma-celler med täta förbindelser [85] .

Cerebralt blodflöde

I genomsnitt är lumen i en kapillär i ett cerebralt kärl cirka 40 μm [86] . Deras högsta densitet noterades i hjärnbarken  - från 300 till 800 kapillärer per 1 mm³ vävnad [23] .

Den totala ytan på väggarna i hjärnans kärl är 12 m². [87]  — 20 [88] Varje minut strömmar cirka 610 ml blod genom hjärnans kärl med en medelhastighet på 1 mm/s, vilket skapar ett tryck på dess väggar på 15-35 mm Hg. Konst. [27] Den passerar genom hjärnans kapillärbädd mycket snabbare (i genomsnitt på 5 sekunder) än i andra organ och vävnader (för jämförelse, i tarmen , vars kärlområde når 180 m² är den genomsnittliga  transittiden lika med 40 timmar [89] [90] , och i levern med 70 m2 - 30 sekunder [91] [92] [93] .

Utveckling

Fram till slutet av 1900-talet trodde man att hos embryot och nyfödda var BBB inte helt bildad och följaktligen inte fyllde sin funktion. Anledningen till denna hittills utbredda åsikt är bristerna i tidigare fysiologiska experiment. Experimenten bestod av att injicera antingen proteinbundna färgämnen eller andra markörer i vuxna djur och embryon. De första sådana experimenten utfördes 1920 [94] . Markörer som injicerades i embryon trängde in i hjärnvävnaden och cerebrospinalvätskan , medan de inte gjorde det hos vuxna djur. Under loppet av dessa experiment gjordes ett antal metodologiska fel (med användning av en överdriven mängd injicerad substans, ökande osmotiskt tryck ), på grund av vilka kärlväggen delvis skadades och, följaktligen, markören kom in i hjärnvävnaden [95] [96] [97] . När experimenten var korrekt uppställda noterades inte markörens passage genom kärlsystemet [98] [99] [100] .

Fostrets blod innehåller stora mängder molekyler av sådana ämnen som albumin , α1-fetoprotein och transferrin , samtidigt som det saknas i det intercellulära utrymmet i hjärnvävnaden [101] . P-glykoproteintransportören har hittats i det embryonala endotelet [102] . Detta indikerar förekomsten av BBB under prenatalperioden . Under utvecklingen av organismen sker ytterligare förbättring av BBB [101] .

För små polariserade molekyler, såsom inulin och sackaros , är BBB-permeabiliteten för embryot och nyfödd signifikant högre än hos vuxna [103] [104] [105] . En liknande effekt noterades för joner [106] . Transporten av aminosyror och insulin över BBB accelereras avsevärt, uppenbarligen på grund av den växande hjärnans stora behov av dem [107] [108] [109] [110] .

Å andra sidan, i embryots hjärna finns det en ytterligare barriär , som saknas hos vuxna, vid gränsen mellan CSF och hjärnvävnad - de så kallade strap junctions mellan ependyma - celler [111] . 

Evolution

Under utvecklingen av nervvävnaden hos ryggradsdjur ökar dess volym. En större hjärnmassa kräver bättre tillförsel av näringsämnen och avlägsnande av onödiga och avfallsmaterial. Detta ledde till utvecklingen av ett tätt kapillärnätverk i hjärnvävnaden. Nästa steg i evolutionen var uppkomsten av en skyddande barriär mot ämnen som är giftiga för nervceller som cirkulerar i blodet - främlingsfientliga läkemedel och toxiner [28] [112] .

Många ryggradslösa djur saknar BBB. I dem bildar endotelet i nervvävnadens kapillärer inte en kontinuerlig beklädnad av kärlväggen. Hos högre ryggradslösa djur – insekter , kräftdjur och bläckfiskar [113] – representeras den skyddande barriären mellan nervceller och blod uteslutande av gliavävnad [114] . I det här fallet talar vi om gliablod-hjärnbarriären [115] .

Alla arter av ryggradsdjur har en BBB, och i de flesta av dem bildas den huvudsakligen av endotelceller i kärlväggen, som hålls samman av täta förbindelser. Endast i elasmobranchs (bland dem hajar och rockor ), såväl som familjen störar, bildas BBB av perivaskulära astrocyter. Av detta följer att funktionerna hos endotelcellerna i hjärnkärlen, som tar över barriärfunktionerna, sannolikt kommer att expandera under evolutionsprocessen.

Strukturella skillnader mellan glia- och endotelblod-hjärnbarriärerna är ganska stora. Endotelbarriären har ett antal fördelar. En av dem är en strikt distinktion mellan funktionerna hos endotelceller och astrogliaceller, som ger homeostas av den extracellulära miljön av hjärnsubstansen [114] .

Hematoliquor barriär

Förutom blod-hjärnbarriären finns även hematolikorbarriären, som separerar det centrala nervsystemet från blodomloppet. Det bildas av tight junction epitelceller som kantar plexus choroid plexus i hjärnkamrarna [116] [117] . Hematolikorbarriären spelar också en roll för att upprätthålla hjärnhomeostas. Genom det kommer vitaminer , nukleotider och glukos in i cerebrospinalvätskan från blodet till cerebrospinalvätskan . Det totala bidraget från hematolikorbarriären till utbytesprocesserna mellan hjärnan och blodet är litet. Den totala ytan av hematoliquor-barriären av choroidplexus i hjärnans ventriklar är ungefär 5000 gånger mindre än arean av blod-hjärnbarriären.

Förutom blod-hjärna och hematolikorbarriärer i människokroppen finns det hematoplacentala , hematotestikulära , hematoglomerulära , hematoretinala , hematotymiska och hematopulmonella barriärer .

Transport av ämnen över BBB

Blod-hjärnbarriären inte bara håller kvar och släpper inte in ett antal ämnen från blodet i hjärnsubstansen, utan utför också motsatt funktion - den transporterar de ämnen som är nödvändiga för metabolismen av hjärnvävnaden. Hydrofoba ämnen och peptider kommer in i hjärnan antingen med hjälp av speciella transportsystem eller genom cellmembranets kanaler. För de flesta andra ämnen är passiv diffusion möjlig [6] [36] .

Intercellulär transport

I kapillärerna i perifera organ och vävnader utförs transporten av ämnen huvudsakligen genom fenestrationerna i kärlväggen och intercellulära utrymmen. Normalt finns det inga sådana luckor mellan endotelcellerna i hjärnkärlen. I detta avseende tränger näringsämnen in i hjärnan endast genom cellmembranet [118] . Vatten, glycerol och urea är exempel på de små, polariserade molekylerna som fritt kan diffundera genom täta förbindelser mellan BBB-endotelceller [119] .

Fri spridning

Den enklaste formen av transport över BBB är fri (eller passiv) diffusion. Det kan utföras både genom cellmembranen hos endoteliocyter och genom täta intercellulära kontakter. För diffusion av ämnen är drivkraften skillnaden i koncentrationer. Diffusion av ämnen är proportionell mot koncentrationsgradienten i blodomloppet och hjärnvävnaden. Det kräver inte utgifter för cellulär energi [120] .

Lipofila strukturella element i cellmembranet, såväl som täta intercellulära kontakter, minskar mängden ämnen som fritt kan diffundera genom BBB. BBB permeabilitet beror direkt på lipofilicitet för varje specifik substans [121] .

Genomsläppligheten för BBB beror också på ämnets molära massa . Molekyler med en massa på mer än 500 g/mol kan inte diffundera genom BBB. Samtidigt är BBB inte en mekanisk barriär som fritt passerar mindre molekyler och inte släpper igenom större. Den cellulära diffusionsprocessen är dynamisk och är lättare för ämnen med en molmassa på 200 g/mol än för ämnen med en molmassa på 450 g/mol [41] [122] . Ju mer lipofilt och mindre ämnet är, desto lättare diffunderar det genom cellmembranet [6] .

Den tyske biofysikern Hermann Treuble lade 1971 fram en hypotes om transporten av lågmassamolekyler över cellmembranet. Enligt henne kommer de in i cellen genom små luckor mellan kedjorna av fettsyror i det dubbla lagret av membranet. Dessa luckor är varierande, deras bildning kräver inte cellulär energi [123] [124] [125] [126] . Troubles teori bevisades spektroskopiskt 1974 [127] [128] .

Förutsägelse och studie av BBB permeabilitet av ett eller annat ämne kan utföras både in vitro [36] [122] [129] [130] [131] och in silico [132] .

Lipofilicitet och låg molekylvikt är inte en garanti för BBB-permeabilitet för varje specifik substans. Högmolekylära föreningar (till exempel monoklonala antikroppar, rekombinanta proteiner och andra) behålls av BBB [133] .

Rörpermeabilitet

Små polära ämnen, som vattenmolekyler, kan knappast diffundera genom de hydrofoba sektionerna av endoteliocytcellmembranet. Trots detta har den höga permeabiliteten hos BBB för vatten bevisats [134] .

I endoteliocytens cellmembran finns speciella hydrofila kanaler - aquapores. I det perifera vaskulära endotelet bildas de av proteinet aquaporin-1 (AQP1), vars uttryck hämmas av astrocyter i hjärnans vaskulära celler [135] . På ytan av cellmembranen i hjärnans kapillärnätverk finns det främst aquaporin-4 (AQP4) och aquaporin-9 (AQP9) [136] .

Genom akvaporerna sker regleringen av vattenhalten i hjärnans substans. De tillåter snabb diffusion av vatten både i riktning mot hjärnan och i riktning mot kärlbädden, beroende på den osmotiska gradienten av elektrolytkoncentrationer [ 137] . För glycerol , urea och ett antal andra ämnen bildas deras egna kanaler på ytan av cellmembran - aquaglyceroporiner. I BBB representeras de främst av proteinet aquaporin-9 (som också bildar aquapores) [138] .

Processen för transport av molekyler genom specialiserade kanaler är snabbare än aktiv överföring med hjälp av speciella transportproteiner. Samtidigt kan olika biologiskt aktiva substanser aktivera eller inaktivera transportkanaler som finns på cellmembran [118] .

Underlättad spridning

Faciliterad diffusion är en speciell form av diffusion över cellmembranet. Ett antal ämnen som är nödvändiga för hjärnan, såsom glukos och många aminosyror, är polära och för stora för direkt diffusion genom cellmembranet. För dem är speciella transportsystem placerade på ytan av cellmembranen hos endoteliocyter. Till exempel, för glukos och askorbinsyra (vitamin C) [139] är detta GLUT-1-transportören. Deras antal på ytan som vetter mot kärlets hålighet är 4 gånger större än på ytan som vetter mot hjärnan.

Förutom glukostransportörer finns det på ytan av endotelet många proteinmolekyler som utför en liknande funktion för andra ämnen. Till exempel är MCT-1 och MCT-2 ansvariga för transporten av laktat , pyruvat , mevalonsyra , butyrater och acetater . SLC7 transporterar arginin , lysin och ornitin . I musgenomet har 307 gener som är ansvariga för syntesen av SLC-proteiner som är ansvariga för underlättad diffusion genom cellmembranet av olika substanser identifierats [140] .

Transportörer kan utföra överföring av ämnen i en eller två riktningar [141] . Till skillnad från aktiv transport, är underlättad diffusion riktad mot rymden (intracellulär eller extracellulär) med en lägre koncentration av ett ämne och kräver inte utgifter för cellulär energi.

Aktiv transport

Till skillnad från passiv transport, som inte kräver energiförbrukning, består aktiv transport i överföring av ämnen till rymden med en högre koncentration av ämnet och kräver stora utgifter för cellulär energi som erhålls från nedbrytningen av ATP-molekyler [118] . Med aktiv transport av ämnen från blodomloppet till hjärnvävnaden talar de om ett inflöde av ett ämne ( engelska  influx ), i motsatt riktning - ett utflöde ( engelska  efflux ).

BBB innehåller aktiva transportörer av enkefalin [142] [143] , antidiuretiskt hormon [144] , [D-penicillamin2,D-penicillamin5]-enkefalin (DPDPE) [145] .

Den första identifierade BBB Efflux-transportören [146] är P-glykoprotein, som kodas av MDR1 -genen . [147] [148]

Därefter, Breast Cancer Resistance Proteine ​​(BCRP) [150] [151] , tillhörande klassen av ABC-transportörer Multidrug Resistance-Related Proteine ​​(MRP1) [149] , belägen huvudsakligen på ytan som är vänd mot kärlets lumen [152] [153] .

Vissa Efflux- och Influx-transportörer är stereoselektiva, det vill säga de överför endast en viss stereoisomer (enantiomer) av en viss substans. Till exempel är D-isomeren av asparaginsyra en prekursor för N-metyl-D-aspartat (NMDA), som påverkar utsöndringen av olika hormoner: luteiniserande hormon , testosteron eller oxytocin [154] . L-isomerer av asparaginsyra och glutaminsyra är stimulerande aminosyror och deras överskott är giftigt för hjärnvävnad [155] . Effluxtransportör ASCT2 ( alanin - serin - cystein - transportör) BBB för in i blodomloppet L-isomeren av asparaginsyra, vars ansamling har en toxisk effekt. D-isomeren som krävs för NMDA-bildning kommer in i hjärnan med hjälp av andra transportproteiner (EAAT, SLC1A3, SLC1A2, SLC1A6) [25] [156] [157] .

I epileptogen vävnad innehåller endotelet och astrocyterna mer P-glykoprotein jämfört med normal hjärnvävnad [158] [159] .

Anjontransportörer (OAT och OATP) finns också på cellmembranen hos endoteliocyter [160] [161] . Ett stort antal effluxtransportörer tar bort ett antal ämnen från endoteliocyter till blodomloppet [120] .

För många molekyler är det fortfarande inte klart om de utsöndras genom aktiv transport (med kostnaden för cellulär energi) eller genom underlättad diffusion [25] .

Vesikulär transport

Receptormedierad transcytos

Receptormedierad transcytos innebär överföring av stora molekyler. På cellens yta som är vänd mot kärlets lumen finns speciella receptorer för igenkänning och bindning av vissa ämnen [23] . Efter kontakt av receptorn med målsubstansen binder de, en del av membranet invaginerar in i cellhålan och en intracellulär vesikel bildas - en vesikel . Sedan rör sig den till ytan av endotelcellen som är vänd mot nervvävnaden, smälter samman med den och frigör de bundna ämnena. Således överförs proteinet på 75,2 kDa bestående av 679 aminosyror [162] till det extracellulära utrymmet i hjärnan , lågdensitetslipoproteiner från vilka kolesterol [130] [163] , insulin [164] och andra peptidhormoner [23] är bildas .

Absorptionsmedierad transcytos

En av subtyperna av vesikulär transport är absorptionsmedierad transcytos. Det sker en "klibbning" av ett antal positivt laddade ämnen ( katjoner ) till ett negativt laddat cellmembran, följt av bildandet av en vesikulär vesikel och dess överföring till den motsatta ytan av cellen. Denna typ av transport kallas även katjonisk. Det är relativt snabbare än receptormedierad transcytos [165] [166] [167] [168] .

Permeabilitetsstudie

Framväxten av ett stort antal nya läkemedelssubstanser har gjort studiet av graden av BBB-permeabilitet för olika ämnen ytterst relevant. Detta gäller inte bara de läkemedel som används inom neurologi och neurokirurgi och vars verkan direkt beror på deras förmåga att övervinna BBB, utan också för de som används inom andra medicinområden [169] . Ett antal metoder används för att studera BBB:s permeabilitet. Klassikern är att utföra experiment på levande organismer ( in vivo ). Nya framsteg inom vetenskapen har möjliggjort experiment på cellkulturer ( in vitro ), såväl som simulering av processen på en dator ( in silico ) [170] . Resultaten som erhålls i däggdjur ( in vivo ) kan användas för att beskriva genomsläppligheten av BBB för en viss substans hos människor.

Fysiska grunder

För att bestämma permeabiliteten hos BBB föreslog Rankine (1959) och Krone (1965) en modell baserad på studien av en kapillär. Trots sin förenkling ligger den nära verkligheten [171] . Utifrån denna modell bestäms Krone-Rankine-värdet, vilket visar vilken del av ämnet som, när det passerar genom hjärnans blodomlopp, kommer att penetrera BBB [172] . När dess värde är mindre än 0,2 är BBB något permeabelt för ämnet, vid 0,2-0,8 är det måttligt permeabelt [171] .

Forskning i silico

Simulering av processen med hjälp av en dator genomförs i de tidigaste faserna av studien. Nivån på fri diffusion beräknas med hänsyn till ett antal egenskaper hos ett ämne: dess lipofilicitet, molmassa, antal vätebindningar , etc. [170]

In vitro- studier

In vitro-experiment utförs för att studera transportprocesser på cellnivå i isolerade kapillärer [36] . Under experimentet isoleras blodkärl från försöksdjuret. Bevarande av metabolisk aktivitet i dem är obligatoriskt [173] . Därefter placeras de mellan lösningar med olika koncentrationer av de studerade ämnena. Molekyler kan märkas. Metoden gör det möjligt att bestämma genomsläppligheten av BBB för ett specifikt ämne, såväl som processerna för dess överföring [170] [174] [175] .

In vivo studier

Paul Ehrlich var den första att genomföra in vivo- studier av BBB. Experiment på vissa ämnens permeabilitet genom BBB består i att de förs direkt in i blodomloppet och sedan bestämmer innehållet i hjärnvävnaden. Enligt Walter (F. Walter, 1929) måste de ämnen som används för detta ändamål uppfylla följande krav: fördelas i blodet och cerebrospinalvätskan innan de frigörs, bryts inte ned i kroppen och binder inte till proteiner; de bör inte ändra tillståndet hos BBB och skada kroppen [19] . Endast under dessa förhållanden är det möjligt att bestämma permeabiliteten för BBB för en viss substans in vivo .

Skador på BBB

Skador på BBB hos människor observeras i ett antal sjukdomar. Deras korrigering betraktas som en terapeutisk strategi [176] .

GLUT-1 proteinbristsyndrom

GLUT-1-proteinbristsyndrom (G93.4 enligt WHO :s internationella klassificering av sjukdomar [177] ) är en sällsynt autosomal dominant ärftlig sjukdom där det finns en kränkning av syntesen av GLUT-1-proteinet, som är ansvarigt för permeabiliteten hos BBB för glukos och askorbinsyra . Sjukdomen visar sig i tidig barndom. Brist på glukos i hjärnvävnaden orsakar utveckling av mikrocefali , psykomotoriska störningar, ataxi och ett antal andra neurologiska störningar [178] .

Ärftlig folsyramalabsorption

Ärftlig folsyramalabsorption (D52.8 enligt WHO :s internationella klassificering av sjukdomar [177] ) är en sällsynt autosomal recessiv ärftlig sjukdom där det saknas proteinsyntes som säkerställer genomsläppligheten av BBB för folsyra.

Alzheimers sjukdom

Brott mot funktionen hos BBB vid Alzheimers sjukdom leder till en ökning av mängden amyloid β i hjärnan. En minskning av mängden cerebrospinalvätska leder till en ökning av koncentrationen av neurotoxiska ämnen. Den neurovaskulära hypotesen om patogenesen av Alzheimers sjukdom tyder på att ackumuleringen av amyloid β också är associerad med en felfunktion hos transportörer som förmedlar överföringen av substanser från hjärnan till blodet, till exempel P-glykoprotein och LRP1 . I inflammatoriska processer ökar infångningen av amyloid β av pericyter , vilket leder till deras död. Vid Alzheimers sjukdom reduceras dessutom effektiviteten av insulintransport genom BBB, som spelar en neuroprotektiv roll [176] .

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus (E10-E14 enligt WHO International Classification of Diseases [177] ) är en sjukdom där ett antal funktionella och strukturella förändringar sker i olika organ och vävnader i kroppen. Signifikanta förändringar i BBB noteras också, vilka manifesterar sig i den fysikalisk-kemiska omarrangemanget av membranet hos endotelceller och täta förbindelser mellan dem [179] .

Multipel skleros

Se även Kronisk cerebrospinal venös insufficiens

Multipel skleros (G35 enligt WHO International Classification of Diseases [177] ) är en kronisk progressiv sjukdom i nervsystemet, där det finns en övervägande lesion av myelinproteinet i hjärnvävnaden.

Hjärnkärlen hos friska människor är ogenomträngliga för blodkroppar, inklusive immunceller. Hos patienter med multipel skleros migrerar aktiverade T-lymfocyter in i hjärnans parenkymet genom BBB, nivån av pro-inflammatoriska cytokiner - y-interferon, TNF-α, IL-1 och andra ökar; B-lymfocyter aktiveras. Som ett resultat börjar antikroppar mot myelinproteinet att syntetiseras, vilket leder till bildandet av foci av inflammatorisk demyelinisering [180] .

Ischemisk stroke

Ischemisk stroke (I63 enligt WHO International Classification of Diseases [177] ) är en akut cerebrovaskulär olycka som orsakas av otillräcklig blodtillförsel till det centrala nervsystemet.

Ischemisk stroke leder till frisättning av oxidanter, proteolytiska enzymer och cytokiner i hjärnvävnaden, vilket i slutändan orsakar utvecklingen av cytotoxiskt ödem och förändringar i BBB-permeabilitet [181] . Som ett resultat utlöses processen för migration av leukocyter genom endotelet in i hjärnvävnaden, vilket bland annat orsakar skador på friska celler i nervvävnaden [182] [183] .

Bakteriell infektion i centrala nervsystemet

Endast ett fåtal patogena mikroorganismer som kommer in i blodet kan penetrera BBB. Dessa inkluderar meningokocker ( lat.  Neisseria meningitidis ), vissa typer av streptokocker  - inklusive pneumokocker ( lat.  Streptococcus pneumoniae ), Haemophilus influenzae ( lat.  Haemophilus influenzae ), listeria , E. coli ( lat.  Escherichia coli ) och ett antal andra. Alla av dem kan orsaka inflammatoriska förändringar i både hjärnan -encefalit och dess membran  - meningit . Den exakta mekanismen genom vilken dessa patogener passerar BBB är inte helt klarlagd, men inflammatoriska processer har visat sig påverka denna mekanism [184] . Således kan inflammation orsakad av Listeria leda till att BBB blir permeabel för dessa bakterier. Fäst till endoteliocyterna i hjärnans kapillärer, utsöndrar Listeria ett antal lipopolysackarider och toxiner , som i sin tur verkar på BBB, vilket gör den permeabel för leukocyter. Leukocyter som trängt in i hjärnvävnaden utlöser en inflammatorisk process, som ett resultat av vilken BBB även låter bakterier passera [184] .

Pneumokocker utsöndrar ett enzym av hemolysingruppen, som bildar porer i endotelet, genom vilka det bakteriella medlet tränger in [185] .

Meningokocker och E. coli korsar BBB transendotelialt [184] .

Virus och BBB

Förutom bakterier kan vissa virus penetrera BBB in i hjärnvävnaden . Dessa inkluderar cytomegalovirus , humant immunbristvirus (HIV) [186] och humant T-lymfotropiskt virus (HTLV-1).

Hjärntumörer

Intracerebrala tumörer i hjärnan ( glioblastom , hjärnmetastaser , etc.) utsöndrar ett antal ämnen [184] som sönderdelar BBB:s arbete och stör dess selektiva permeabilitet. Sådan skada på blod-hjärnbarriären runt tumören kan orsaka vasogent cerebralt ödem [187] .

BBB permeabilitet för antibakteriella läkemedel

BBB är selektivt permeabel för olika medicinska substanser , vilket beaktas inom medicinen vid förskrivning av läkemedel för behandling av sjukdomar i det centrala nervsystemet (CNS). Sådana läkemedel måste tränga in i hjärnvävnaden för att målcellerna. Det är också viktigt att vid infektionssjukdomar och inflammatoriska sjukdomar i centrala nervsystemet ökar BBB-permeabiliteten, och de ämnen för vilka den normalt tjänade som en oöverstiglig barriär kan passera genom den. Detta gäller särskilt för antibakteriella läkemedel.

Penetration av antibakteriella läkemedel genom BBB [188]

Bra Bra mot inflammation Dåligt även med inflammation Penetrera inte
Isoniazid Aztreonam Gentamicin Klindamycin
Pefloxacin Amikacin Karbenicillin Linkomycin
Rifampicin Amoxicillin makrolider
Kloramfenikol Ampicillin Norfloxacin
Co-trimoxazol Vancomycin Streptomycin
Meropenem Lomefloxacin
Ofloxacin
III-IV generation cefalosporiner
Ciprofloxacin
Levofloxacin

Se även

Anteckningar

  1. ↑ Kassil, 1971 .
  2. ↑ P. Ehrlich. Das Sauerstoff-Bedürfniss des Organismus: Eine Farbenanalytische Studie  // August Hirschwald, Berlin (die Habilitationsschrift von Paul Ehrlich). - 1885. - S. 167 .
  3. ↑ P. Ehrlich. Ueber die Beziehungen von chemischer Constitution, Verteilung und Pharmakologischer Wirkung // Gesammelte Arbeiten zur Immunitaetsforschung. August Hirschwald, Ber. - 1904. - S. 574 .
  4. ↑ E.E. Goldmann. Die äußere und innere Sekretion des gesunden und kranken Organismus im Lichte der vitalen Färbung // Beitr Klin Chirurg. - 1909. - Nr 64 . — S. 192–265 .
  5. ↑ E.E. Goldmann. Vitalfärbung am Zentralnervensystem  // Abh. K. Preuss. Akad. Wiss. Phys. Med. - 1913. - Nr 1 . — S. 1–60 . _
  6. ↑ 1 2 3 4 5 S. Nobmann. Isolierte Gehirn-Kapillaren als in vitro-Modell der Blut-Hirn Schranke  // Dissertation. Heidelbergs universitet. Ruprecht-Karl . – 2001.
  7. ↑ A. Biedl, R. Kraus. Über eine bisher unbekannte toxische Wirkung der Gallensäuren auf das zentrale Nervensystem // Zentralblatt Innere Medizin. - 1898. - Nr 19 . - S. 1185-1200 .
  8. ↑ M. Lewandowsky. Zur Lehre von der Cerebrospinal Flüssigkeit // Zentralblatt Klinische Medizin. - 1900. - Nr 40 . — S. 480–494 .
  9. ↑ 1 2 3 4 B. T. Hawkins, T. P. Davis. Blod-hjärnbarriären/neurovaskulära enheten inom hälsa och sjukdom  // Pharmacol Rev. - 2005. - Nr 57 . — S. 173–185 .
  10. ↑ 1 2 Constantin von Monakow (1853-1930) och Lina Stern (1878-1968): tidiga utforskningar av plexus choroideus och blod-hjärnbarriären  (länk ej tillgänglig)
  11. ↑ L'Université de Genève "Lina Stern" . Hämtad 2 juli 2010. Arkiverad från originalet 18 oktober 2017.
  12. ↑ V. B. Malkin "Lina Sterns svåra år" . Datum för åtkomst: 2 juli 2010. Arkiverad från originalet den 23 februari 2008.
  13. ↑ L. Stern . Le liquide céphalorachidien au point de vue de ses rapports avec la circulation sanguine et avec les éléments nerveux de l'axe cérébrospinal. Schweiz Arch Neurol Psychiat 11:373-378, 1921; L. Stern, R. Gautier . Recherches sur le liquide cephalo-rachidien I: Rapports enter le liquide cephalorachdien et la circulation sanguine. Arch int Physiol 17:138-192, 1921; L. Stern, R. Gautier . Recherches sur le liquide céphalo-rachidien II: Les rapports enter le liquide céphalorachdien et les élments nerveux de l'axe cérébrospinal. Arch Int Physiol 17:391-448, 1922.
  14. ↑ A. A. Ven. Lina Stern: Vetenskap och öde  // Neurologie-Abteilung der Universität Leiden. – 2006.
  15. ↑ Lina Stern . Hämtad 1 juli 2010. Arkiverad från originalet 11 april 2010.
  16. ↑ Die Struktur Der Blut-Hirn-Und Der Blut-Liquor-Schranke-eine Litteraturstudie, s. 6 . Hämtad 1 juli 2010. Arkiverad från originalet 11 januari 2011.
  17. ↑ L. Stern, E. Rothlin . Effets de l'action directe du curare sur les différentes parties du cervelet. Schweizer Archiv für Neurologie und Psychiatrie 3:234-254, 1918.
  18. ↑ L. Stern, R. Gautier . Recherches sur le liquide cephalo-rachidien III: Arch Intern Physiol 18:403-436, 1923; L. Stern . La barrière hémato-encéphalique dans les conditions normales et dans les conditions pathologiques. Schweiz Arch Neurol Psychiat 13:604-616, 1923.
  19. ↑ 1 2 Blod-hjärnbarriär // Big Medical Encyclopedia / Kap. ed. B.V. Petrovsky. - 3:e uppl. - M .:: Soviet Encyclopedia, 1977. - T. V (Gambusia-Hypothiazid). - S. 127-129. — 576 sid.
  20. ↑ JJ Dreifuss, N. Tikhonov "Lina Stern (1878-1968): Physiologin und Biochemikerin, erste Professorin an der Universität Genf und Opfer stalinistischer Prozesse"
  21. ↑ FK Walter. Die allgemeinen Grundlagen des Stoffaustausches zwischen dem Zentralnervensystem und dem übrigen Körper // Arch Psychiatr Nervenkr. - 1930. - Nr 101 . — S. 195–230 .
  22. ↑ H. Spatz. Die Bedeutung der vitalen Färbung für die Lehre vom Stoffaustausch zwischen dem Zentralnervensystem und dem übrigen Körper // Arch Psychiatr Nervenkr. - 1933. - S. 267-358 .
  23. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 S. Wolf, B. Seehaus, Minol K. och andra. Die Blut-Hirn-Schranke: Eine Besonderheit des cerebralen Mikrozirkulationssystems  // Naturwissenschaften. - 1996. - Nr 83 . - S. 302-311 .  (inte tillgänglig länk)
  24. ↑ Reese TS, Karnovsky MJ. Fin strukturell lokalisering av en blod-hjärnbarriär mot exogent peroxidas  // J Cell Biol. - 1967. - Nr 34 . — S. 207–217 .
  25. ↑ 1 2 3 4 S. Ohtsuki. Nya aspekter av blod-hjärnbarriärtransportörerna; Dess fysiologiska roller i det centrala nervsystemet  // Biologisk och farmaceutisk bulletin. - 2004. - Nr 27 (10) . - S. 1489-1496 .  (inte tillgänglig länk)
  26. ↑ W. Risau, B. Engelhardt, H. Wekerle. Immunfunktion hos blod-hjärnbarriären: ofullständig presentation av protein (auto-) antigener av råtthjärnans mikrovaskulära endotel in vitro  // The Journal of Cell Biology. - 1990. - Nr 110 . - S. 1757-1766 .
  27. ↑ 1 2 3 B. Bauer. In vitro Zellkulturmodelle der Blut-Hirn-Schranke zur Untersuchung der Permeation und P-Glykoprotein-Interaktion von Arzneistoffen  // Dissertation. Heidelbergs universitet. Ruprecht-Karl . - 2002.  (otillgänglig länk)
  28. ↑ 1 2 M. Bundgaard, NJ Abbott. Alla ryggradsdjur började med en glial blod-hjärnbarriär för 4-500 miljoner år sedan  // Glia. - 2008. - Nr 56 . — S. 699–708 .
  29. ↑ 1 2 3 4 W. M. Pardridge. Blod-hjärnbarriärens molekylärbiologi  // Mol Biotechnol. - 2005. - Nr 30 (1) . — S. 57–70 .
  30. ↑ JC Lee. Evolution i begreppet blod-hjärnbarriärfenomen // Progress in neuropathology. - Verlag Grune und Stratton, 1971. - T. 1. - S. 84-145. — ISBN 0-88167-188-6 .
  31. ↑ 1 2 3 4 M. Pavelka, J. Roth. Funktionell Ultrastruktur. Verlag Springer. — S. 234–235. — ISBN 3-211-83563-6 ..
  32. ↑ J. Cervos-Navarro. Elektronenmikroskopische Befunde an den Kapillaren der Hirnrinde  // Arch Psychiatr Nervenkr. - 1963. - Nr 204 . — S. 484–504 .
  33. ↑ RS el-Bacha, A. Minn. Läkemedelsmetaboliserande enzymer i cerebrovaskulära endotelceller ger ett metaboliskt skydd för hjärnan  // Cell Mol Biol. - 1999. - Nr 45 . — S. 15–23 .
  34. ↑ Chat M, Bayol-Denizot C, Suleman G, Roux F, Minn A. Läkemedelsmetaboliserande enzymaktiviteter och superoxidbildning i primära och immortaliserade endotelceller från råtthjärnan  // Life Sci. - 1998. - Nr 62 . — S. 151–163 .
  35. ↑ Minn A, Ghersi-Egea JF, Perrin R, Leininger B, Siest G. Drug metabolizing enzymes in the brain and cerebral microvessels  // Life Sci. - 1991. - Nr 116 . — S. 65–82 .
  36. ↑ 1 2 3 4 Takakura Y, Audus KL, Borchardt RT. Blod-hjärnbarriär: transportstudier i isolerade hjärnkapillärer och i odlade hjärnendotelceller  // Adv Pharmacol. - 1991. - Nr 22 . — S. 137–165 .
  37. ↑ Méresse S, Dehouck MP, Delorme P, Bensaïd M, Tauber JP, Delbart C, Fruchart JC, Cecchelli R. Endotelceller från nötkreatur uttrycker täta förbindelser och monoaminoxidasaktivitet i långtidsodling  // J Neurochem. - 1989. - Nr 53 . - S. 1363-1371 .
  38. ↑ Perrin R, Minn A, Ghersi-Egea JF, Grassiot MC, Siest G. Distribution av cytokrom P450-aktiviteter mot alkoxiresorufinderivat i råtthjärnaregioner, subcellulära fraktioner och isolerade cerebrala mikrokärl  // Biochem Pharmacol. - 1990. - Nr 40 . — S. 2145–2151 .
  39. ↑ Bendayan R, Lee G, Bendayan M. Funktionellt uttryck och lokalisering av P-glykoprotein vid blod-hjärnbarriären  // Res Tech. - 2002. - Nr 57 . — S. 365–380 .
  40. ↑ Su Y, Sinko PJ. Läkemedelstillförsel över blod-hjärnbarriären: varför är det svårt? hur mäter och förbättrar man det?  // Expert Opin Drug Deliv. - 2006. - Nr 3 . — S. 419–435 .
  41. ↑ 1 2 Fischer H, Gottschlich R, Seelig A. Blod-hjärnbarriärpermeation: molekylära parametrar som styr passiv diffusion  // J Membr Biol. - 1998. - Nr 165 . — S. 201–211 .
  42. ↑ U. Fagerholm. Den mycket permeabla blod-hjärnbarriären: en utvärdering av aktuella åsikter om hjärnans upptagskapacitet  // J Membr Biol. - 2007. - Nr 12 . — S. 1076–1082 .
  43. ↑ Nico B, Frigeri A, Nicchia GP, Quondamatteo F, Herken R, Errede M, Ribatti D, Svelto M, Roncali L. Aquaporin-4-vattenkanalens roll i utvecklingen och integriteten av blod-hjärnbarriären  // J Cell sci. - 2001. - Nr 114 . - S. 1297-1307 .
  44. ↑ Butt AM, Jones HC, Abbott NJ. Elektriskt motstånd över blod-hjärnbarriären hos sövda råttor: en utvecklingsstudie  // J Physiol. - 1990. - Nr 429 . - S. 47-62 .
  45. ↑ P. Claude, D. A. Goodenough. Frakturytor på zonulae occludentes från "täta" och "läckande" epitel  // J Cell Biol. - 1973. - Nr 58 . - S. 390-400 .
  46. ↑ Wolburg H, Neuhaus J, Kniesel U, Krauss B, Schmid EM, Ocalan M, Farrell C, Risau W. Modulation of tight junction struktur i blod-hjärnbarriärendotelceller. Effekter av vävnadsodling, andra budbärare och samodlade astrocyter  // J Cell Sci. - 1994. - Nr 107 . - S. 1347-1357 .
  47. ↑ 12 H. B. Newton . Framsteg i strategier för att förbättra läkemedelsleveransen till hjärntumörer  // Expert Rev Neurother. - 2006. - Nr 6 . - S. 1495-1509 .
  48. ↑ JL Madara. Tight junction dynamics: regleras paracellulär transport?  // cell. - 1988. - Nr 53 . — S. 497–498 .
  49. ↑ HC Bauer et al. Proteiner i tight junctions i blod-hjärnbarriären // Blood-spinal Cord and Brain Barriers in Health and Disease. - Verlag Elsevier, 2004. - S. 1-10.
  50. ↑ Cecchelli R, Berezowski V, Lundquist S, Culot M, Renftel M, Dehouck MP, Fenart L. Modeling of the blood-brain barrier in drug discovery and development  // Nat Rev Drug Discov. - 2007. - Nr 6 . — S. 650–661 .
  51. ↑ Matter K, Balda MS. Holey barriär: claudins och regleringen av hjärnans endotelpermeabilitet  // J Cell Biol. - 2003. - Nr 161 . — S. 459–460 .
  52. ↑ Nitta T, Hata M, Gotoh S, Seo Y, Sasaki H, Hashimoto N, Furuse M, Tsukita S. Storleksselektiv lossning av blod-hjärnbarriären hos möss med claudin-5-brist  // J Cell Biol. - 2003. - Nr 161 . — S. 653–660 .
  53. ↑ P. Dore-Duffy. Pericyter: pluripotenta celler i blod-hjärnbarriären  // Curr Pharm Des. - 2008. - Nr 14 . - S. 1581-1593 .
  54. ↑ Balabanov R, Dore-Duffy P. Roll av CNS mikrovaskulär pericyte i blod-hjärnbarriären  // J Neurosci Res. - 1998. - Nr 53 . - S. 637-644 .
  55. ↑ 1 2 3 4 Rucker HK, Wynder HJ, Thomas W.E. Cellulära mekanismer för pericyter i CNS  // Brain Res Bull. - 2000. - Nr 51 . - S. 363-369 .
  56. ↑ P. A. D'Amore. Culture and Study of Pericytes // Cell Culture Techniques in Heart and Vessel Research. - Verlag Springer, 1990. - S. 299. - ISBN 3-540-51934-3 ..
  57. ↑ NJ Abbott. Neurobiologi. Glia och blod-hjärnbarriären  // Naturen. - 1987. - Nr 325 . - S. 195 .
  58. ↑ Lai CH, Kuo KH. Den kritiska komponenten för att etablera in vitro BBB-modell: Pericyte  // Brain Res Brain Res Rev. - 2005. - Nr 50 . - S. 258-265 .
  59. ↑ 1 2 Shepro D, Morel NM. Pericyte fysiologi  // FASEB. - 1993. - Nr 7 . — S. 1031–1038 .
  60. ↑ 12 Sims DE. Mångfald inom pericyter  // Clin Exp Pharmacol Physiol. - 2000. - Nr 27 . — S. 842–846 .
  61. ↑ Engelhardt B. Utveckling av blod-hjärnbarriären  // Cell Tissue Res. - 2003. - Nr 314 . — S. 119–129 .
  62. ↑ Fujimoto K. Pericyte-endotelial gap junctions i utveckling av råtta cerebrala kapillärer: en fin strukturell studie  // Anat Rec. - 1995. - Nr 242 . - S. 562-565 .
  63. ↑ Díaz-Flores L, Gutiérrez R, Varela H, Rancel N, Valladares F. Microvascular pericytes: A review of their morphological and functional characteristics  // Histol Histopath. - 1991. - Nr 6 . — S. 269–286 .
  64. ↑ DE Sims. Nya framsteg inom pericytbiologi - konsekvenser för hälsa och sjukdom  // Can J Cardiol. - 1991. - Nr 7 . — S. 431–443 .
  65. ↑ Herman IM, D'Amore PA. Mikrovaskulära pericyter innehåller muskel- och icke-muskelaktiner  // J Cell Biol. - 1985. - Nr 101 . — s. 43–52 .
  66. ↑ Hirschi KK, D'Amore PA. Pericyter i mikrovaskulaturen  // Cardiovasc Res. - 1996. - Nr 32 . - S. 687-698 .
  67. ↑ Mato M, Ookawara S, Sugamata M, Aikawa E. Bevis för den möjliga funktionen av de fluorescerande granulära perithelcellerna i hjärnan som rensare av högmolekylära avfallsprodukter  // Experientia. - 1984. - Nr 40 . - S. 399-402 .
  68. ↑ Balabanov R, Washington R, Wagnerova J, Dore-Duffy P. CNS mikrovaskulära pericyter uttrycker makrofagliknande funktion, cellyteintegrin alphaM och makrofagmarkör ED-2  // Microvasc Res. - 1996. - Nr 52 . - S. 127-142 .
  69. ↑ Hickey WF, Kimura H. Perivaskulära mikrogliaceller i CNS är benmärgshärledda och presenterar antigen in vivo  // Vetenskap. - 1988. - Nr 239 . - S. 290-292 .
  70. ↑ Fabry Z, Sandor M, Gajewski TF, Herlein JA, Waldschmidt MM, Lynch RG, Hart MN. Differentiell aktivering av Th1- och Th2 CD4+-celler av endotelceller från murina mikrokärl och glatt muskulatur/pericyter  // J Immunol. - 1993. - Nr 151 . - S. 38-47 .
  71. ↑ Krause D, Kunz J, Dermietzel R. Cerebral pericytes - en andra försvarslinje för att kontrollera blod-hjärnbarriärens peptidmetabolism  // Adv Exp Med Biol. - 1993. - Nr 331 . - S. 149-152 .
  72. ↑ Thomas W.E. Hjärnmakrofager: om pericyternas och perivaskulära cellers roll  // Brain Res Brain Res Rev. - 1999. - Nr 31 . - S. 42-57 .
  73. ↑ Iadecola C. Neurovaskulär reglering i den normala hjärnan och vid Alzheimers sjukdom  // Nat Rev Neurosci. - 2004. - Nr 5 . - S. 347-360 .
  74. ↑ Johanson C.E. Permeabilitet och vaskularitet hos den utvecklande hjärnan: lillhjärnan vs hjärnbarken  // Brain Res. - 2004. - Nr 190 . — S. 3–16 .
  75. ↑ Neuhaus J, Risau W, Wolburg H. Induktion av blod-hjärnbarriäregenskaper i bovina hjärnans endotelceller av astrogliaceller från råtta i transfiltersamkultur  // Ann NY Acad Sci. - 1991. - Nr 633 . — S. 578–580 .
  76. ↑ Stewart PA, Wiley MJ. Utveckling av nervvävnad inducerar bildning av blod-hjärnbarriäregenskaper i invaderande endotelceller: en studie som använder vaktel-kycklingtransplantationschimärer  // Dev Biol. - 1981. - Nr 84 . — S. 183–192 .
  77. ↑ Raub TJ, Kuentzel SL, Sawada GA. Permeabilitet för endotelceller från mikrokärl från nötkreatur in vitro: spärrning av barriären av en faktor som frigörs från astrogliomceller  // Exp Cell Res. - 1992. - Nr 199 . — S. 330–340 .
  78. ↑ 1 2 3 4 Abbott NJ. Astrocyt-endotelinteraktioner och blod-hjärnbarriärpermeabilitet  // J Anat. - 2002. - Nr 200 . — S. 629–638 .
  79. ↑ Paulson OB, Newman EA. Reglerar frisättningen av kalium från astrocyternas ändfötter cerebralt blodflöde?  // Vetenskap. - 1987. - Nr 237 . - S. 896-898 .
  80. ↑ Abbott NJ, Rönnbäck L, Hansson E. Astrocyte-endotelial interactions at the blood-brain barrier  // Nat Rev Neurosci. - 2006. - Nr 7 . — s. 41–53 .
  81. ↑ Björkhem I, Meaney S. Hjärnkolesterol: långt hemligt liv bakom en barriär  // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2004. - Nr 24 . - S. 806-815 .
  82. ↑ Sinelnikov R. D., Sinelnikov Ya. R. Atlas of human anatomy i 4 volymer. T.4. - M .:: Medicin, 1996. - S. 82. - 320 sid. — ISBN 5-225-02723-7 .
  83. ↑ Sinelnikov R. D., Sinelnikov Ya. R. Atlas of human anatomy i 4 volymer. T.4. - M .:: Medicin, 1996. - S. 56. - 320 sid. — ISBN 5-225-02723-7 .
  84. ↑ Duvernoy HM, Risold PY. The circumventricular organs: an atlas of comparative anatomy and vascularization  // Brain Res Rev. - 2007. - Nr 56 . - S. 119-147 .
  85. ↑ C. Lohmann. Die Blut-Hirn-Schranke in vitro: Regulation der Permeabilität durch Matrixmetalloproteasen  // Dissertation. Wilhelms universitet i Westfalen . - 2003. Arkiverad den 24 februari 2013.
  86. ↑ W. M. Pardridge. Peptidläkemedelsleverans till hjärnan . - Raven Press, 1991. - S.  123 . - ISBN 0-88167-793-0 .
  87. ↑ Chiou WL, Barve A. Linjär korrelation av andelen oral dos som absorberas av 64 läkemedel mellan människor och råttor  // Pharm Res. - 1998. - Nr 15 . - S. 1792-1795 .
  88. ↑ Goodwin JT, Clark D.E. In silico förutsägelser om penetration av blod-hjärnbarriär: överväganden att "hålla i åtanke"  // J Pharmacol Exp Ther. - 2005. - Nr 315 . - S. 477-483 .
  89. ↑ Lindstedt L, Schaeffer PJ. Användning av allometri för att förutsäga anatomiska och fysiologiska parametrar hos däggdjur  // Lab Animal. - 2002. - Nr 36 . - S. 1-19 .
  90. ↑ Lindstedt L, Schaeffer PJ. En föreslagen blodcirkulationsmodell för Reference Man  // Health Phys. - 1995. - Nr 69 . - S. 187-201 .
  91. ↑ Willmann S, Schmitt W, Keldenich J, Lippert J, Dressman JB. En fysiologisk modell för uppskattning av fraktionsdosen som absorberas hos människor  // J Med Chem. - 2004. - Nr 47 . - S. 4022-4031 .
  92. ↑ Fagerholm U, Johansson M, Lennernäs H. Comparison between permeability coefficients in rat and human jejunum  // J Med Chem. - 1996. - Nr 13 . - S. 1336-1342 .
  93. ↑ Leggett RW, Williams LR. Föreslagna referensvärden för regionala blodvolymer hos människor  // Health Phys. - 1991. - Nr 60 . - S. 139-154 .
  94. ↑ GB Wislocki. Experimentella studier på fostrets absorption. I. Det vitalt färgade fostret // Contrib Embryol Carnegie Inst. - 1920. - Nr 5 . - S. 45-52 .
  95. ↑ Wakai S, Hirokawa N. Utveckling av blod-hjärnbarriären mot pepparrotsperoxidas i kycklingembryot  // Cell Tissue Res. - 1978. - Nr 195 . - S. 195-203 .
  96. ↑ Risau W, Hallmann R, Albrecht U. Differentieringsberoende uttryck av proteiner i hjärnens endotel under utveckling av blod-hjärnbarriären  // Dev Biol. - 1986. - Nr 117 . - S. 537-545 .
  97. ↑ Reynolds ML, Evans CA, Reynolds EO, Saunders NR, Durbin GM, Wigglesworth JS. Intrakraniell blödning hos prematura fårfoster  // Early Hum Dev. - 1979. - Nr 3 . - S. 163-186 .
  98. ↑ L. Stern, R. Peyrot. Le fonctionnement de la barrière hémato-éncephalique aux divers stades developpement chez les diverses espèces animales // Compte Rendu des Societe de Biologie (Paris). - 1927. - Nr 96 . - S. 1124-1126 .
  99. ↑ L. Stern et al. Le fonctionnement de la barrière hémato-éncephalique aux divers stades de developpement chez les diverses espèces animales // Compte Rendu Soc Biol. - 1929. - Nr 100 . — S. 231–233 .
  100. ↑ Saunders NR, Habgood MD, Dziegielewska KM. Barriärmekanismer i hjärnan, II. Omogen hjärna  // Clin Exp Pharmacol Physiol. - 1999. - Nr 26 . — S. 85–91 .
  101. ↑ 12 N. R. Saunders . Utveckling av blod-hjärnbarriären mot makromolekyler // Ögats och hjärnans vätskor och barriärer / MB Segal. Verlag Macmillan. - Raven Press, 1991. - S. 128-155. - ISBN 0-8493-7707-2 .
  102. ↑ Schumacher U, Mollgård K. Det multiresistenta P-glykoproteinet (Pgp, MDR1) är en tidig markör för blod-hjärnbarriärutveckling i mikrokärlen i den utvecklande mänskliga hjärnan  // Histochem Cell Biol. - 1997. - Nr 108 . — S. 179–182 .
  103. ↑ Dziegielewska KM, Evans CA, Malinowska DH, Møllgård K, Reynolds JM, Reynolds ML, Saunders NR. Studier av utvecklingen av hjärnbarriärsystem mot lipid-olösliga molekyler hos fosterfår  // J Physiol. - 1979. - Nr 292 . — S. 207–231 .
  104. ↑ Ferguson RK, Woodbury DM. Penetrering av 14C-inulin och 14C-sackaros i hjärna, cerebrospinalvätska och skelettmuskulatur hos utvecklande råttor  // Exp Brain Res. - 1969. - Nr 7 . — S. 181–194 .
  105. ↑ Habgood MD, Knott GW, Dziegielewska KM, Saunders NR. Arten av minskningen av blod-cerebrospinalvätskebarriärutbytet under postnatal hjärnutveckling hos råtta  // J Physiol. - 1993. - Nr 468 . — s. 73–83 .
  106. ↑ C.E. Johanson. Ontogeni av blod–hjärnbarriären // Implikationer av blod–hjärnbarriären och dess manipulation / EA Neuwelt. - Plenum Press, 1989. - S. 157-198.
  107. ↑ Braun LD, Cornford EM, Oldendorf WH. Blod-hjärnbarriär från nyfödd kanin är selektivt permeabel och skiljer sig väsentligt från den vuxna  // J Neurochem. - 1980. - Nr 34 . — S. 147–152 .
  108. ↑ Cornford EM, Braun LD, Oldendorf WH. Utvecklingsmoduleringar av blod-hjärnbarriärpermeabilitet som en indikator på förändrade näringsbehov i hjärnan  // Pediatr Res. - 1982. - Nr 16 . — S. 324–328 .
  109. ↑ Brenton DP, Gardiner RM. Transport av L-fenylalanin och relaterade aminosyror vid fårblod-hjärnbarriären  // J Physiol. - 1988. - Nr 402 . — S. 497–514 .
  110. ↑ Frank HJ, Jankovic-Vokes T, Pardridge WM, Morris WL. Förbättrad insulinbindning till blod–hjärnbarriären in vivo och till hjärnans mikrokärl in vitro hos nyfödda kaniner  // Diabetes. - 1985. - Nr 34 . — S. 728–733 .
  111. ↑ Saunders NR, Knott GW, Dziegielewska KM. Barriärer i den omogna hjärnan  // Cell Mol Neurobiol. - 2000. - Nr 20 . — S. 29–40 .
  112. ↑ Abbott NJ, Bundgaard M. Elektrontät spårämnesbevis för en blod-hjärnbarriär i bläckfisken Sepia officinalis  // J Neurocytol. - 1992. - Nr 21 . — S. 276–294 .
  113. ↑ Abbott NJ, Pichon Y. Den gliala blod-hjärnbarriären hos kräftdjur och bläckfisk: en recension  // J Physiol (Paris). - 1982. - Nr 21 . — S. 304–313 .
  114. ↑ 12 Abbott NJ. Dynamik hos CNS-barriärer: evolution, differentiering och modulering  // Cell Mol Neurobiol. - 2005. - Nr 25 . — S. 5–23 .
  115. ↑ NJ Abbott. Jämförande fysiologi för blod-hjärnbarriären // Blod-hjärnbarriärens fysiologi och farmakologi / MWB Bradbury. - Springer-Verlag, 1992. - S. 371-396. — ISBN 0-387-54492-5 .
  116. ↑ N. Hettenbach. Einfluss chronischer elektromagnetischer Befeldung mit Mobilfunkstrahlen (GSM und UMTS) auf die Integrität der Blut-Hirn-Schranke von Ratten // Dissertation. Ludwig Maximilian Universitetet i München . — 2008.
  117. ↑ S.I. Rapoport. Blod-hjärnbarriär i fysiologi och medicin . - Raven Press, 1976. - ISBN 0-89004-079-6 .
  118. ↑ 1 2 3 M. Fromm. Physiologie des Menschen // Transport in Membranen und Epithelien / RF Schmidt, F. Lang. Verlag Springer. - S. 41-54. — ISBN 978-3-540-32908-4 .
  119. ↑ I. Sauer. Apolipoprotein E abgeleitete Peptide als Vektoren zur bberwindung der Blut-Hirn-Schranke  // Dissertation. Fria universitetet i Berlin . - 2004. Arkiverad den 10 november 2011.
  120. ↑ 1 2 Egleton RD, Davis TP. Utveckling av neuropeptidläkemedel som passerar blod-hjärnbarriären  // NeuroRx. - 2005. - Nr 2 . - S. 44-53 .
  121. ↑ Oldendorf W.H. Lipidlöslighet och läkemedelspenetration av blod-hjärnbarriären  // Proc Soc Exp Biol Med. - 1974. - Nr 147 . - S. 813-815 .
  122. ↑ 1 2 R. Kaliszan, M. Markuszewski. Hjärna/blodfördelning beskrivs av en kombination av fördelningskoefficient och molekylmassa // International Journal of Pharmaceutics. - 1996. - Nr 145 . - S. 9-16 .
  123. ↑ Träuble H. Bärare och specificitet i membran. 3. Transportörsförenklad transport. Kinks som bärare i membran  // Neurosci Res Program Bull. - 1971. - Nr 9 . - S. 361-372 .
  124. ↑ Träuble H. Fasövergångar i lipider. Möjliga omkopplingsprocesser i biologiska membran  // Naturwissenschaften. - 1971. - Nr 58 . - S. 277-284 .
  125. ↑ O. Vostowsky. Chemie der Naturstoffe - Lipoproteine ​​​​und Membranen  // University of Erlangen . - 2005. - Nr 58 . - S. 42 .
  126. ↑ W. Hoppe, R. D. Bauer. Biophysik. - Verlag Birkhäuser, 1982. - S. 447-448. - ISBN 0-387-11335-5 .
  127. ↑ Seelig A, Seelig J. Den dynamiska strukturen av fettacylkedjor i ett fosfolipiddubbelskikt mätt med deuteriummagnetisk resonans  // Biokemi. - 1974. - Nr 13 . - S. 4839-4845 .
  128. ↑ A. Albert. Die Permeation kleiner polarer Moleküle durch Phospholipidmodellmembranen  // Dissertation. Universitetet i Kaiserslautern . - 1999. Arkiverad den 10 november 2011.
  129. ↑ Seelig A, Gottschlich R, Devant RM. En metod för att bestämma läkemedels förmåga att diffundera genom blod-hjärnbarriären  // Proc Natl Acad Sci US A. - 1994. - No. 91 . - S. 68-72 .
  130. ↑ 1 2 Dhopeshwarkar GA, Mead JF. Upptag och transport av fettsyror in i hjärnan och rollen av blod-hjärnbarriärsystemet  // Adv Lipid Res. - 1973. - Nr 11 . - S. 109-142 .
  131. ↑ Gerebtzoff G, Seelig A. In silico förutsägelse av blod-hjärnbarriärpermeation med den beräknade molekylära tvärsnittsarean som huvudparameter  // J Chem Inf Model. - 2006. - Nr 46 . - S. 2638-2650 .
  132. ↑ Seelig A, Gottschlich R, Devant RM. En metod för att bestämma läkemedels förmåga att diffundera genom blod-hjärnbarriären  // Proc Natl Acad Sci USA. - 1994. - Nr 91 . - S. 68-72 .
  133. ↑ Pardridge W.M. Blod-hjärnbarriären: flaskhals i utvecklingen  av hjärnläkemedel // NeuroRx. - 2005. - Nr 2 . - S. 3-14 .
  134. ↑ W. H. Oldendorf. Mätning av hjärnans upptag av radioaktivt märkta ämnen med hjälp av en inre standard för tritierat vatten  // Brain Res. - 1970. - Nr 24 . — S. 372–376 .
  135. ↑ Dolman D, Drndarski S, Abbott NJ, Rattray M. Induktion av aquaporin 1 men inte aquaporin 4 budbärar-RNA i endotelceller från råttas primära hjärna i mikrokärl i kultur  // J Neurochem. - 2005. - Nr 93 . - S. 825-833 .
  136. ↑ Bloch O, Manley GT. Rollen av aquaporin-4 i cerebral vattentransport och ödem  // Neurosurg Focus. - 2007. - Nr 22 (E3) .
  137. ↑ Verkman AS. Mer än bara vattenkanaler: aquaporins oväntade cellulära roller  // J Cell Sci. - 2005. - Nr 118 . - S. 3225-3232 .
  138. ↑ Badaut J, Brunet JF, Regli L. Aquaporins in the brain: from aqueduct to "multi-duct"  // Metab Brain Dis. - 2007. - Nr 3-4 . - S. 251-263 .
  139. ↑ Agus DB, Gambhir SS, Pardridge WM, Spielholz C, Baselga J, Vera JC, Golde DW. Vitamin C passerar blod-hjärnbarriären i oxiderad form genom glukostransportörerna  // J Clin Invest. - 1997. - Nr 100 . - S. 2842-2848 .
  140. ↑ Dahlin A, Royall J, Hohmann JG, Wang J. Expressionsprofilering av lösta bärargenfamiljen i mushjärnan  // J Pharmacol Exp Ther. - 2009. - Nr 329 . - S. 558-570 .
  141. ↑ Cornford EM, Hyman S. Blod-hjärnbarriärpermeabilitet för små och stora molekyler  // Adv Drug Deliv Rev. - 1999. - Nr 36 . - S. 145-163 .
  142. ↑ Zloković BV, Lipovac MN, Begley DJ, Davson H, Rakić L. Transport av leucin-enkefalin över blod-hjärnbarriären i den perfuserade marsvinshjärnan  // J Neurochem. - 1987. - Nr 49 . - S. 310-315 .
  143. ↑ Zlokovic BV, Mackic JB, Djuricic B, Davson H. Kinetisk analys av cellulärt upptag av leucin-enkefalin vid den luminala sidan av blod-hjärnbarriären av en in situ perfuserad marsvinshjärna  // J Neurochem. - 1989. - Nr 53 . - S. 1333-40 .
  144. ↑ Zlokovic BV, Hyman S, McComb JG, Lipovac MN, Tang G, Davson H. Kinetics of arginine-vasopressin uptake at the blood-brain barrier  // Biochim Biophys Acta. - 1990. - Nr 1025 . - S. 191-198 .
  145. ↑ Thomas SA, Abbruscato TJ, Hruby VJ, Davis TP. Inträdet av [D-penicillamin2,5- enkefalin i centrala nervsystemet: mättnadskinetik och specificitet] // J Pharmacol Exp Ther. - 1997. - Nr 280 . - S. 1235-1240 .
  146. ↑ Begley DJ. ABC-transportörer och blod-hjärnbarriären  // Curr Pharm Des. - 2004. - Nr 10 . - S. 1295-1312 .
  147. ↑ Rao VV, Dahlheimer JL, Bardgett ME, Snyder AZ, Finch RA, Sartorelli AC, Piwnica-Worms D. Choroid plexus epitelial expression av MDR1 P glykoprotein och multidrogresistensassocierat protein bidrar till blod-cerebrospinalvätskans läkemedelspermeabilitetsbarriär  // Proc Natl Acad Sci USA. - 1999. - Nr 96 . - S. 3900-5 .
  148. ↑ Thiebaut F, Tsuruo T, Hamada H, Gottesman MM, Pastan I, Willingham MC. Immunhistokemisk lokalisering i normala vävnader av olika epitoper i multidrogtransportproteinet P170: bevis för lokalisering i hjärnkapillärer och korsreaktivitet av en antikropp med ett muskelprotein  // J Histochem Cytochem. - 1989. - Nr 37 . - S. 159-164 .
  149. ↑ Seetharaman S, Barrand MA, Maskell L, Scheper RJ. Multiläkemedelsresistensrelaterade transportproteiner i isolerade mikrokärl i mänsklig hjärna och i celler odlade från dessa isolat  // J Neurochem. - 1998. - Nr 70 . - S. 1151-1159 .
  150. ↑ Cooray HC, Blackmore CG, Maskell L, Barrand MA. Lokalisering av bröstcancerresistensprotein i mikrokärlendotel i mänsklig hjärna  // Neuroreport. - 2002. - Nr 13 . - S. 2059-2063 .
  151. ↑ Eisenblätter T, Galla HJ. Ett nytt multidrogresistensprotein vid blod-hjärnbarriären  // Biochem Biophys Res Commun. - 2002. - Nr 293 . - S. 1273-1278 .
  152. ↑ Tanaka Y, Abe Y, Tsugu A, Takamiya Y, Akatsuka A, Tsuruo T, Yamazaki H, Ueyama Y, Sato O, Tamaoki N, et al. Ultrastrukturell lokalisering av P-glykoprotein på kapillära endotelceller i humana gliom  // Virchows Arch. - 1994. - Nr 425 . - S. 133-138 .
  153. ↑ de Lange EC. Potentiell roll för ABC-transportörer som avgiftningssystem vid blod-CSF-barriären  // Adv Drug Deliv Rev. - 2004. - Nr 56 . - S. 1793-1809 .
  154. ↑ Wolosker H, Panizzutti R, De Miranda J. Neurobiologi genom glasögonen: D-serin som en ny glial-derived transmitter  // Neurochem Int. - 2002. - Nr 41 . - S. 327-332 .
  155. ↑ Zorumski CF, Olney JW. Excitotoxiska neuronskador och neuropsykiatriska störningar  // Pharmacol Ther. - 1993. - Nr 59 . - S. 145-165 .
  156. ↑ Hosoya K, Sugawara M, Asaba H, Terasaki T. Blod-hjärnbarriär producerar betydande utflöde av L-asparaginsyra men inte D-asparaginsyra: in vivo bevis med hjälp av hjärnutflödesindexmetoden  // J Neurochem. - 1999. - Nr 73 . - S. 1206-1211 .
  157. ↑ Palacín M, Estévez R, Bertran J, Zorzano A. Molecular biology of mammalian plasma membrane amino acid transporters  // Physiol Rev. - 1998. - Nr 78 . - S. 969-1054 .
  158. ↑ Löscher W, Potschka H. Aktiva effluxtransportörer för blod-hjärnbarriär: ATP-bindande kassettgenfamilj  // NeuroRx. - 2005. - Nr 2 . - S. 86-98 .
  159. ↑ Tishler DM, Weinberg KI, Hinton DR, Barbaro N, Annett GM, Raffel C. MDR1 genuttryck i hjärnan hos patienter med medicinskt svårbehandlad epilepsi  // NeuroRx. - 1995. - Nr 36 . - S. 1-6 .
  160. ↑ Kusuhara H, Sekine T, Utsunomiya-Tate N, Tsuda M, Kojima R, Cha SH, Sugiyama Y, Kanai Y, Endou H. Molecular cloning and characterization of a new multispecific organic anion transporter from rat brain  // J Biol Chem. - 1999. - Nr 274 . - S. 13675-13680 .
  161. ↑ Gao B, Stieger B, Noé B, Fritschy JM, Meier PJ. Lokalisering av den organiska anjontransporterande polypeptid 2 (Oatp2) i kapillärendotel och plexus choroid plexus epitel i  råtthjärna // J Histochem Cytochem. - 1999. - Nr 47 . - S. 1255-1264 .
  162. ↑ Roberts RL, Fine RE, Sandra A. Receptormedierad endocytos av transferrin vid blod-hjärnbarriären  // J Cell Sci. - 1993. - Nr 104 . - S. 521-532 .
  163. ↑ Dehouck B, Dehouck MP, Fruchart JC, Cecchelli R. Uppreglering av lipoproteinreceptorn med låg densitet vid blod-hjärnbarriären: interkommunikationer mellan hjärnkapillärendotelceller och astrocyter  // J Cell Biol. - 1994. - Nr 126 . - S. 465-473 .
  164. ↑ Duffy KR, Pardridge WM, Rosenfeld RG. Human blod-hjärnbarriär insulinliknande tillväxtfaktorreceptor  // Metabolism. - 1988. - Nr 37 . - S. 136-140 .
  165. ↑ Tamai I, Sai Y, Kobayashi H, Kamata M, Wakamiya T, Tsuji A. Struktur-internaliseringsförhållande för adsorptiv-medierad endocytos av grundläggande peptider vid blod-hjärnbarriären  // J Pharmacol Exp Ther. - 1997. - Nr 280 . - S. 410-415 .
  166. ↑ Smith MW, Gumbleton M. Endocytos vid blod-hjärnbarriären: från grundläggande förståelse till läkemedelsleveransstrategier  // J Drug Target. - 2006. - Nr 14 . - S. 191-214 .
  167. ↑ Hervé F, Ghinea N, Scherrmann JM. CNS-leverans via adsorptiv transcytos  // J Drug Target. - 2008. - Nr 10 . - S. 455-472 .
  168. ↑ Scherrmann JM. Läkemedelstillförsel till hjärnan via blod-hjärnbarriären  // Vascul Pharmacol. - 2002. - Nr 38 . - S. 349-354 .
  169. ↑ Bodor N, Buchwald P. De senaste framstegen i hjärninriktningen av neuropharmaceuticals genom kemiska leveranssystem  // Adv Drug Deliv Rev. - 1999. - Nr 36 . - S. 229-254 .
  170. ↑ 1 2 3 Bickel U. Hur man mäter läkemedelstransport över blod-hjärnbarriären  // NeuroRx. - 2005. - Nr 2 . - S. 15-26 .
  171. ↑ 1 2 J. Fenstermacher, L. Wei. Mätning av lokala cerebrala kapillärpermeabilitetsprodukter genom kvantitativ autoradiografi // Introduktion till Blood-brain Barrier / WM Pardridge. - Cambridge University Press, 1998. - S. 122-132. - ISBN 0-521-58124-9 .
  172. ↑ C. Crone, D. G. Levitt. Kapillär permeabilitet för små lösta ämnen // Handbook of Physiology. - American Physiological Society, 1984. - S. 375-409.
  173. ↑ Lasbennes F, Gayet J. Kapacitet för energimetabolism i mikrokärl isolerade från råtthjärna  // Neurochem Res. - 1984. - Nr 9 . - S. 1-10 .
  174. ↑ Miller DS, Nobmann SN, Gutmann H, Toeroek M, Drewe J, Fricker G. Xenobiotisk transport över isolerade hjärnmikrokärl studerade med konfokalmikroskopi  // Mol Pharmacol. - 2000. - Nr 58 . - S. 1357-1367 .
  175. ↑ Huwyler J, Pardridge W.M. Undersökning av blod-hjärnbarriärtransferrinreceptor med konfokal fluorescensmikroskopi av ofixerade isolerade hjärnkapillärer från råtta  // J Neurochem. - 1998. - Nr 70 . - S. 883-886 .
  176. ↑ 1 2 Banks WA Från blod-hjärnbarriär till blod-hjärna-gränssnitt: nya möjligheter för CNS-läkemedelsleverans   // Nat . Varv. Drug Discov . - 2016. - Vol. 15 , nr. 4 . - s. 275-292 . - doi : 10.1038/nrd.2015.21 .
  177. ↑ 1 2 3 4 5 Världshälsoorganisationens webbplats . Tillträdesdatum: 15 maj 2010. Arkiverad från originalet 25 mars 2013.
  178. ↑ De Vivo DC, Trifiletti RR, Jacobson RI, Ronen GM, Behmand RA, Harik SI. Defekt glukostransport över blod-hjärnbarriären som en orsak till ihållande hypoglykorrhachi, kramper och utvecklingsförsening  // NEJM. - 1991. - Nr 325 . - S. 703-709 .
  179. ↑ Horani MH, Mooradian AD. Effekt av diabetes på blod-hjärnbarriären  // Curr Pharm Des. - 2003. - Nr 9 . - S. 833-840 .
  180. ↑ Correale J, Villa A. Blod-hjärnbarriären vid multipel skleros: funktionella roller och terapeutisk målinriktning  // Autoimmunitet. - 2007. - Nr 40 . - S. 148-160 .
  181. ↑ Dirnagl U, Iadecola C, Moskowitz MA. Patobiologi av ischemisk stroke: en integrerad vy  // Trends Neurosci. - 1999. - Nr 22 . - S. 391-397 .
  182. ↑ Kuroda S, Siesjo BK. Reperfusionsskada efter fokal ischemi: patofysiologi och terapeutiska fönster  // Clin Neurosci. - 1997. - Nr 4 . - S. 199-212 .
  183. ↑ Planas AM, Gorina R, Chamorro A. Signalvägar som förmedlar inflammatoriska svar vid hjärnischemi  // Biochem Soc Trans. - 2006. - Nr 34 . - S. 1267-1270 .
  184. ↑ 1 2 3 4 Weiss N, Miller F, Cazaubon S, Couraud P.O. Blod-hjärnbarriären vid hjärnhomeostas och neurologiska sjukdomar  // Biochim Biophys Acta. - 2009. - Nr 1788 . - S. 842-857 .
  185. ↑ Zysk G, Schneider-Wald BK, Hwang JH, Bejo L, Kim KS, Mitchell TJ, Hakenbeck R, Heinz HP. Pneumolysin är den huvudsakliga induceraren av cytotoxicitet för hjärnans mikrovaskulära endotelceller orsakad av Streptococcus pneumoniae  // Infect Immun. - 2001. - Nr 69 . - S. 845-852 .
  186. ↑ Banks WA, Freed EO, Wolf KM, Robinson SM, Franko M, Kumar VB. Transport av humant immunbristvirus typ 1 pseudovirus över blod-hjärnbarriären: roll för höljeproteiner och adsorptiv endocytos  // J Virol. - 2001. - Nr 75 . - S. 4681-4691 .
  187. ↑ Kvitnitsky-Ryzhov Yu. N. Modern doktrin om ödem och svullnad i hjärnan. - Jag är hälsosam. - Kiev, 1988.
  188. ↑ A. V. Kuznetsov, O. N. Dreval. Posttraumatisk meningit och meningoencefalit // Klinisk guide till traumatisk hjärnskada / Redigerad av A. N. Konovalov , L. B. Likhterman, A. A. Potapov. - M .:: "Antidore", 2002. - T. 3. - S. 420. - 632 sid. - 1100 exemplar.  - ISBN 5-900833-13-5 .

Litteratur

  • Blod-hjärnbarriär / Kassil G. N.  // Gaslift - Gogolevo. - M .  : Soviet Encyclopedia, 1971. - ( Great Soviet Encyclopedia  : [i 30 volymer]  / chefredaktör A. M. Prokhorov  ; 1969-1978, v. 6).
  • Stern L. S. Blod-hjärnbarriär. M.-L.: Biomedgiz, 1935.
  • Mayzelis M. Ya Hemato-hjärnbarriär och dess reglering. — M  .: Medicin, 1961.
  • Kassil G. N. Blod-hjärnbarriär: Anatomi, fysiologi. Forskningsmetoder. Klinik .. - M .  : Förlag för USSR Academy of Sciences, 1963.
  • Kassil G. N. Hjärnbarriär // Science and life  : journal. - 1986. - Nr 11. - S. 97-101.

Länkar