CREBBP

CREB-bindande protein ( cykliskt AMP-responselement bindande protein) binder, CREBBP, CBP ) är ett  protein som hos människor kodas av CREBBP -genen som finns på den 16:e kromosomen [1] [2] . CBP (liksom dess nära homolog , p300 ) fungerar som en transkriptionskoaktivator , det vill säga genom protein-proteininteraktioner binder det olika transkriptionella proteintransaktivatorer till kärntranskriptionskomplexet [3] . Beskrevs först av forskare 1993 [1] .

Gene

CREBBP - genen hos människor finns på den 16:e kromosomen och upptar lokus 16p13.3. Genen innehåller 34 exoner och uttrycks överallt [4] , inklusive på det embryonala utvecklingsstadiet. Genen finns på minussträngen [5] . Längden på genen är cirka 190 kilobaser, transkriptionen går från centromeren till telomeren . Längden på mRNA :t är 8,7 kb, varav den kodande sekvensen står för 7,3 kb [6] .

CREBBP- homologer finns i många flercelliga organismer , inklusive flugor , maskar och växter , men saknas i lägre eukaryoter , såsom jäst [7] . Hos zebrafisk spelar mönster av CREBBP- uttryck och dess metylering en roll i utvecklingen av organismen [8] . Hos den nordamerikanska rödstrupiga anoleödlan skiljer sig CBP-uttrycket mellan de två könen [9] .

Struktur

CREBBP är ett 265 kDa protein [10] bestående av 2442 aminosyror . Lokaliserad i kärnan [6] . Det är strukturellt mycket likt det homologa [6] p300-proteinet, med vilket CBP bildar p300-CBP [7] -koaktivatorfamiljen .

De flesta av de funktionella domänerna av dessa två proteiner är mycket konserverade . Dessa domäner inkluderar 4 kända transaktiveringsdomäner ( TADs ):

• den första cystein / histidin -rika regionen (CH1), som inkluderar transkriptionsadaptern zinkfinger 1 ( TAZ1  );
• KIX-domän som interagerar med CREB ;
• en annan cystein/histidinrik region (CH3) innehållande ett TAZ2 zinkfinger och ett ZZ-typ zinkfinger;
• nuclear receptor co-activator binding domän (NCBD ) , även känd som interferon - bindande domän ( IBiD ) .  Dessa TAD förmedlar olika protein-proteininteraktioner av CBP med DNA-bindande transkriptionsfaktorer, nyckelkomponenter i transkriptionsmaskineri och andra transkriptionskoaktivatorer ( se nedan för detaljer ). 

Dessutom innehåller både p300 och CBP också en histonacetyltransferasaktivitet (HAT) domän som acetylerar histoner och andra proteiner. Bredvid den finns en bromdomän som binder till acetylerade lysinrester och kan locka CBP till specifika ställen på kromosomerna . Bredvid det katalytiska stället finns ett annat cystein/histidinrikt ställe (CH2), inklusive bromodomänen och PHD-fingret , som binder till koenzym A. Närvaron av detta motiv är unikt för CBP och är frånvarande från andra proteiner med histonacetyltransferasaktivitet [7] [11] [12] .

Åtgärd på cellulär nivå

CREBBP - genen uttrycks allestädes närvarande och är involverad i transkriptionell samaktivering av många transkriptionsfaktorer . CREBBP-proteinet beskrevs först som ett nukleärt protein som är bundet av CREB-proteinet. Denna gen är nu känd för att spela en viktig roll i embryonal utveckling , tillväxtkontroll och underhåll av homeostas [13] . Det har visats att möss där CREBBP- eller EP300 -genen som kodar för p300-proteinet är utslagen dör tidigt i utvecklingen [14] [15] . Dessutom dog möss som bara hade en funktionell allel för var och en av CREBBP- och EP300 -generna istället för två under embryogenesen . Tydligen är det totala totala innehållet av CBP- och p300-proteiner, som i båda fallen var hälften av det normala, av avgörande betydelse för embryots utveckling [14] . Till skillnad från organismen som helhet kan enskilda celler utvecklas i frånvaro av CBP- eller p300-proteiner. Till exempel, hos möss utvecklades B- och T-celler som saknade antingen CBP eller p300 normalt in vivo , medan de som saknade båda proteinerna dog samtidigt [16] [17] .

CBP, liksom p300, ökar uttrycket av målgener genom följande huvudmekanismer:

• avslappning av kromatin i promotorområdet med hjälp av histonacetylering ;
• rekrytering av nyckelelement i transkriptionskomplexet, inklusive RNA-polymeras II , till promotorer;
• fungerar som ett referensprotein ( ställningsprotein ) för att stabilisera interaktionerna mellan andra transkriptionsfaktorer och transkriptionskomplexet [18] .

CBP, liksom p300, föredrar att acetylera N-terminala histonsvansar, nämligen resterna K12 (lysin 12) och K15 av histon H2B , K14 och K18 av histon H3 , och K5 och K8 av histon H4 . Men CBP acetylerar inte bara histoner utan även icke-histonproteiner såsom olika transkriptionsfaktorer och koaktivatorer. Dessa modifieringar kan förändra protein-protein-interaktioner , protein - DNA- interaktioner och den nukleära lokaliseringen av proteiner. Andra viktiga partners för CBP och p300 är DNA- replikation och reparationsproteiner , i synnerhet PCNA , Flap-endonukleas 1 , DNA-polymeras β , tymin-DNA-glykosylas . Dessutom kan CBP och p300 också interagera med proteiner som inte är direkt relaterade till kromatin, i synnerhet med cyklin E och cyklinberoende kinas 2 , och därigenom delta i regleringen av cellcykeln . CBP och p300 är involverade i regleringen av nedbrytningen av p53- transkriptionsfaktorn . Det har visats att CH-1-regionen av CBP och p300 kan uppvisa polyubictivinligasaktiviteten hos p53, och därigenom direkt påverka dess nedbrytning. Slutligen kan CBP, liksom p300, acetylera proteiner associerade med nukleär transport , i synnerhet importin-α1 och importin-α7 [7] .

CBP används som ett ställningsprotein av många transkriptionsfaktorer, inklusive c-jun , c-myb, MyoD , E2F1 , YY1 , och medlemmar av steroidhormonreceptorsuperfamiljen (för en komplett lista över proteiner som CBP interagerar med, se nedan ) [19] .

Resultaten av nyare (från och med 2009) studier har visat att CBP-medierad post-translationell N-glykosylering ändrar konformationen av proteiner som interagerar med CBP, och reglerar därmed genuttryck, celltillväxt och differentiering [20] .

Fysiologiska funktioner

CBP är involverat i G-proteinsignalvägar och är genom dem involverat i cellens svar på adrenalinbindning . Vissa G-proteiner i aktiverat tillstånd stimulerar adenylatcyklas , vilket resulterar i en ökning av nivån av cAMP i cellen . cAMP aktiverar proteinkinas A (PKA), som består av fyra subenheter : två regulatoriska och två katalytiska . Bindning av cAMP till regulatoriska subenheter orsakar frisättning av katalytiska subenheter, som därför kan flytta in i kärnan och interagera med transkriptionsfaktorer , vilket påverkar genuttrycket. Transkriptionsfaktorn CREB, som binder till en DNA- sekvens som kallas cAMP-responselement (CRE), fosforyleras av PKA vid en serinrest (Ser 133) i KID-domänen. Denna modifiering stimulerar interaktionen av KID-domänen av CREB med KIX-domänen av CBP eller p300, vilket resulterar i ökad transkription av gener som kontrolleras av CREB, inklusive de som är involverade i glukoneogenes . Denna signalväg utlöses av bindningen av adrenalin till målcellen [21] .

En mängd experimentella bevis tyder på en nyckelroll för histonacetylering i däggdjurssynapsplasticitet ( inklusive långsiktig potentiering ), minne och beteendeanpassning till miljön. De första bevisen hänför sig till en observation hos patienter med Rubinstein-Taybis syndrom : hos dem leder mutationer som påverkar CBP till mental retardation. Dessutom hade möss muterade i CREBBP försämrat långtidsminne [ 22] . Ytterligare experiment visade att CBP är viktigt inte bara för neuronal plasticitet, utan också för neuronal överlevnad i samband med deras aktivitet [23] och neurogenes [24] .

Immunsystemstörningar som ses hos patienter med Rubinstein-Taybis syndrom tyder på en viktig roll för CBP i immunsystemets funktion och inflammation . Tydligen beror denna effekt på ett onormalt reducerat uttryck av proteiner som är viktiga för immunitet, såsom CREB, NF-KB, c-jun, c-Fos , BCL2 och c-Myc , på grund av bristen av CBP-aktivitet [25] . Genom att reglera aktiviteten av transkriptionsfaktorerna NF-KB och AP-1 , som aktiverar gener associerade med kronisk och akut inflammation, kan CBP faktiskt spela en viktig roll i kontrollen av inflammation på transkriptionsnivå [26] . Det har fastställts att CVR är involverat i uttrycket av CD59- proteinet , som är involverat i skyddet av kroppsceller från attacker från komplementsystemet [27] .

SVR spelar en viktig roll i det kvinnliga reproduktionssystemets funktion . Hos möss har det visat sig vara nödvändigt för uttrycket av luteiniserande hormon-beta och upprätthållandet av normal fertilitet [28] . Dessutom krävs CVR för uttryck av luteiniserande hormonmålgener under ägglossning [29] . Det är också involverat i det cellulära svaret på östrogenbindning [30] .

CBP och p300 spelar en viktig roll i funktionen av fotoreceptorer (stavar och kottar): cone-rod homeobox-proteinet ( CRX  ) lockar dem till promotorerna för de nödvändiga generna, där de acetylerar histoner och främjar deras uttryck. Intressant nog hade att slå ut en av CREBBP- och EP300 -generna nästan ingen effekt på fotoreceptorceller, och att slå ut båda generna förändrade avsevärt deras morfologi och funktion. Denna effekt var associerad med en minskning av acetylering av histoner H3 och H4, vilket är en konsekvens av dysfunktionaliteten hos CBP och p300 [31] .

Möjligheten av CVR-inblandning i adipogenes har visats [32] .

Förordning

Acetyltransferasaktiviteten hos CBP regleras positivt av fosforylering av p42 / p44 MAP-kinas , Cdk2 och proteinkinas A. Samtidigt reducerar fosforylering av den konserverade serinresten vid position 89 (S89) av proteinkinas C- δ acetyltransferasaktiviteten hos CBP. Acetyltransferasaktiviteten hos CBP kan förändras (både positivt och negativt) vid interaktion med andra proteiner. Till exempel är den uppreglerad när den interagerar med transkriptionsfaktorer som C/EBP -α, NFE2 och HNF-1α och minskar när den interagerar med transkriptionsfaktorn PU.1 . I detta fall interagerar alla de listade proteinerna med samma CBP-ställe, CH3-regionen. Mekanismerna genom vilka proteiner som interagerar med CBP på samma plats påverkar dess aktivitet på motsatt sätt är för närvarande oklara [7] .

Artificiella hämmare av CBP utvecklas för närvarande , av vilka några kan ha potentiella tillämpningar inom medicin (till exempel hämmar ICG-001 tillväxten av cancerceller i bukspottkörteln [33] ). Inhibitorer kan binda till exempel till CBP-bromodomänen [34] [35] .

Klinisk betydelse

Rubinstein-Taybi syndrom

Mutationer i CREBBP -genen orsakar Rubinstein-Taybis syndrom (RTS) [36] . Men RTS kan också utvecklas med mutationer i EP300 -genen . Patienter med RTS kännetecknas av multipla medfödda missbildningar, mental och postnatal retardation, mikrocefali , karakteristiska ansiktsavvikelser, breda, ofta spetsiga fingrar och förstorade tår. Incidensen av denna sjukdom är 1 fall per 100 000-125 000 nyfödda [37] . I allmänhet har patienter med RTS en ökad risk att utveckla tumörer . Hos människor skiljer sig inte de fenotyper som manifesterar sig i CREBBP -haploinsufficiens och i små deletioner och mutationer som leder till bildandet av en trunkerad form av proteinet. Hos möss resulterar en heterozygot deletion eller förkortning av CBP i en RTS-liknande fenotyp. Listan över beskrivna CREBBP- mutationer som leder till utvecklingen av RTS uppdateras ständigt [38] [39] . I allmänhet leder de CREBBP- mutationer som undertrycker dess histonacetyltransferasaktivitet till RTS [7] .

Akut myeloid leukemi

Kromosomala translokationer som påverkar CREBBP har associerats med akut myeloid leukemi (AML) [13] [40] . Translokationer i EP300 kan också leda till AML . Dessutom kan translokationer som påverkar CREBBP och orsakar AML vara en konsekvens av kemoterapi mot cancer (till exempel vid behandling av bröstcancer ) [41] . I fallet med dessa balanserade translokationer fuseras 5'-änden av MLL- , MOZ- eller MORF-generna till 3'-änden av CBP- eller p300-genen och vice versa. Detta leder till bildandet av chimära proteiner såsom MLL-CBP och CBP-MLL. Chimära proteiner i vilka CBP (p300) är sammansmält med dess andra C-terminal (MLL-CBP, MLL-p300, MOZ-CBP, MOZ-p300, MORF-CBP) verkar spela en nyckelroll i leukemogenes och mRNA som kodar för omvända proteiner (till exempel CBP-MLL), finns inte hos patienter med AML. I motsats till RTS, där CBP och p300 är icke-funktionella, förblir HAT-domänerna av CBP och p300 intakta i de chimära proteinerna i fallet med translokationerna som beskrivs ovan. Däremot börjar CBP och p300 att fungera felaktigt (de arbetar till exempel med fel sekvenser), så vid AML sker förstärkningsmutationer, inte förlust av funktion [7] .

Andra maligna sjukdomar

Till skillnad från p300, som är en klassisk tumörsuppressor , är situationen med CBP mindre tydlig. Å ena sidan tyder känsligheten för tumörbildning hos RTS-patienter, och det faktum att både CBP och p300 är mål för DNA-förändrande virus ( adenovirus , SV40 , humant papillomvirus ), att CBP också kan fungera som en tumörsuppressor. . Men i de tumörceller som hade mutationer i CREBBP var endast en allel muterad , medan den andra förblev intakt och funktionell. Detta motsäger uppfattningen om CBP som en klassisk tumörsuppressor [7] . Rollen av SVR har visats i sådana typer av karcinom som kolon [42] , lunga [43] [44] , bukspottkörtel [33] och andra cancerformer.

Det har fastställts att den CBP-beroende Wnt/β-catenin-signalvägen är i ett permanent aktiverat tillstånd i cancerceller som är resistenta mot verkan av anticancerläkemedlet doxorubicin . Störning av interaktionen av CBP med β-catenin , som stoppar signalvägen, kan återställa cancercellernas känslighet för detta läkemedel med farmakologiska medel och förbättra prognosen för patienten [45] . Dessutom har det visats att en hämmare av CREB-CBP-komplexet, naftol-AS-TR-fosfat, kan användas vid behandling av lungcancer [46] .

Störningar i nervsystemet

Många mänskliga neurodegenerativa sjukdomar ( Huntingtons chorea (HD), Kennedys syndrom och andra) är associerade med förlängning av polyglutaminrepetitionsregionen i vissa proteiner (särskilt Htt i fallet med HD och androgenreceptorn i Kennedy syndrom), vilket leder till bildandet av olösliga aggregat. De kan binda till polyglutaminområdena hos normala proteiner, i synnerhet CBP, som har en sträcka av 18 glutaminrester (rester 2199-2216) vid sin Q-rika C-terminal. Vid bindning till sådana aggregat sker CBP-inaktivering, vilket tydligen bestämmer deras toxicitet: ektopiskt överuttryck av CBP minskade celldöd i kultur orsakad av bildningen av glutaminaggregat. Under experiment med Drosophila visades det att utvecklingen av en neurodegenerativ fenotyp undertrycktes genom behandling med deacetylashämmare , vilket är bevis på att histonacetyltransferasfunktionen hos CBP är nödvändig för att förhindra utvecklingen av neurodegenerativa sjukdomar [7] .

CBP (och p300) har visat sig vara involverad i neuronal apoptos som förekommer vid Alzheimers sjukdom (AD). Det antas att i detta fall förstörs CVR av kaspas 6 , vilket minskar nivån av histonacetylering. Intressant nog är en ökning av innehållet av CBP associerad med den tidiga utvecklingen av AD. Det visades att presenilin-1- medierad klyvning av N-cadherin resulterade i bildningen av N-Cad/CTF2-peptiden, som binder till CBP i cytoplasman och främjar dess proteasomala nedbrytning. En minskning av mängden CBP leder till undertryckande av transkription av gener aktiverade av CREB. Mutationer av presenilin-1 observeras i familjära former av AD, och de kan leda till både förlust och ökning av CBP-funktion [7] . Dessutom har CBP visat sig fungera som en regulator av dygnsrytmer , och dess förstörelse, inducerad av beta-amyloid , leder till störningar av dygnsrytmer i AD [47] . Det finns bevis för att SVR är associerat med utvecklingen av amyotrofisk lateralskleros . Det antas att läkemedel som kompenserar för förlusten av SVR-funktion kan användas vid behandling av neurodegenerativa sjukdomar [48] .

Det finns bevis för att en kränkning av histonacetyltransferasaktiviteten hos CBP orsakar problem med bildandet av långtidsminne [49] .

KBP kan vara involverat i utvecklingen av vissa psykiatriska störningar. En studie från 2012 visade att enkelnukleotidpolymorfismer i CREBBP -genen kan vara associerade med utvecklingen av schizofreni [50] , egentlig depression och bipolär affektiv sjukdom och påverka patienters svar på behandling [51] . Dessutom kan polymorfismer i denna gen vara associerade med känslighet för narkotiska ämnen, till exempel heroin , såväl som alkohol , och fungera som faktorer i utvecklingen av beroende av dem [52] . I nucleus accumbens reglerar CVR kokain -inducerad histonacetylering och krävs för utvecklingen av beteendesvar associerade med kokainanvändning [53] .

Andra sjukdomar

CBP och p300 riktas ofta mot virus [19] . Till exempel har kärnproteinet i hepatit B-viruset visats förbättra transkriptionen av gener som kontrolleras av CRE genom att verka på CRE/CREB/CBP-vägen [54] .

År 2012 visades involveringen av CBP i utvecklingen av cystisk fibros [55] .

Interaktioner med andra proteiner

Tabellen nedan listar nyckelproteiner som interagerar med olika CREBBP-domäner [12] .

Anteckningar

1. ↑ 1 2 Chrivia JC , Kwok RP , Lamb N. , Hagiwara M. , Montminy MR , Goodman RH Fosforylerad CREB binder specifikt till kärnproteinet CBP.  (engelska)  // Nature. - 1993. - Vol. 365, nr. 6449 . - s. 855-859. - doi : 10.1038/365855a0 . — PMID 8413673 .
2. ↑ Wydner KL , Bhattacharya S. , Eckner R. , Lawrence JB , Livingston DM Lokalisering av human CREB-bindande proteingen (CREBBP) till 16p13.2-p13.3 genom fluorescens in situ hybridisering.  (engelska)  // Genomics. - 1995. - Vol. 30, nej. 2 . - s. 395-396. — PMID 8586450 .
3. ↑ Mink S. , Haenig B. , Klempnauer KH Interaktion och funktionellt samarbete mellan p300 och C/EBPbeta.  (engelska)  // Molekylär och cellulär biologi. - 1997. - Vol. 17, nr. 11 . - P. 6609-6617. — PMID 9343424 .
4. ↑ NCBI. CREBBP CREB-bindande protein [Homo sapiens (människa) ] . Hämtad 3 oktober 2017. Arkiverad från originalet 2 november 2016. (obestämd)
5. ↑ GenAge-post för CREBBP (Homo sapiens) . Hämtad 10 november 2015. Arkiverad från originalet 14 oktober 2017. (obestämd)
6. ↑ 1 2 3 Jean-Loup Huret. CBP (CREB-bindande protein) // Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Hematology. - 2000. - doi : 10.4267/2042/37634 .
7. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Kalkhoven E. CBP och p300: HATSAR för olika tillfällen.  (engelska)  // Biokemisk farmakologi. - 2004. - Vol. 68, nr. 6 . - P. 1145-1155. - doi : 10.1016/j.bcp.2004.03.045 . — PMID 15313412 .
8. ↑ Batut J. , Duboé C. , Vandel L. Uttrycksmönster av CREB-bindande protein (CREBBP) och dess metylerade arter under utveckling av zebrafisk.  (engelska)  // The International journal of developmental biology. - 2015. - Vol. 59, nr. 4-6 . - S. 229-234. - doi : 10.1387/ijdb.140197LV . — PMID 26260685 .
9. ↑ Kerver HN , Wade J. Sexuellt dimorft uttryck av CREB-bindande protein i den gröna anolhjärnan.  (engelska)  // Allmän och jämförande endokrinologi. - 2015. - doi : 10.1016/j.ygcen.2015.09.007 . — PMID 26363452 .
10. ↑ Chen XN , Korenberg JR Lokalisering av humant CREBBP (CREB-bindande protein) till 16p13.3 genom fluorescens in situ hybridisering.  (engelska)  // Cytogenetik och cellgenetik. - 1995. - Vol. 71, nr. 1 . - S. 56-57. — PMID 7606928 .
11. ↑ Spiegelman BM , Heinrich R. Biologisk kontroll genom reglerade transkriptionskoaktivatorer.  (engelska)  // Cell. - 2004. - Vol. 119, nr. 2 . - S. 157-167. - doi : 10.1016/j.cell.2004.09.037 . — PMID 15479634 .
12. ↑ 1 2 3 4 5 6 Wang F. , Marshall CB , Ikura M. Transkriptionell/epigenetisk regulator CBP/p300 vid tumörbildning: strukturell och funktionell mångsidighet vid måligenkänning.  (engelska)  // Cellulär och molekylär biovetenskap : CMLS. - 2013. - Vol. 70, nej. 21 . - P. 3989-4008. - doi : 10.1007/s00018-012-1254-4 . — PMID 23307074 .
13. ↑ 1 2 Entrez-gen: CREBBP (CREB-bindande protein) . Arkiverad från originalet den 7 mars 2010. (obestämd)
14. ↑ 1 2 Yao TP , Oh SP , Fuchs M. , Zhou ND , Ch'ng LE , Newsome D. , Bronson RT , Li E. , Livingston DM , Eckner R. Gendosberoende embryonal utveckling och proliferationsdefekter hos möss som saknar transkriptionsintegratorn p300.  (engelska)  // Cell. - 1998. - Vol. 93, nr. 3 . - s. 361-372. — PMID 9590171 .
15. ↑ Tanaka Y. , Naruse I. , Hongo T. , Xu M. , Nakahata T. , Maekawa T. , Ishii S. Omfattande hjärnblödning och embryonal dödlighet i en nollmutant från mus av CREB-bindande protein.  (engelska)  // Mechanisms of development. - 2000. - Vol. 95, nr. 1-2 . - S. 133-145. — PMID 10906457 .
16. ↑ Kasper LH , Fukuyama T. , Biesen MA , Boussouar F. , Tong C. , de Pauw A. , Murray PJ , van Deursen JM , Brindle PK Conditional knockout-möss avslöjar distinkta funktioner för de globala transkriptionskoaktivatorerna i TBP- och p300 cellutveckling.  (engelska)  // Molekylär och cellulär biologi. - 2006. - Vol. 26, nr. 3 . - s. 789-809. - doi : 10.1128/MCB.26.3.789-809.2006 . — PMID 16428436 .
17. ↑ Xu W. , Fukuyama T. , Ney PA , Wang D. , Rehg J. , Boyd K. , van Deursen JM , Brindle PK Globala transkriptionskoaktivatorer CREB-bindande protein och p300 är mycket väsentliga kollektivt men inte individuellt i perifera B-celler .  (engelska)  // Blood. - 2006. - Vol. 107, nr. 11 . - P. 4407-4416. - doi : 10.1182/blood-2005-08-3263 . — PMID 16424387 .
18. ↑ Goodman RH , Smolik S. CBP/p300 i celltillväxt, transformation och utveckling.  (engelska)  // Gener och utveckling. - 2000. - Vol. 14, nr. 13 . - P. 1553-1577. — PMID 10887150 .
19. ↑ 1 2 Goldman PS , Tran VK , Goodman RH Den multifunktionella rollen för co-activator CBP i transkriptionell reglering.  (engelska)  // Nyligen framsteg inom hormonforskning. - 1997. - Vol. 52. - S. 103-119. — PMID 9238849 .
20. ↑ Siddique H. , Rao VN , Reddy ES CBP-medierad post-translationell N-glykosylering av BRCA2.  (engelska)  // International journal of oncology. - 2009. - Vol. 35, nr. 2 . - s. 387-391. — PMID 19578754 .
21. ↑ Mayr B. , Montminy M. Transkriptionsreglering av den fosforyleringsberoende faktorn CREB.  (engelska)  // Naturrecensioner. Molekylär cellbiologi. - 2001. - Vol. 2, nr. 8 . - s. 599-609. - doi : 10.1038/35085068 . — PMID 11483993 .
22. ↑ Miller CA Har du glömt din HAT? CBP kan vara skyldig.  (engelska)  // Neuropsychopharmacology: officiell publikation av American College of Neuropsychopharmacology. - 2011. - Vol. 36, nr. 8 . - S. 1543-1544. - doi : 10.1038/npp.2011.79 . — PMID 21673711 .
23. ↑ Bito H. , Takemoto-Kimura S. Ca(2+)/CREB/CBP-beroende genreglering: en delad mekanism som är avgörande för långsiktig synaptisk plasticitet och neuronal överlevnad.  (engelska)  // Cellkalcium. - 2003. - Vol. 34, nr. 4-5 . - S. 425-430. — PMID 12909086 .
24. ↑ Lopez-Atalaya JP , Ciccarelli A. , Viosca J. , Valor LM , Jimenez-Minchan M. , Canals S. , Giustetto M. , Barco A. CBP krävs för miljöanrikningsinducerad neurogenes och kognitiv förbättring.  (engelska)  // The EMBO journal. - 2011. - Vol. 30, nej. 20 . - P. 4287-4298. - doi : 10.1038/emboj.2011.299 . — PMID 21847097 .
25. ↑ Torres LC , Kulikowski LD , Ramos PL , Sugayama SM , Moreira-Filho CA , Carneiro-Sampaio M. Avbrott i CREBBP-genen och minskat uttryck av CREB, NFκB p65, c-JUN, c-FOS, BCL2 och c-MYC föreslår immunförändringar.  (engelska)  // Human immunologi. - 2013. - Vol. 74, nr. 8 . - P. 911-915. - doi : 10.1016/j.humimm.2013.04.024 . — PMID 23643710 .
26. ↑ Matt T. Transkriptionell kontroll av det inflammatoriska svaret: en roll för det CREB-bindande proteinet (CBP).  (engelska)  // Acta medica Austriaca. - 2002. - Vol. 29, nr. 3 . - S. 77-79. — PMID 12168567 .
27. ↑ Du Y. , Teng X. , Wang N. , Zhang X. , Chen J. , Ding P. , Qiao Q. , Wang Q. , Zhang L. , Yang C. , Yang Z. , Chu Y. , Du X. , Zhou X. , Hu W. NF-KB och förstärkarbindande CREB-protein byggt av CREB-bindande protein (CBP)/p300-proteiner reglerar CD59-proteinuttryck för att skydda celler från komplementangrepp.  (engelska)  // The Journal of biological chemistry. - 2014. - Vol. 289, nr. 5 . - P. 2711-2724. - doi : 10.1074/jbc.M113.525501 . — PMID 24338025 .
28. ↑ Miller RS , Wolfe A. , He L. , Radovick S. , Wondisford FE Aktivering av CREB-bindande protein (CBP) krävs för uttryck av luteiniserande hormon beta och normal fertilitet hos möss.  (engelska)  // Molekylär och cellulär biologi. - 2012. - Vol. 32, nr. 13 . - P. 2349-2358. - doi : 10.1128/MCB.00394-12 . — PMID 22508984 .
29. ↑ Zhang YL , Xia Y. , Yu C. , Richards JS , Liu J. , Fan HY CBP-CITED4 krävs för luteiniserande hormonutlöst målgenuttryck under ägglossning.  (engelska)  // Molecular human reproduction. - 2014. - Vol. 20, nej. 9 . - S. 850-860. - doi : 10,1093/molehr/gau040 . — PMID 24878634 .
30. ↑ Pradhan M. , Baumgarten SC , Bembinster LA , Frasor J. CBP förmedlar NF-KB-beroende histonacetylering och östrogenreceptorrekrytering till ett östrogensvarselement i BIRC3-promotorn.  (engelska)  // Molekylär och cellulär biologi. - 2012. - Vol. 32, nr. 2 . - s. 569-575. - doi : 10.1128/MCB.05869-11 . — PMID 22083956 .
31. ↑ Hennig AK , Peng GH , Chen S. Transkriptionskoaktivatorer p300 och CBP är nödvändiga för fotoreceptorspecifik kromatinorganisation och genuttryck.  (engelska)  // Public Library of Science ONE. - 2013. - Vol. 8, nr. 7 . — P. e69721. - doi : 10.1371/journal.pone.0069721 . — PMID 23922782 .
32. ↑ Li Q. , Peng H. , Fan H. , Zou X. , Liu Q. , Zhang Y. , Xu H. , Chu Y. , Wang C. , Ayyanathan K. , Rauscher FJ , Zhang K. , Hou Z. LIM -proteinet Ajuba främjar adipogenes genom att förbättra PPARy- och p300/CBP-interaktionen.  (engelska)  // Celldöd och differentiering. - 2015. - doi : 10.1038/cdd.2015.83 . — PMID 26113042 .
33. ↑ 1 2 Arensman MD , Telesca D. , Lay AR , Kershaw KM , Wu N. , Donahue TR , Dawson DW . Den CREB-bindande proteininhibitorn ICG-001 undertrycker tillväxten av pankreascancer.  (engelska)  // Molecular cancer therapeutics. - 2014. - Vol. 13, nr. 10 . - P. 2303-2314. - doi : 10.1158/1535-7163.MCT-13-1005 . — PMID 25082960 .
34. ↑ Unzue A. , Xu M. , Dong J. , Wiedmer L. , Spiliotopoulos D. , Caflisch A. , Nevado C. Fragment-Based Design of Selective Nanomolar Ligands of the CREBBP Bromodomain.  (engelska)  // Journal of medicinal chemistry. - 2015. - doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b00172 . — PMID 26043365 .
35. ↑ Xu M. , Unzue A. , Dong J. , Spiliotopoulos D. , Nevado C. , Caflisch A. Upptäckt av CREBBP Bromodomain Inhibitors genom High-Throughput Docking och Hit Optimization Guidad av Molecular Dynamics.  (engelska)  // Journal of medicinal chemistry. - 2015. - doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b00171 . — PMID 26125948 .
36. ↑ Petrij F. , Giles RH , Dauwerse HG , Saris JJ , Hennekam RC , Masuno M. , Tommerup N. , van Ommen GJ , Goodman RH , Peters DJ Rubinstein-Taybis syndrom orsakat av mutationer i den transkriptionella co-activator CBP.  (engelska)  // Nature. - 1995. - Vol. 376, nr. 6538 . - s. 348-351. - doi : 10.1038/376348a0 . — PMID 7630403 .
37. ↑ Kumar S. , Suthar R. , Panigrahi I. , Marwaha RK Rubinstein-Taybi syndrom: Klinisk profil av 11 patienter och genomgång av litteratur.  (engelska)  // Indian journal of human genetics. - 2012. - Vol. 18, nr. 2 . - S. 161-166. - doi : 10.4103/0971-6866.100751 . — PMID 23162289 .
38. ↑ Huh R. , Cho SY , Kim J. , Ki CS , Jin DK Brev till redaktören: A Novel Mutation in the CREBBP Gene of a Korean Girl with Rubinstein-Taybi syndrome.  (engelska)  // Annals of clinical and laboratory science. - 2015. - Vol. 45, nr. 4 . - s. 458-461. — PMID 26275701 .
39. ↑ Rusconi D. , Negri G. , Colapietro P. , Picinelli C. , Milani D. , Spena S. , Magnani C. , Silengo MC , Sorasio L. , Curtisova V. , Cavaliere ML , Prontera P. , Stangoni G. , Ferrero GB , Biamino E. , Fischetto R. , Piccione M. , Gasparini P. , Salviati L. , Selicorni A. , Finelli P. , Larizza L. , Gervasini C. Karakterisering av 14 nya deletioner som ligger bakom Rubinstein-Taybis syndrom: en uppdatering av CREBBP-raderingsrepertoaren.  (engelska)  // Human genetik. - 2015. - Vol. 134, nr. 6 . - s. 613-626. - doi : 10.1007/s00439-015-1542-9 . — PMID 25805166 .
40. ↑ Vizmanos JL , Larráyoz MJ , Lahortiga I. , Floristán F. , Alvarez C. , Odero MD , Novo FJ , Calasanz MJ t(10;16)(q22;p13) och MORF-CREBBP-fusion är en återkommande händelse vid akut myeloid händelse leukemi.  (engelska)  // Gener, kromosomer & cancer. - 2003. - Vol. 36, nr. 4 . - S. 402-405. doi : 10.1002 / gcc.10174 . — PMID 12619164 .
41. ↑ Gupta A. , Patnaik MM , Naina HV MYST3/CREBBP omarrangerad akut myeloid leukemi efter adjuvant kemoterapi för bröstcancer.  (engelska)  // Fallrapporter inom onkologisk medicin. - 2014. - Vol. 2014. - P. 361748. - doi : 10.1155/2014/361748 . — PMID 25548695 .
42. ↑ Bordonaro M. , Lazarova DL CREB-bindande protein, p300, butyrat och Wnt-signalering vid kolorektal cancer.  (engelska)  // World journal of gastroenterology. - 2015. - Vol. 21, nr. 27 . - P. 8238-8248. doi : 10.3748 / wjg.v21.i27.8238 . — PMID 26217075 .
43. ↑ Qin Y. , Chen W. , Xiao Y. , Yu W. , Cai X. , Dai M. , Xu T. , Huang W. , Guo W. , Deng W. , Wu T. RFPL3 och CBP uppreglerar synergistiskt hTERT aktivitet och främja tillväxten av lungcancer.  (engelska)  // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6, nr. 29 . - P. 27130-27145. — PMID 26318425 .
44. ↑ Gao Y. , Geng J. , Hong X. , Qi J. , Teng Y. , Yang Y. , Qu D. , Chen G. Uttryck av p300 och CBP är associerat med dålig prognos vid småcellig lungcancer.  (engelska)  // International journal of clinical and experimental pathology. - 2014. - Vol. 7, nr. 2 . - s. 760-767. — PMID 24551300 .
45. ↑ Xia Z. , Guo M. , Liu H. , Jiang L. , Li Q. , Peng J. , Li JD , Shan B. , Feng P. , Ma H. CBP-beroende Wnt/β-catenin-signalering är avgörande vid reglering av MDR1-transkription.  (engelska)  // Aktuella mål för cancerläkemedel. - 2015. - PMID 25968898 .
46. ↑ Lee JW , Park HS , Park SA , Ryu SH , Meng W. , Jürgensmeier JM , Kurie JM , Hong WK ,  Boyer JL , Herbst RS , Koo JS . Cancereffekter tillsammans med cellcykelreglering, autofagiundertryckning och endoplasmatisk retikulumstress. (engelska)  // Public Library of Science ONE. - 2015. - Vol. 10, nr. 4 . — P.e0122628. - doi : 10.1371/journal.pone.0122628 . — PMID 25897662 .
47. ↑ Song H. , Moon M. , Choe HK , Han DH , Jang C. , Kim A. , Cho S. , Kim K. , Mook-Jung I. Aβ-inducerad nedbrytning av BMAL1 och CBP leder till dygnsrytmstörningar i Alzheimers sjukdom.  (engelska)  // Molecular neurodegeneration. - 2015. - Vol. 10, nr. 1 . - P. 13. - doi : 10.1186/s13024-015-0007-x . — PMID 25888034 .
48. ↑ Rouaux C. , Loeffler JP , Boutillier AL Targeting CREB-bindande protein (CBP) förlust av funktion som en terapeutisk strategi vid neurologiska störningar.  (engelska)  // Biokemisk farmakologi. - 2004. - Vol. 68, nr. 6 . - P. 1157-1164. - doi : 10.1016/j.bcp.2004.05.035 . — PMID 15313413 .
49. ↑ Korzus E. , Rosenfeld MG , Mayford M. CBP-histoneacetyltransferasaktivitet är en kritisk komponent för minneskonsolidering.  (engelska)  // Neuron. - 2004. - Vol. 42, nr. 6 . - s. 961-972. - doi : 10.1016/j.neuron.2004.06.002 . — PMID 15207240 .
50. ↑ Crisafulli C. , Chiesa A. , Han C. , Lee SJ , Shim DS , Balzarro B. , Andrisano C. , Sidoti A. , Patkar AA , Pae CU , Serretti A. Möjlig påverkan av CREB1-, CREBBP- och CREM-varianter på diagnos och behandlingsresultat hos patienter med schizofreni.  (engelska)  // Neurovetenskapsbrev. - 2012. - Vol. 508, nr. 1 . - S. 37-41. - doi : 10.1016/j.neulet.2011.12.013 . — PMID 22198373 .
51. ↑ Crisafulli C. , Shim DS , Andrisano C. , Pae CU , Chiesa A. , Han C. , Patkar AA , Lee SJ , Serretti A. , De Ronchi D. Fall-kontroll associationsstudie av 14 varianter av CREB1, CREBBP och CREM om diagnos och behandlingsresultat vid egentlig depression och bipolär sjukdom.  (engelska)  // Psykiatriforskning. - 2012. - Vol. 198, nr. 1 . - S. 39-46. - doi : 10.1016/j.psychres.2011.08.022 . — PMID 22386572 .
52. ↑ Kumar D. , Deb I. , Chakraborty J. , Mukhopadhyay S. , Das S. En polymorfism av genen för CREB-bindande protein (CREBBP) är en riskfaktor för beroende.  (engelska)  // Hjärnforskning. - 2011. - Vol. 1406. - S. 59-64. - doi : 10.1016/j.brainres.2011.05.048 . — PMID 21752352 .
53. ↑ Malvaez M. , Mhillaj E. , Matheos DP , Palmery M. , Wood MA CBP i nucleus accumbens reglerar kokain-inducerad histonacetylering och är avgörande för kokainassocierade beteenden.  (engelska)  // The Journal of neuroscience: den officiella tidningen för Society for Neuroscience. - 2011. - Vol. 31, nr. 47 . - P. 16941-16948. - doi : 10.1523/JNEUROSCI.2747-11.2011 . — PMID 22114264 .
54. ↑ Xiang A. , Ren F. , Lei X. , Zhang J. , Guo R. , Lu Z. , Guo Y. Kärnproteinet för hepatit B-virus (HBV) förstärker transkriptionsaktiveringen av CRE via CRE/CREB/CBP väg.  (engelska)  // Antiviral forskning. - 2015. - Vol. 120. - S. 7-15. - doi : 10.1016/j.antiviral.2015.04.013 . — PMID 25936964 .
55. ↑ Ziady AG , Sokolow A. , Shank S. , Corey D. , Myers R. , Plafker S. , Kelley TJ Interaktion med CREB-bindande protein modulerar aktiviteterna av Nrf2 och NF-KB i cystisk fibros luftvägsepitelceller.  (engelska)  // American journal of physiology. Lungcellulär och molekylär fysiologi. - 2012. - Vol. 302, nr. 11 . - P. 1221-1231. - doi : 10.1152/ajplung.00156.2011 . — PMID 22467641 .

Litteratur

• Marcello A. , Zoppé M. , Giacca M. Flera sätt för transkriptionsreglering av HIV-1 Tat-transaktivatorn.  (engelska)  // IUBMB life. - 2001. - Vol. 51, nr. 3 . - S. 175-181. - doi : 10.1080/152165401753544241 . — PMID 11547919 .
• Matt T. Transkriptionell kontroll av det inflammatoriska svaret: en roll för det CREB-bindande proteinet (CBP).  (engelska)  // Acta medica Austriaca. - 2002. - Vol. 29, nr. 3 . - S. 77-79. — PMID 12168567 .
• Combes R. , Balls M. , Bansil L. , Barratt M. , Bell D. , Botham P. , Broadhead C. , Clothier R. , George E. , Fentem J. , Jackson M. , Indans I. , Loizu G. , Navaratnam V. , Pentreath V. , Phillips B. , Stemplewski H. , Stewart J. En bedömning av framsteg i användningen av alternativ i toxicitetstestning sedan publiceringen av rapporten från den andra FRAME-toxicitetskommittén (1991).  (engelska)  // Alternativ till försöksdjur: ATLA. - 2002. - Vol. 30, nej. 4 . - s. 365-406. — PMID 12234245 .
• Minghetti L. , Visentin S. , Patrizio M. , Franchini L. , Ajmone-Cat MA , Levi G. Flera åtgärder av det humana immunbristviruset typ-1 Tat-protein på mikrogliacellfunktioner.  (engelska)  // Neurokemisk forskning. - 2004. - Vol. 29, nr. 5 . - s. 965-978. — PMID 15139295 .
• Kino T. , Pavlakis GN Partnermolekyler av tillbehörsprotein Vpr av humant immunbristvirus typ 1.  (engelska)  // DNA och cellbiologi. - 2004. - Vol. 23, nr. 4 . - S. 193-205. doi : 10.1089/ 104454904773819789. — PMID 15142377 .
• Greene WC , Chen LF Reglering av NF-kappaB-verkan genom reversibel acetylering.  (eng.)  // Novartis Foundation symposium. - 2004. - Vol. 259. - S. 208-217. — PMID 15171256 .
• Liou LY , Herrmann CH , Rice AP HIV-1-infektion och reglering av Tat-funktion i makrofager.  (engelska)  // The international journal of biochemistry & cell biology. - 2004. - Vol. 36, nr. 9 . - P. 1767-1775. - doi : 10.1016/j.biocel.2004.02.018 . — PMID 15183343 .
• Pugliese A. , Vidotto V. , Beltramo T. , Petrini S. , Torre D. En översyn av HIV-1 Tat-proteinets biologiska effekter.  (engelska)  // Cellbiokemi och funktion. - 2005. - Vol. 23, nr. 4 . - S. 223-227. - doi : 10.1002/cbf.1147 . — PMID 15473004 .
• Bannwarth S. , Gatignol A. HIV-1 TAR RNA: målet för molekylära interaktioner mellan viruset och dess värd.  (engelska)  // Aktuell HIV-forskning. - 2005. - Vol. 3, nr. 1 . - S. 61-71. — PMID 15638724 .
• Le Rouzic E. , Benichou S. Vpr-proteinet från HIV-1: distinkta roller längs den virala livscykeln.  (engelska)  // Retrovirology. - 2005. - Vol. 2. - P. 11. - doi : 10.1186/1742-4690-2-11 . — PMID 15725353 .
• Gibellini D. , Vitone F. , Schiavone P. , Re MC HIV-1 tat-protein och cellproliferation och överlevnad: en kort översikt.  (engelska)  // The new microbiologica. - 2005. - Vol. 28, nr. 2 . - S. 95-109. — PMID 16035254 .
• Hetzer C. , Dormeyer W. , Schnölzer M. , Ott M. Decoding Tat: the biology of HIV Tat posttranslational modifications.  (engelska)  // Mikrober och infektion / Institut Pasteur. - 2005. - Vol. 7, nr. 13 . - P. 1364-1369. - doi : 10.1016/j.micinf.2005.06.003 . — PMID 16046164 .
• Peruzzi F. De multipla funktionerna av HIV-1 Tat: spridning kontra apoptos.  (engelska)  // Frontiers in bioscience: a journal and virtual library. - 2006. - Vol. 11. - P. 708-717. — PMID 16146763 .