Nikotinamidadenindinukleotid

Nikotinamidadenindinukleotid ( förkortning NAD , eng.  Nicotinamidadenindinukleotid , förkortning NAD , föråldrad difosfopyridinnukleotid, DPN , DPN ) är ett koenzym som finns i alla levande celler . NAD är en dinukleotid och består av två nukleotider sammankopplade med sina fosfatgrupper . En av nukleotiderna innehåller adenin som en kvävebas , den andra innehåller nikotinamid . Nikotinamidadenindinukleotid finns i två former: oxiderad (NAD + , NAD ox ) och reducerad (NADH, NAD röd ).

I metabolism är NAD involverad i redoxreaktioner , och överför elektroner från en reaktion till en annan. I celler är NAD således i två funktionella tillstånd: dess oxiderade form, NAD + , är ett oxidationsmedel och tar elektroner från en annan molekyl och reduceras till NADH, som sedan fungerar som ett reduktionsmedel och donerar elektroner. Dessa elektronöverföringsreaktioner är det primära fokus för NAD. Men NAD har också andra funktioner i cellen, i synnerhet fungerar det som ett substrat för enzymer som tar bort eller lägger till kemiska grupper till proteiner under posttranslationella modifieringar . På grund av vikten av NAD-funktioner är enzymerna involverade i dess metabolism mål för läkemedelsupptäckt .

I levande organismer syntetiseras NAD de novo från aminosyrorna aspartat eller tryptofan . Andra koenzymprekursorer kommer in i kroppen exogent, såsom vitamin niacin (vitamin B 3 ) med mat. Liknande föreningar bildas i reaktioner som bryter ner NAD. Efter det går sådana föreningar genom återvinningsvägen, vilket återför dem till den aktiva formen. Vissa NAD-molekyler omvandlas till nikotinamidadenindinukleotidfosfat ( NADP ). Detta koenzym, som är nära NAD, är kemiskt likt det, men de utför olika funktioner i ämnesomsättningen.

Även om NAD + skrivs med ett plus på grund av den formella positiva laddningen av kväveatomen , vid fysiologiska pH- värden, är de flesta NAD + faktiskt en anjon med en negativ laddning på -1, medan NADH är en anjon med en laddning på -2 .

NAD har kallats "V-faktorn" som är nödvändig för tillväxten av Haemophilus influenzae [ 1 ] . Synonymt är också β-NAD [2] .

Fysikaliska och kemiska egenskaper

Nikotinamidadenindinukleotid består av två nukleotider förbundna med en brygga av två fosfatgrupper, som var och en tillhör en av dessa nukleotider. Förutom fosfater inkluderar dessa nukleotider ribos och en kvävebas, i en nukleotid representeras den av adenin, i den andra av nikotinamid. Fosfater är bundna till de femte kolatomerna (5'-position), och kvävehaltiga baser är bundna till den första (1'-position). Nikotinamid kan fästa till den anomera 1'-atomen i två olika orienteringar, så NAD existerar som två olika diastereomerer . β-nikotinamiddiastereomeren NAD + finns i levande organismer [3] .

I metaboliska processer är NAD involverad i redoxreaktioner, tar emot eller donerar elektroner [4] . Sådana reaktioner, vars allmänna ekvation ges nedan, involverar den formella överföringen av en hydridjon från utgångsmaterialet (substrat, RH2 ) till NAD + -molekylen . I detta fall sker nukleofil addition av hydriden till nikotinamidfragmentet. Således oxideras den ursprungliga föreningen RN2 till R, och NAD + reduceras till NADH.

Från hydridjonens elektronpar överförs en elektron till det positivt laddade kvävet i nikotinamidfragmentet, och väteatomen som finns kvar efter att elektronen lösgjorts från hydridjonen överförs till den fjärde kolatomen i ringen (C4) , belägen mittemot kväveatomen. Standardelektrodpotentialen för redoxparet NAD + /NADH är -0,32 volt , vilket gör NADH till ett starkt reduktionsmedel [5] . Ovanstående reaktion är lätt reversibel , med NADH som reducerar en annan molekyl och själv oxideras till NAD + . Därför kan koenzymet cykla under lång tid från oxiderat tillstånd till reducerat tillstånd, och vice versa, medan koenzymet inte förbrukas [3] .

Fysiskt sett är båda formerna av koenzymet ett vitt amorft hygroskopiskt pulver, mycket lösligt i vatten [6] . I fast tillstånd förblir koenzymet stabilt i torra förhållanden och i mörker. NAD + -lösningen är färglös och stabil i en vecka vid 4 °C och neutralt pH, dock bryts den snabbt ned i alkalier och syror . När NAD + bryts ned bildas produkter som är enzymhämmare [7] .

Både NAD + och NADH absorberar ultraviolett strålning hållbart på grund av närvaron av adenin. Till exempel faller absorptionstoppen för NAD + vid en våglängd på 259 nm och extinktionskoefficienten är 16900 M −1 cm −1 . NADH absorberar också långa våglängder, dess andra ultravioletta absorptionstopp motsvarar en våglängd på 339 nm, och extinktionskoefficienten är 6200 M– 1 cm – 1 [8] . Denna skillnad i absorptionsspektra mellan de oxiderade och reducerade formerna av koenzymet möjliggör en enkel mätning av övergången från en form till en annan när man karakteriserar enzymets aktivitet genom att mäta absorptionen av ultraviolett ljus vid 340 nm med en spektrofotometer [8] .

NAD + och NADH fluorescerar olika. I lösning har NADH en emissionstopp vid 460 nm och en glödvaraktighet på 0,4 nanosekunder , medan den oxiderade formen av koenzymet inte fluorescerar [9] . Fluorescensparametrarna för NADH förändras när det binder till proteiner, så dessa förändringar kan användas för att mäta dissociationskonstanten , som används allmänt i studiet av enzymkinetik [9] [10] . Dessa förändringar i fluorescens kan också användas för att bedöma förändringar i redoxtillståndet hos cellen med hjälp av fluorescensmikroskopi [11] .

Koncentration och position i celler

I råttlevern är den totala mängden NAD + och NADH cirka 1 μmol per gram våtvikt , vilket är 10 gånger högre än koncentrationen av NADP + och NADPH i samma celler [12] . Den faktiska koncentrationen av NAD + i cytosolen är svårare att mäta, och enligt moderna koncept är den i djurceller 0,3 mM [13] [14] och i jästceller cirka 1,0-2,0 mM [15] . Men mer än 80% av NADH som fluorescerar i mitokondrier är bunden, så dess koncentration i lösning är mycket lägre [16] .

Data för andra fack är begränsade, även om det är känt att koncentrationen av NAD + i mitokondrier liknar den i cytosolen [14] . NAD + från cytosolen tränger in i mitokondrierna genom speciella membranbärarproteiner , eftersom koenzymet inte kan diffundera genom membranen [17] .

Balansen mellan den oxiderade och reducerade formen av nikotinamidadenindinukleotid kallas NAD + /NADH-förhållandet. Detta förhållande är en viktig del av den sk. redoxtillståndet i en cell  är ett mått på både metabolisk aktivitet och cellhälsa [18] . Förhållandet NAD + /NADH har en komplex effekt och påverkar aktiviteten hos ett antal viktiga enzymer, inklusive glyceraldehyd-3-fosfatdehydrogenas och pyruvatdehydrogenaskomplex . I friska däggdjursvävnader är förhållandet mellan fri NAD + och NADH i cytoplasman typiskt omkring 700; detta värde är väl lämpat för oxidationsreaktioner [19] [20] . Det totala förhållandet av NAD + /NADH är mycket lägre och sträcker sig från 3 till 10 hos däggdjur [21] . Samtidigt är förhållandet NADP + /NADPH normalt cirka 0,005, det vill säga NADPH är den dominerande formen av detta koenzym [22] . Skillnaden i NAD + /NADH och NADP + /NADPH relationer ligger bakom de olika metaboliska rollerna för NAD och NADP.

Biosyntes

NAD + syntetiseras de novo från aminosyror, och bildas också genom återvinning av nedbrytningsprodukterna från pyridinnukleotider.

Education de novo

De flesta organismer syntetiserar NAD + från aminosyror [4] . Den specifika uppsättningen av reaktioner skiljer sig åt i olika organismer, men alla vägar för NAD + -syntes kännetecknas av bildandet av kinolinat (QA) från aspartat (många bakterier och växter ) eller tryptofan (djur och vissa bakterier) [23] [ 24] . Kinolinatet dekarboxyleras och fosforibosyleras av fosforibosylpyrofosfat till nikotinatribonukleotid (NaMN). Efter detta steg är alternativa vägar möjliga. I en av dessa vägar överförs adenylatresten för att bilda nikotinsyraadenindinukleotid (desamino-NAD + , NaAD), varefter nikotinsyraresten i NaAD amideras för att bilda nikotinamidadenindinukleotid [4] .

I ett ytterligare steg omvandlas en del av det nybildade NAD + till NADP + av enzymet NAD + kinas , som fosforylerar NAD + [25] . I de flesta organismer använder detta enzym ATP som en fosforylgruppsgivare, även om vissa bakterier, såsom Mycobacterium tuberculosis och den hypertermofila archaea Pyrococcus horikoshii , använder oorganiskt pyrofosfat som en alternativ fosforylgruppsgivare [26] [27] .

Återvinning

Förutom de novo NAD + -biosyntes från aminosyrorna aspartat eller tryptofan , kan celler även bilda NAD + från färdiggjord nikotinsyra och några av dess derivat. Även om andra prekursorer är kända, används vanligtvis tre naturligt förekommande föreningar i dessa metabola vägar: nikotinsyra (Na), nikotinamid (Nam) och nikotinamidribosid (NR) [4] . Dessa föreningar kan komma in i kroppen exogent (till exempel med mat som innehåller en blandning av nikotinsyra och nikotinamid, kallad niacin, eller vitamin B 3 ). Dessa föreningar bildas dock även i själva cellen, där nikotinamidresten frisätts från NAD + i ADP-ribosresteröverföringsreaktioner. Faktum är att enzymerna som säkerställer bildandet av NAD + från färdiga derivat av nikotinsyra är koncentrerade i cellkärnan , vilket kan kompensera för ett stort antal reaktioner som inträffar i denna organell med konsumtion av NAD + [28] . Celler kan också få NAD + från sin extracellulära miljö [29] .

Trots närvaron av en de novo NAD + -syntesväg , är reaktionerna av NAD + -bildning från nikotinsyra och dess derivat avgörande för människor: med brist på niacin utvecklas sjukdomen pellagra [30] . En så hög efterfrågan på NAD + beror på dess konstanta konsumtion i reaktioner som post-translationella modifieringar, eftersom övergången av NAD + till NADH och vice versa inte förändrar den totala mängden koenzym [4] .

Vägarna för NAD + -bildning från nikotinsyra och dess derivat i mikroorganismer skiljer sig från de hos däggdjur [31] . Vissa patogener , såsom jästen Candida glabrata och bakterien Haemophilus influenzae , är auxotrofa för NAD +  - de kan inte syntetisera NAD + de novo , men sådana organismer, som är beroende av exogena NAD + -prekursorer , kan syntetisera NAD + genom återvinning av vissa nikotinsyraderivat syror. [32] [33] . Den intracellulära patogenen Chlamydia trachomatis saknar några gener som potentiellt kan vara involverade i både NAD + och NADP + -bildningsvägar och måste erhålla båda dessa koenzymer utifrån [34] .

Funktioner

NAD utför flera viktiga funktioner i ämnesomsättningen. Det fungerar som ett koenzym i redoxreaktioner, som en obligatorisk kofaktor ( protesgrupp ) av enzymer (fosforylerade kolhydratcyklaser , olika epimeraser, etc.), som donator av ADP-ribosrester i ADP-ribosyleringsreaktioner (en av reaktionerna av post-translationell modifiering av proteiner), som en föregångare till cyklisk ADP-ribos , som är en andra budbärare , såväl som ett substrat för bakteriella DNA-ligaser och en grupp enzymer - sirtuiner , som använder NAD + för att ta bort acetylgrupper från enzymer. Utöver dessa metaboliska funktioner kan NAD + även utföra viktiga funktioner utanför cellen, eftersom det kan frigöras från cellen spontant eller som ett resultat av reglerade processer [36] [37] .

Oxidoreduktaser

Den viktigaste funktionen av NAD + i metabolism är överföringen av elektroner från en molekyl till en annan. Reaktioner av denna typ katalyseras av en stor grupp enzymer som kallas oxidoreduktaser . Det korrekta namnet på dessa enzymer innehåller namnet på båda deras substrat (oxidationsmedel och reduktionsmedel), till exempel katalyserar NADH-ubiquinon oxidoreductase överföringen av elektroner från NADH till koenzym Q [38] . Dessa enzymer kallas dock även för dehydrogenaser och reduktaser: NADH-ubiquinonoxidoreduktas kallas därför ofta NADH-dehydrogenas eller koenzym Q-reduktas [39] .

När de är bundna till ett protein, är NAD + och NADH vanligtvis belägna i det strukturella motivet av proteinet, känt som Rossmann-vecket 40] . Den fick sitt namn efter Michael Rossmann , som var den första vetenskapsmannen som noterade att denna struktur är karakteristisk för nukleotidbindande proteiner [41] . Denna veckning har tre eller flera parallella betalager sammankopplade med två alfaspiraler i ordningen beta-alfa-beta-alfa-beta. Som ett resultat bildas ett gemensamt betaskikt, flankerat på varje sida av ett lager av alfaspiraler. Eftersom varje Rossman-veck endast binder en nukleotid, innehåller de NAD + dinukleotidbindande domänerna två sådana veck, som var och en binder en nukleotid av kofaktorn. Denna veckning är emellertid inte universell bland NAD-beroende enzymer; i synnerhet har en klass av bakteriella enzymer involverade i aminosyrametabolism nyligen beskrivits som binder NAD + men som saknar detta motiv [42] .

Genom att binda till enzymets aktiva ställe är NAD + nikotinamidresten och substratet ömsesidigt orienterade på ett visst sätt, vilket gynnar effektiv överföring av hydriden (H - ). När man studerade verkan av enzymer på deutererade substrat visades det att oxidoreduktaser selektivt överför hydriden till åter- eller si -sidan av NAD + nikotinamidresten . Som ett resultat av överföringen till nikotinamidresten D– istället för H– bildas en av de två möjliga diastereomererna av NADH , vilket gör det möjligt att fastställa till vilken sida av nikotinamidfragmentet av NAD + detta eller det oxidoreduktaset överför hydrid.

Hög selektivitet observeras också vanligtvis i omvända processer: oxidoreduktaser kan specifikt överföra en av de två NADH-väteatomerna (pro- R eller pro- S ) till det reducerade substratet. Till exempel, jästalkoholdehydrogenas och alkoholdehydrogenas från mänsklig lever, hästar överför pro - R -väteatom till substratet, och alkoholdehydrogenas från Drosophila melanogaster producerar reduktion med deltagande av pro- S -väteatom [43] . Nativt jästalkoholdehydrogenas gör ett "stereokemiskt fel" per ~7 miljarder katalyshändelser; det har visat sig att mutationer avsevärt kan minska stereospecificitet [44] .

Dessa fakta har funnit tillämpning i studier av kinetiken för enzymatiska reaktioner, såväl som i klassificeringen av enzymer. Oxidoreduktaser, ömsesidigt orienterande substrat på ett sådant sätt att hydriden angriper nikotinamidresten från återsidan (respektive HR är rörlig i det reducerade koenzymet ) , kallas vanligtvis klass A- oxidoreduktaser , medan i fallet med klass B- oxidoreduktaser, attack sker från si -sidan (mobil H S ) [45] .

Vid studiet av enzymer fann man, förutom den ovan beskrivna selektiviteten i valet av en väteatom i NADH-molekylen, även selektivitet med avseende på de enantiotopiska sidorna av det reducerade substratet. Detta indikerade möjligheten att använda enzymer i stereoselektiv organisk syntes för att omvandla ketoner till antingen ( R )- eller ( S )-alkoholer.

Även om mekanismerna för proteinbindning till NAD + och NADP + är likartade, visar enzymer som regel hög specificitet för NAD + och NADP + [46] . Denna specificitet härrör från de olika metaboliska rollerna för dessa koenzymer, och deras koenzymbindande ställen är värd för olika uppsättningar av aminosyror. I synnerhet, i det aktiva centret av NADP + -beroende enzymer , bildas en jonbindning mellan aminosyrorna i huvudkedjan och syrafosfatgruppen i NADP + , på grund av vissa laddningar av aminosyrarester. Samtidigt har NAD + -beroende enzymer en annan uppsättning aminosyraladdningar i koenzymbindningsställena, vilket förhindrar bindning till NADP + . Det finns dock undantag från denna allmänna regel: enzymer som aldosreduktas , glukos-6-fosfatdehydrogenas , metylentetrahydrofolatreduktas hos vissa arter använder båda koenzymer [47] .

Roll i redoxreaktioner

Redoxreaktioner katalyserade av oxidoreduktaser är en väsentlig del av alla metabola vägar , men deras viktigaste roll är i processer som är förknippade med frigörandet av energi från näringsämnen . I dem oxideras reducerade föreningar som glukos och fettsyror och frigör i samband med detta energi. Denna energi lagras av NAD + eftersom den reduceras till NADH i en serie av fettsyra- β-oxidationsreaktioner , glykolys och trikarboxylsyracykeln . I eukaryoter överförs elektroner som överförs till cytoplasmiskt reducerad NADH till mitokondrierna för att återställa mitokondriell NAD + via mitokondriella skyttelmekanismer såsom malate-aspartatskytteln [48] . Mitokondriell NADH oxideras sedan av elektrontransportkedjeproteiner , som pumpar in protoner i intermembranutrymmet från mitokondriell matris , och ATP syntetiseras på grund av protonenergi under oxidativ fosforylering [49] . Skyttelsystem har samma transportfunktion i kloroplaster [50] .

Eftersom både oxiderade och reducerade former av NAD används i dessa kopplade uppsättningar av reaktioner, bibehåller cellen vissa koncentrationer av NAD + och NADH, och det bibehållna höga värdet av NAD + / NADH-förhållandet tillåter detta koenzym att fungera som både ett oxidationsmedel och ett reduktionsmedel [51] . Däremot är NADPH:s huvuduppgift att fungera som ett reduktionsmedel i anabola processer, i synnerhet är det involverat i processer som fotosyntes och fettsyrasyntes . Eftersom NADPH fungerar som ett starkt reduktionsmedel och därigenom utlöser redoxreaktioner hålls NADP + /NADPH-förhållandet mycket lågt [51] .

Trots sin viktiga roll i katabolism är NADH också involverad i vissa anabola processer, såsom glukoneogenes [52] . Behovet av NADH i anabola processer utgör ett problem för mikroorganismer som växer på näringsämnen som bara ger en liten mängd energi. Till exempel oxiderar de nitrifierande bakterierna Nitrobacter nitrit till nitrat , och energin som frigörs under oxidation är tillräcklig för att pumpa protoner och syntetisera ATP, men inte för att direkt bilda NADH [53] . Eftersom NADH fortfarande behövs i anabola reaktioner, använder dessa bakterier enzymet nitritoxidoreduktas , vilket skapar tillräckligt med protonmotorkraft för att tvinga elektroner att röra sig nerför elektrontransportkedjan i motsatt riktning, vilket leder till syntesen av NADH [54 ] .

Andra intracellulära funktioner

NAD + -koenzymet förbrukas också i överföringsreaktioner av ADP-ribos -rester. Till exempel lägger ADP-ribosyltransferas enzymer till sin ADP-ribosrester till proteiner i en posttranslationell modifiering som kallas ADP-ribosylering [55] . ADP-ribosylering kan involvera tillägg av en enda ADP-ribosrest ( mono (ADP-ribosyl)ation) eller överföring av ADP-ribosrester till proteiner för att bilda långa kedjor från dessa rester ( poly (ADP-ribosyl)ation) [ 56] . Initialt var mono-ADP-ribosylering känd som en mekanism för mognad av bakteriella toxiner , särskilt koleratoxin , men den är också involverad i normal signalering mellan celler [57] [58] . Poly(ADP-ribosyl)ering utförs av enzymerna poly(ADP-ribos)polymeraser [56] [59] . Poly(ADP-ribos)-kedjor är involverade i regleringen av flera cellulära processer och är särskilt viktiga i cellkärnan , där de är involverade i DNA-reparation och telomerunderhåll [ 59] . Förutom intracellulära ADP-ribosyltransferaser har en grupp extracellulära ADP-ribosyltransferaser nyligen beskrivits, men deras funktioner är fortfarande okända [60] . NAD + kan också fästa till cellulära RNA med 5'-terminala modifikationer [61] .

En annan funktion av NAD + vid signalering mellan celler beror på att det kan fungera som en prekursor för cyklisk ADP-ribos  , en andra budbärare som bildas av NAD + genom verkan av ADP-ribosylcyklaser [62] . Denna molekyl är involverad i kalciumsignaleringsvägar , vilket utlöser frisättningen av kalcium från intracellulära depåer [63] . Denna verkan av cyklisk ADP-ribos beror på dess bindning och efterföljande öppning av kalciumkanaler som kallas ryanodinreceptorer ; dessa receptorer är lokaliserade i organellers membran , såsom det endoplasmatiska retikulumet [64] .

NAD + används också i sirtuin- funktionen , t.ex. Sir2 [65] . Dessa proteiner är NAD-beroende deacetylaser . Deras aktivitet består i överföringen av acetylgrupper från proteinsubstrat till ADP-ribosresten av NAD + ; detta orsakar förstörelsen av koenzymet och frisättningen av nikotinamid och O-acetyl-ADP-ribos. Tydligen är sirtuiner huvudsakligen involverade i regleringen av transkription genom histondeacetylering och förändringar i strukturen hos nukleosomer [66] . Men sirtuiner kan också deacetylera icke-histonproteiner. Denna aktivitet av sirtuiner är av särskilt intresse på grund av deras viktiga roll i regleringen av åldrande [67] .

Andra NAD-beroende enzymer är bakteriella DNA-ligaser , som förbinder ändarna av två DNA-strängar med hjälp av ett andra substrat, NAD + , som en AMP -  restdonator för att fästa till 5'-fosfatet i änden av en av DNA-strängarna. Denna mellanprodukt attackeras ytterligare av 3'-hydroxylgruppen i änden av den andra DNA-strängen, och en ny fosfodiesterbindning bildas [68] . Till skillnad från bakteriella DNA-ligaser använder eukaryota DNA-ligaser ATP för att bilda DNA-AMP-mellanprodukter [69] .

Extracellulära funktioner

Under de senaste åren har betydelsen av NAD + som en extracellulär signalmolekyl involverad i intercellulär kommunikation fastställts [37] [70] [71] . NAD + utsöndras av neurosekretoriska celler [72] och från synaptosomer i hjärnan [73] till blodkärl [36] , urinblåsa [36] [74] , kolon [75] [76] . Det föreslås att NAD + är en ny signalsubstans som överför information från neuroner till effektorceller i glatta muskelorgan [75] [76] . Ytterligare forskning behövs för att klarlägga mekanismerna för NAD + extracellulära åtgärder och deras inverkan på människors hälsa och sjukdomar.

Farmakologiska och medicinska användningar

Enzymer involverade i syntesen och användningen av NAD + är viktiga för farmakologi och forskning som syftar till att hitta nya sätt att behandla sjukdomar [77] . Vid utveckling av nya läkemedel betraktas NAD + från tre positioner: som ett direkt mål för läkemedel, för utveckling av enzymhämmare och aktivatorer som på grund av sin struktur förändrar aktiviteten hos NAD-beroende enzymer, och för att studera metoder för att undertrycka NAD + biosyntes [78] .

För närvarande används inte själva NAD + -koenzymet för att behandla någon sjukdom. Emellertid studeras dess potentiella roll i behandlingen av neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom [4] . Det finns olika data om verkan av NAD + vid neurodegenerativa sjukdomar. Vissa studier på möss visar uppmuntrande resultat [79] , men kliniska prövningar på människor med placebo har inte visat någon effekt [80] .

NAD + är också ett direkt mål för läkemedlet isoniazid , som används för att behandla tuberkulos  , en infektion som orsakas av bakterien Mycobacterium tuberculosis . Isoniazid är en prodrug och när den kommer in i en bakteriecell aktiveras den av peroxidas , som oxiderar detta ämne till en fri radikalform [ 81] . Denna radikal reagerar vidare med NADH för att bilda addukter , som är mycket potenta hämmare av enoylacylen [82] [82] [82] [en] [82] [en] [82] [en]] [en] och dihydrofolatreduktas [83] reduktas [83] transporterar proteinreduktasenzymer, som är mycket potenta hämmare av enzymerna . I ett experiment förbättrade möss som fick NAD under en vecka interaktionen mellan cellkärnan och mitokondrierna [84] .

På grund av det enorma antalet oxidoreduktaser som använder NAD + och NADH som substrat och binder till dem genom ett enda högkonserverat strukturellt motiv, är idén om att utveckla en hämmare som blockerar NAD + -bindningsstället och endast specifik för ett visst enzym verkar tveksamt [85] . Detta kan dock vara möjligt: ​​till exempel, hämmare baserade på mykofenolsyra och tiazofurin undertrycker inosinmonofosfatdehydrogenas vid NAD + -bindningsstället . På grund av detta enzyms viktiga roll i purinmetabolismen kan dessa föreningar vara användbara anticancer- och antivirala läkemedel eller immunsuppressiva medel [85] [86] . Andra läkemedel är inte hämmare, utan tvärtom aktivatorer av enzymer involverade i metabolismen av NAD + . I synnerhet kan sirtuiner vara ett intressant mål för sådana läkemedel, eftersom aktiveringen av dessa NAD-beroende deacetylaser ökar livslängden [87] . Föreningar som resveratrol ökar aktiviteten hos dessa enzymer, vilket kan vara av stor betydelse på grund av deras förmåga att fördröja åldrandet hos både ryggradsdjur [88] och modellryggradslösa djur [89] [90] .

På grund av skillnader i NAD + biosyntesvägar i olika organismer, i synnerhet mellan bakterier och människor, kan NAD + biosyntes bli ett nytt område för utveckling av nya antibiotika [91] [92] . Till exempel är enzymet nikotinamidas , som omvandlar nikotinamid till nikotinsyra, ett mål för läkemedelsutveckling, eftersom detta enzym saknas hos människor, men finns i bakterier och jäst [31] .

Historik

Koenzymet NAD + upptäcktes av de engelska biokemisterna Arthur Harden och William John Young 1906 [93] . De märkte att tillsatsen av kokt och filtrerat jästextrakt till okokta extrakt avsevärt ökade alkoholjäsningen i de senare. Den okända faktorn som är ansvarig för detta fenomen kallade de koenzymet . Under en lång och komplicerad isolering från jästextrakt identifierades denna värmebeständiga faktor som nukleotid-sackarofosfatet av Hans von Euler-Helpin [94] . 1936 fastställde den tyske forskaren Otto Heinrich Warburg funktionen av detta koenzym för överföring av en hydridjon och fastställde att en nikotinamidrest är involverad i redoxreaktioner [95] .

Källan till nikotinamid identifierades 1938 när Conrad Elwedge isolerade niacin från levern och visade att detta vitamin innehåller nikotinsyra och nikotinamid [96] . Senare, 1939, gav han det första avgörande beviset för att niacin användes för att bilda NAD + [97] . I början av 1940-talet tog Arthur Kornberg nästa steg mot att förstå NAD + s roll i ämnesomsättningen: han var den första som etablerade närvaron av detta koenzym i biosyntetiska vägar [98] . Vidare, 1949, bevisade de amerikanska biokemisterna Morris Friedkin och Albert Lehninger att NAD + är associerat med sådana metaboliska vägar som trikarboxylsyracykeln och oxidativ fosforylering [99] . Slutligen, 1959, beskrev Jack Preiss och Philip Handler enzymerna och intermediärerna för NAD + -biosyntes [100] [101] , så de novo NAD + -syntesvägen kallas ofta för Priss-Handler-vägen till deras ära .  

Icke-redoxfunktioner av NAD och NADP har bara nyligen upptäckts [3] . Denna första upptäckta funktion av NAD + var dess deltagande som en ADP-ribosresterdonator i ADP-ribosyleringsreaktioner; detta etablerades i början av 1960-talet [102] . Senare studier på 1980- och 1990-talen visade involveringen av NAD + och NADP + i signalering mellan celler. Speciellt verkan av cyklisk ADP-ribos etablerades 1987 [103] . Metabolism av NAD + och under XXI-talet kvarstår inom området för intensiv forskning. Detta intresse ökade särskilt efter upptäckten år 2000 av Shinichiro  Imai och kollegor från Massachusetts Institute of Technology av NAD + -beroende deacetylaser - sirtuins [104] .

Se även

• NADP
• FLUGA
• 78c (CD38-hämmare)
• Apigenin

Anteckningar

1. ↑ X-OCH V-FAKTOR-DISKAR . Hämtad 22 augusti 2014. Arkiverad från originalet 26 augusti 2014. (obestämd)
2. ↑ Nikotinamidadenindinukleotid | C21H27N7O14P2 | ChemSpider . www.chemspider.com. Hämtad 27 december 2019. Arkiverad från originalet 21 december 2019. (obestämd)
3. ↑ 1 2 3 Pollak N. , Dölle C. , Ziegler M. Kraften att reducera: pyridinnukleotider - små molekyler med en mängd funktioner.  (engelska)  // The Biochemical journal. - 2007. - Vol. 402, nr. 2 . - S. 205-218. - doi : 10.1042/BJ20061638 . — PMID 17295611 .
4. ↑ 1 2 3 4 5 6 Belenky P. , Bogan KL , Brenner C. NAD+ metabolism in health and disease.  (engelska)  // Trender inom biokemiska vetenskaper. - 2007. - Vol. 32, nr. 1 . - S. 12-19. - doi : 10.1016/j.tibs.2006.11.006 . — PMID 17161604 .
5. ↑ Unden G. , Bongaerts J. Alternativa andningsvägar av Escherichia coli: energi och transkriptionsreglering som svar på elektronacceptorer.  (engelska)  // Biochimica et biophysica acta. - 1997. - Vol. 1320, nr. 3 . - S. 217-234. — PMID 9230919 .
6. ↑ Windholz, Martha. Merck Index: ett uppslagsverk över kemikalier, droger och  biologiska ämnen . — 10:e. - Rahway NJ, USA: Merck, 1983. - P.  909 . - ISBN 0-911910-27-1 .
7. ↑ Biellmann JF , Lapinte C. , Haid E. , Weimann G. Struktur av laktatdehydrogenashämmare genererad från koenzym.  (engelska)  // Biokemi. - 1979. - Vol. 18, nr. 7 . - P. 1212-1217. — PMID 218616 .
8. ↑ 1 2 Dawson, R. Ben. Data för biokemisk  forskning . — 3:a. - Oxford: Oxford University Press , 1985. - P. 122. - ISBN 0-19-855358-7 .
9. ↑ 1 2 Lakowicz JR , Szmacinski H. , Nowaczyk K. , Johnson ML Fluorescenslivstidsavbildning av fri och proteinbunden NADH.  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1992. - Vol. 89, nr. 4 . - P. 1271-1275. — PMID 1741380 .
10. ↑ Jameson DM , Thomas V. , Zhou DM Tidsupplösta fluorescensstudier på NADH bundet till mitokondriellt malatdehydrogenas.  (engelska)  // Biochimica et biophysica acta. - 1989. - Vol. 994, nr. 2 . - S. 187-190. — PMID 2910350 .
11. ↑ Kasimova MR , Grigiene J. , Krab K. , Hagedorn PH , Flyvbjerg H. , Andersen PE , Møller IM Den fria NADH-koncentrationen hålls konstant i växtmitokondrier under olika metaboliska förhållanden.  (engelska)  // The Plant cell. - 2006. - Vol. 18, nr. 3 . - s. 688-698. - doi : 10.1105/tpc.105.039354 . — PMID 16461578 .
12. ↑ Reiss PD , Zuurendonk PF , Veech RL Mätning av vävnadspurin, pyrimidin och andra nukleotider genom radiell kompression med högpresterande vätskekromatografi.  (engelska)  // Analytisk biokemi. - 1984. - Vol. 140, nr. 1 . - S. 162-171. — PMID 6486402 .
13. ↑ Yamada K. , Hara N. , Shibata T. , Osago H. , Tsuchiya M. Den samtidiga mätningen av nikotinamidadenindinukleotid och relaterade föreningar genom vätskekromatografi/elektrosprayjoniseringstandemmasspektrometri.  (engelska)  // Analytisk biokemi. - 2006. - Vol. 352, nr. 2 . - S. 282-285. - doi : 10.1016/j.ab.2006.02.017 . — PMID 16574057 .
14. ↑ 1 2 Yang H. , Yang T. , Baur JA , Perez E. , Matsui T. , Carmona JJ , Lamming DW , Souza-Pinto NC , Bohr VA , Rosenzweig A. , de Cabo R. , Sauve AA , Sinclair DA Näringskänsliga mitokondriella NAD+-nivåer dikterar cellöverlevnad.  (engelska)  // Cell. - 2007. - Vol. 130, nr. 6 . - P. 1095-1107. - doi : 10.1016/j.cell.2007.07.035 . — PMID 17889652 .
15. ↑ Belenky P. , Racette FG , Bogan KL , McClure JM , Smith JS , Brenner C. Nikotinamidribosid främjar Sir2-tystnad och förlänger livslängden via Nrk- och Urh1/Pnp1/Meu1-vägar till NAD+.  (engelska)  // Cell. - 2007. - Vol. 129, nr. 3 . - s. 473-484. - doi : 10.1016/j.cell.2007.03.024 . — PMID 17482543 .
16. ↑ Blinova K. , Carroll S. , Bose S. , Smirnov AV , Harvey JJ , Knutson JR , Balaban RS Distribution av mitokondriell NADH-fluorescenslivslängd: steady-state kinetics of matrix NADH interactions.  (engelska)  // Biokemi. - 2005. - Vol. 44, nr. 7 . - P. 2585-2594. - doi : 10.1021/bi0485124 . — PMID 15709771 .
17. ↑ Todisco S. , Agrimi G. , Castegna A. , Palmieri F. Identifiering av den mitokondriella NAD+-transportören i Saccharomyces cerevisiae.  (engelska)  // The Journal of biological chemistry. - 2006. - Vol. 281, nr. 3 . - P. 1524-1531. - doi : 10.1074/jbc.M510425200 . — PMID 16291748 .
18. ↑ Schafer FQ , Buettner GR Redoxmiljön i cellen sett genom redoxtillståndet hos glutationdisulfid/glutationparet.  (engelska)  // Friradikalbiologi & medicin. - 2001. - Vol. 30, nej. 11 . - P. 1191-1212. — PMID 11368918 .
19. ↑ Williamson DH , Lund P. , Krebs HA Redoxtillståndet för fri nikotinamid-adenin-dinukleotid i cytoplasman och mitokondrierna i råttlever.  (engelska)  // The Biochemical journal. - 1967. - Vol. 103, nr. 2 . - s. 514-527. — PMID 4291787 .
20. ↑ Zhang Q. , Piston DW , Goodman RH Reglering av corepressorfunktion genom nukleär NADH.  (engelska)  // Science (New York, NY). - 2002. - Vol. 295, nr. 5561 . - P. 1895-1897. - doi : 10.1126/science.1069300 . — PMID 11847309 .
21. ↑ Lin SJ , Guarente L. Nikotinamidadenindinukleotid, en metabolisk regulator av transkription, livslängd och sjukdom.  (engelska)  // Aktuell åsikt inom cellbiologi. - 2003. - Vol. 15, nr. 2 . - S. 241-246. — PMID 12648681 .
22. ↑ Veech RL , Eggleston LV , Krebs HA Redoxtillståndet för fritt nikotinamid-adenindinukleotidfosfat i cytoplasman i råttlever.  (engelska)  // The Biochemical journal. - 1969. - Vol. 115, nr. 4 . - s. 609-619. — PMID 4391039 .
23. ↑ Katoh A. , Uenohara K. , Akita M. , Hashimoto T. Tidiga steg i biosyntesen av NAD i Arabidopsis börjar med aspartat och förekommer i plastiden.  (engelska)  // Växtfysiologi. - 2006. - Vol. 141, nr. 3 . - s. 851-857. - doi : 10.1104/pp.106.081091 . — PMID 16698895 .
24. ^ Foster JW , Moat AG Nikotinamidadenindinukleotidbiosyntes och pyridinnukleotidcykelmetabolism i mikrobiella system.  (engelska)  // Mikrobiologiska recensioner. - 1980. - Vol. 44, nr. 1 . - S. 83-105. — PMID 6997723 .
25. ↑ Magni G. , Orsomando G. , Raffaelli N. Strukturella och funktionella egenskaper hos NAD-kinas, ett nyckelenzym i NADP-biosyntes.  (engelska)  // Minirecensioner i medicinsk kemi. - 2006. - Vol. 6, nr. 7 . - s. 739-746. — PMID 16842123 .
26. ↑ Sakuraba H. , Kawakami R. , Ohshima T. Första arkeala oorganiska polyfosfat/ATP-beroende NAD-kinas, från hypertermofil arkeon Pyrococcus horikoshii: kloning, uttryck och karakterisering.  (engelska)  // Tillämpad och miljömikrobiologi. - 2005. - Vol. 71, nr. 8 . - P. 4352-4358. - doi : 10.1128/AEM.71.8.4352-4358.2005 . — PMID 16085824 .
27. ↑ Raffaelli N. , Finaurini L. , Mazzola F. , Pucci L. , Sorci L. , Amici A. , Magni G. Karakterisering av Mycobacterium tuberculosis NAD-kinas: funktionell analys av fullängdsenzymet genom platsriktad mutagenes.  (engelska)  // Biokemi. - 2004. - Vol. 43, nr. 23 . - P. 7610-7617. doi : 10.1021 / bi049650w . — PMID 15182203 .
28. ↑ Anderson RM , Bitterman KJ , Wood JG , Medvedik O. , Cohen H. , Lin SS , Manchester JK , Gordon JI , Sinclair DA Manipulation av en nukleär NAD+-räddningsväg fördröjer åldrandet utan att ändra NAD+-nivåer i stabilt tillstånd.  (engelska)  // The Journal of biological chemistry. - 2002. - Vol. 277, nr. 21 . - P. 18881-18890. - doi : 10.1074/jbc.M111773200 . — PMID 11884393 .
29. ↑ Billington RA , Travelli C. , Ercolano E. , Galli U. , Roman CB , Grolla AA , Canonico PL , Condorelli F. , Genazzani AA Karakterisering av NAD-upptag i däggdjursceller.  (engelska)  // The Journal of biological chemistry. - 2008. - Vol. 283, nr. 10 . - P. 6367-6374. - doi : 10.1074/jbc.M706204200 . — PMID 18180302 .
30. ↑ Henderson L.M. Niacin.  (engelska)  // Årlig genomgång av nutrition. - 1983. - Vol. 3. - P. 289-307. - doi : 10.1146/annurev.nu.03.070183.001445 . — PMID 6357238 .
31. ↑ 1 2 Rongvaux A. , Andris F. , Van Gool F. , Leo O. Reconstructing eukaryot NAD metabolism.  (engelska)  // BioEssays: nyheter och recensioner inom molekylär, cellulär och utvecklingsbiologi. - 2003. - Vol. 25, nr. 7 . - s. 683-690. doi : 10.1002 / bies.10297 . — PMID 12815723 .
32. ↑ Ma B. , Pan SJ , Zupancic ML , Cormack BP Assimilering av NAD(+)-prekursorer i Candida glabrata.  (engelska)  // Molecular microbiology. - 2007. - Vol. 66, nr. 1 . - S. 14-25. - doi : 10.1111/j.1365-2958.2007.05886.x . — PMID 17725566 .
33. ↑ Reidl J. , Schlör S. , Kraiss A. , Schmidt-Brauns J. , Kemmer G. , Soleva E. NADP och NAD-användning i Haemophilus influenzae.  (engelska)  // Molecular microbiology. - 2000. - Vol. 35, nr. 6 . - P. 1573-1581. — PMID 10760156 .
34. ↑ Gerdes SY , Scholle MD , D'Souza M. , Bernal A. , Baev MV , Farrell M. , Kurnasov OV , Daugherty MD , Mseeh F. , Polanuyer BM , Campbell JW , Anantha S. , Shatalin KY SA , Chowdhury Fonstein MY , Osterman AL Från genetiska fotavtryck till antimikrobiella läkemedelsmål: exempel på kofaktorbiosyntetiska vägar.  (engelska)  // Journal of bacteriology. - 2002. - Vol. 184, nr. 16 . - P. 4555-4572. — PMID 12142426 .
35. ↑ Senkovich O. , Speed ​​​​H. , Grigorian A. , Bradley K. , Ramarao CS , Lane B. , Zhu G. , Chattopadhyay D. Kristallisering av tre nyckelglykolytiska enzymer av den opportunistiska patogenen Cryptosporidium parvum.  (engelska)  // Biochimica et biophysica acta. - 2005. - Vol. 1750, nr. 2 . - S. 166-172. - doi : 10.1016/j.bbapap.2005.04.009 . — PMID 15953771 .
36. ↑ 1 2 3 Smyth LM , Bobalova J. , Mendoza MG , Lew C. , Mutafova-Yambolieva VN Frisättning av beta-nikotinamidadenindinukleotid vid stimulering av postganglioniska nervterminaler i blodkärl och urinblåsa.  (engelska)  // The Journal of biological chemistry. - 2004. - Vol. 279, nr. 47 . - P. 48893-48903. - doi : 10.1074/jbc.M407266200 . — PMID 15364945 .
37. ↑ 1 2 Billington RA , Bruzzone S. , De Flora A. , Genazzani AA , Koch-Nolte F. , Ziegler M. , Zocchi E. Framväxande funktioner av extracellulära pyridinnukleotider.  (engelska)  // Molecular medicine (Cambridge, Mass.). - 2006. - Vol. 12, nr. 11-12 . - s. 324-327. - doi : 10.2119/2006–00075.Billington . — PMID 17380199 .
38. ↑ Enzyme Nomenclature, Rekommendationer för enzymnamn från Nomenclature Committee of the International Union of Biochemistry and Molecular Biology (länk ej tillgänglig) . Hämtad 6 december 2007. Arkiverad från originalet 5 december 2007. (obestämd) 
39. ↑ NiceZyme View of ENZYME: EC 1.6.5.3 . Expasy. Hämtad 16 december 2007. Arkiverad från originalet 19 december 2007. (obestämd)
40. ↑ Lesk AM NAD-bindande domäner av dehydrogenaser.  (engelska)  // Aktuell åsikt inom strukturbiologi. - 1995. - Vol. 5, nr. 6 . - s. 775-783. — PMID 8749365 .
41. ↑ Rao ST , Rossmann MG Jämförelse av supersekundära strukturer i proteiner.  (engelska)  // Journal of molecular biology. - 1973. - Vol. 76, nr. 2 . - S. 241-256. — PMID 4737475 .
42. ↑ Goto M. , Muramatsu H. , Mihara H. , Kurihara T. , Esaki N. , Omi R. , Miyahara I. , Hirotsu K. Crystal structures of Delta1-piperideine-2-carboxylate/Delta1-pyrroline-2-carboxylate reduktas som tillhör en ny familj av NAD(P)H-beroende oxidoreduktaser: konformationsförändring, substratigenkänning och reaktionens stereokemi.  (engelska)  // The Journal of biological chemistry. - 2005. - Vol. 280, nr. 49 . - P. 40875-40884. - doi : 10.1074/jbc.M507399200 . — PMID 16192274 .
43. ↑ Chi-Huey Wong, GM Whitesides. Enzymer i syntetisk organisk kemi. - Oxford: Elsevier Science, 1994. - V. 12. - S. 153-154. — 370 s. — (Tetraeder organisk kemi). — ISBN 0080359426 .
44. ↑ Elmar G. Weinhold, Arthur Glasfeld, Andrew D. Ellington och Steven A. Benner. Strukturella bestämningsfaktorer för stereospecificitet i jäst alkoholdehydrogenas  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences USA: Scientific journal. - 1991. - Vol. 88 , nr. 19 . - P. 8420-8424 . — PMID 1924300 .
45. ↑ Bellamacina CR Det nikotinamid-dinukleotidbindande motivet: en jämförelse av nukleotidbindande proteiner.  (engelska)  // FASEB journal : officiell publikation av Federation of American Societies for Experimental Biology. - 1996. - Vol. 10, nr. 11 . - P. 1257-1269. — PMID 8836039 .
46. ↑ Carugo O. , Argos P. NADP-beroende enzymer. I: Bevarad stereokemi av kofaktorbindning.  (engelska)  // Proteiner. - 1997. - Vol. 28, nr. 1 . - S. 10-28. — PMID 9144787 .
47. ↑ Vickers TJ , Orsomando G. , de la Garza RD , Scott DA , Kang SO , Hanson AD , Beverley SM Biokemisk och genetisk analys av metylentetrahydrofolatreduktas i Leishmania-metabolism och virulens.  (engelska)  // The Journal of biological chemistry. - 2006. - Vol. 281, nr. 50 . - P. 38150-38158. - doi : 10.1074/jbc.M608387200 . — PMID 17032644 .
48. ↑ Bakker BM , Overkamp KM , van Maris AJ , Kötter P. , Luttik MA , van Dijken JP , Pronk JT Stoichiometri and compartmentation of NADH metabolism in Saccharomyces cerevisiae.  (engelska)  // FEMS mikrobiologiska recensioner. - 2001. - Vol. 25, nr. 1 . - S. 15-37. — PMID 11152939 .
49. ↑ Rich PR Det molekylära maskineriet i Keilins andningskedja.  (engelska)  // Biochemical Society transaktioner. - 2003. - Vol. 31, nr. Pt 6 . - P. 1095-1105. - doi : 10.1042/ . — PMID 14641005 .
50. ↑ Heineke D. , Riens B. , Grosse H. , Hoferichter P. , Peter U. , Flügge UI , Heldt HW Redox Transfer across the Inre Chloroplast Envelope Membrane.  (engelska)  // Växtfysiologi. - 1991. - Vol. 95, nr. 4 . - s. 1131-1137. — PMID 16668101 .
51. ↑ 12 Nicholls DG; Ferguson SJ Bioenergetics 3  (neopr.) . — 1:a. - Academic Press , 2002. - ISBN 0-12-518121-3 .
52. ↑ Sistare F.D. , Haynes R.C. Jr. Interaktionen mellan den cytosoliska pyridinnukleotidredoxpotentialen och glukoneogenesen från laktat/pyruvat i isolerade råtthepatocyter. Implikationer för undersökningar av hormonverkan.  (engelska)  // The Journal of biological chemistry. - 1985. - Vol. 260, nr. 23 . - P. 12748-12753. — PMID 4044607 .
53. ↑ Freitag A., Bock E. Energisparande i Nitrobacter  (neopr.)  // FEMS Microbiology Letters. - 1990. - T. 66 , nr 1-3 . - S. 157-162 . - doi : 10.1111/j.1574-6968.1990.tb03989.x .
54. ↑ Starkenburg SR , Chain PS , Sayavedra-Soto LA , Hauser L. , Land ML , Larimer FW , Malfatti SA , Klotz MG , Bottomley PJ , Arp DJ , Hickey WJ Genomsekvens av den chemolithoautotrophic nitrit-oxiderbakterien nitrit-oxiderbc552 nitrite-oxiderbakterie .  (engelska)  // Tillämpad och miljömikrobiologi. - 2006. - Vol. 72, nr. 3 . - P. 2050-2063. - doi : 10.1128/AEM.72.3.2050-2063.2006 . — PMID 16517654 .
55. ↑ Ziegler M. Nya funktioner hos en sedan länge känd molekyl. Framväxande roller för NAD i cellulär signalering.  (engelska)  // European journal of biochemistry / FEBS. - 2000. - Vol. 267, nr. 6 . - S. 1550-1564. — PMID 10712584 .
56. ↑ 1 2 Diefenbach J. , Bürkle A. Introduktion till poly(ADP-ribos) metabolism.  (engelska)  // Cellulär och molekylär biovetenskap : CMLS. - 2005. - Vol. 62, nr. 7-8 . - s. 721-730. - doi : 10.1007/s00018-004-4503-3 . — PMID 15868397 .
57. ↑ Berger F. , Ramírez-Hernández MH , Ziegler M. Det nya livet för en hundraåring: signaleringsfunktioner hos NAD(P).  (engelska)  // Trender inom biokemiska vetenskaper. - 2004. - Vol. 29, nr. 3 . - S. 111-118. - doi : 10.1016/j.tibs.2004.01.007 . — PMID 15003268 .
58. ↑ Corda D. , Di Girolamo M. Funktionella aspekter av proteinmono-ADP-ribosylering.  (engelska)  // The EMBO journal. - 2003. - Vol. 22, nr. 9 . - P. 1953-1958. - doi : 10.1093/emboj/cdg209 . — PMID 12727863 .
59. ↑ 1 2 Bürkle A. Poly(ADP-ribos). Den mest utarbetade metaboliten av NAD+.  (engelska)  // The FEBS journal. - 2005. - Vol. 272, nr. 18 . - P. 4576-4589. - doi : 10.1111/j.1742-4658.2005.04864.x . — PMID 16156780 .
60. ↑ Seman M. , Adriouch S. , Haag F. , Koch-Nolte F. Ecto-ADP-ribosyltransferases (ARTs): framväxande aktörer inom cellkommunikation och signalering.  (engelska)  // Aktuell medicinsk kemi. - 2004. - Vol. 11, nr. 7 . - s. 857-872. — PMID 15078170 .
61. ↑ Chen YG , Kowtoniuk WE , Agarwal I. , Shen Y. , Liu DR LC/MS-analys av cellulärt RNA avslöjar NAD-kopplat RNA.  (engelska)  // Naturens kemiska biologi. - 2009. - Vol. 5, nr. 12 . - s. 879-881. - doi : 10.1038/nchembio.235 . — PMID 19820715 .
62. ↑ Guse AH Biokemi, biologi och farmakologi av cyklisk adenosindifosforibos (cADPR).  (engelska)  // Aktuell medicinsk kemi. - 2004. - Vol. 11, nr. 7 . - s. 847-855. — PMID 15078169 .
63. ↑ Guse AH Reglering av kalciumsignalering av den andra budbärarens cykliska adenosindifosforibos (cADPR).  (engelska)  // Aktuell molekylär medicin. - 2004. - Vol. 4, nr. 3 . - s. 239-248. — PMID 15101682 .
64. ↑ Guse AH Second messenger-funktion och struktur-aktivitetsförhållandet för cyklisk adenosindifosforibos (cADPR).  (engelska)  // The FEBS journal. - 2005. - Vol. 272, nr. 18 . - P. 4590-4597. - doi : 10.1111/j.1742-4658.2005.04863.x . — PMID 16156781 .
65. ↑ North BJ , Verdin E. Sirtuins: Sir2-relaterade NAD-beroende proteindeacetylaser.  (engelska)  // Genombiologi. - 2004. - Vol. 5, nr. 5 . - P. 224. - doi : 10.1186/gb-2004-5-5-224 . — PMID 15128440 .
66. ↑ Blander G. , Guarente L. Sir2-familjen av proteindeacetylaser.  (engelska)  // Årlig genomgång av biokemi. - 2004. - Vol. 73. - s. 417-435. - doi : 10.1146/annurev.biochem.73.011303.073651 . — PMID 15189148 .
67. ↑ Trapp J. , Jung M. Rollen av NAD+-beroende histondeacetylaser (sirtuiner) i åldrandet.  (eng.)  // Aktuella läkemedelsmål. - 2006. - Vol. 7, nr. 11 . - S. 1553-1560. — PMID 17100594 .
68. ↑ Wilkinson A. , Day J. , Bowater R. Bacterial DNA-ligases.  (engelska)  // Molecular microbiology. - 2001. - Vol. 40, nej. 6 . - P. 1241-1248. — PMID 11442824 .
69. ↑ Schär P. , Herrmann G. , Daly G. , Lindahl T. Ett nyligen identifierat DNA-ligas av Saccharomyces cerevisiae involverat i RAD52-oberoende reparation av DNA-dubbelsträngsbrott.  (engelska)  // Gener och utveckling. - 1997. - Vol. 11, nr. 15 . - S. 1912-1924. — PMID 9271115 .
70. ↑ Ziegler M. , Niere M. NAD+ ytor igen.  (engelska)  // The Biochemical journal. - 2004. - Vol. 382, nr. Pt 3 . — P.e5–6. - doi : 10.1042/BJ20041217 . — PMID 15352307 .
71. ↑ Koch-Nolte F. , Fischer S. , Haag F. , Ziegler M. Compartmentation of NAD+-dependent signaling.  (engelska)  // FEBS bokstäver. - 2011. - Vol. 585, nr. 11 . - P. 1651-1656. - doi : 10.1016/j.febslet.2011.03.045 . — PMID 21443875 .
72. ↑ Yamboliev IA , Smyth LM , Durnin L. , Dai Y. , Mutafova-Yambolieva VN Lagring och utsöndring av beta-NAD, ATP och dopamin i NGF-differentierade feokromocytom PC12-celler från råtta.  (engelska)  // The European journal of neuroscience. - 2009. - Vol. 30, nej. 5 . - s. 756-768. doi : 10.1111 / j.1460-9568.2009.06869.x . — PMID 19712094 .
73. ↑ Durnin L. , Dai Y. , Aiba I. , Shuttleworth CW , Yamboliev IA , Mutafova-Yambolieva VN Frisättning, neuronala effekter och avlägsnande av extracellulär β-nikotinamidadenindinukleotid (β-NAD⁺-råtthjärnan).  (engelska)  // The European journal of neuroscience. - 2012. - Vol. 35, nr. 3 . - s. 423-435. doi : 10.1111 / j.1460-9568.2011.07957.x . — PMID 22276961 .
74. ↑ Breen LT , Smyth LM , Yamboliev IA , Mutafova-Yambolieva VN beta-NAD är en ny nukleotid som frisätts vid stimulering av nervterminaler i mänsklig urinblåsa detrusormuskel.  (engelska)  // American journal of physiology. njurfysiologi. - 2006. - Vol. 290, nr. 2 . - s. 486-495. - doi : 10.1152/ajprenal.00314.2005 . — PMID 16189287 .
75. ↑ 1 2 Mutafova-Yambolieva VN , Hwang SJ , Hao X. , Chen H. , Zhu MX , Wood JD , Ward SM , Sanders KM Beta-nikotinamidadenindinukleotid är en hämmande neurotransmittor i viscerala glatta muskler.  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2007. - Vol. 104, nr. 41 . - P. 16359-16364. - doi : 10.1073/pnas.0705510104 . — PMID 17913880 .
76. ↑ 1 2 Hwang SJ , Durnin L. , Dwyer L. , Rhee PL , Ward SM , Koh SD , ​​Sanders KM , Mutafova-Yambolieva VN β-nikotinamidadenindinukleotid är en enterisk hämmande neurotransmittor i primära kolonn och icke-human.  (engelska)  // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140, nr. 2 . - s. 608-617. - doi : 10.1053/j.gastro.2010.09.039 . — PMID 20875415 .
77. ↑ Sauve AA NAD+ och vitamin B3: från metabolism till terapier.  (engelska)  // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. - 2008. - Vol. 324, nr. 3 . - s. 883-893. doi : 10.1124 / jpet.107.120758 . — PMID 18165311 .
78. ↑ Khan JA , Forouhar F. , Tao X. , Tong L. Nikotinamidadenindinukleotidmetabolism som ett attraktivt mål för läkemedelsupptäckt.  (engelska)  // Expertutlåtande om terapeutiska mål. - 2007. - Vol. 11, nr. 5 . - s. 695-705. - doi : 10.1517/14728222.11.5.695 . — PMID 17465726 .
79. ↑ Kaneko S. , Wang J. , Kaneko M. , Yiu G. , Hurrell JM , Chitnis T. , Khoury SJ , He Z. Skyddar axonal degeneration genom att öka nikotinamidadenindinukleotidnivåerna i experimentella autoimmuna encefalomyelitmodeller.  (engelska)  // The Journal of neuroscience: den officiella tidningen för Society for Neuroscience. - 2006. - Vol. 26, nr. 38 . - P. 9794-9804. - doi : 10.1523/JNEUROSCI.2116-06.2006 . — PMID 16988050 .
80. ↑ Swerdlow RH Är NADH effektivt vid behandling av Parkinsons sjukdom?  (engelska)  // Droger & åldrande. - 1998. - Vol. 13, nr. 4 . - S. 263-268. — PMID 9805207 .
81. ↑ Timmins GS , Deretic V. Verkningsmekanismer för isoniazid.  (engelska)  // Molecular microbiology. - 2006. - Vol. 62, nr. 5 . - P. 1220-1227. - doi : 10.1111/j.1365-2958.2006.05467.x . — PMID 17074073 .
82. ↑ Rawat R. , Whitty A. , Tonge PJ Isoniazid-NAD-addukten är en långsam, tätt bindande hämmare av InhA, Mycobacterium tuberculosis enoylreduktas: adduktaffinitet och läkemedelsresistens.  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2003. - Vol. 100, nej. 24 . - P. 13881-13886. - doi : 10.1073/pnas.2235848100 . — PMID 14623976 .
83. ↑ Argyrou A. , Vetting MW , Aladegbami B. , Blanchard JS Mycobacterium tuberculosis dihydrofolate reductase är ett mål för isoniazid.  (engelska)  // Naturens strukturella & molekylära biologi. - 2006. - Vol. 13, nr. 5 . - s. 408-413. doi : 10.1038 / nsmb1089 . — PMID 16648861 .
84. ↑ Gomes AP , Price NL , Ling AJ , Moslehi JJ , Montgomery MK , Rajman L. , White JP , Teodoro JS , Wrann CD , Hubbard BP , Mercken EM , Palmeira CM , de Cabo R. , Rolo AP , Turner N .. Bell EL , Sinclair DA Minskande NAD(+) inducerar ett pseudohypoxiskt tillstånd som stör kärn-mitokondriell kommunikation under åldrande.  (engelska)  // Cell. - 2013. - Vol. 155, nr. 7 . - P. 1624-1638. - doi : 10.1016/j.cell.2013.11.037 . — PMID 24360282 .
85. ↑ 1 2 Pankiewicz KW , Patterson SE , Black PL , Jayaram HN , Risal D. , Goldstein BM , Stuyver LJ , Schinazi RF Cofactor härmar som selektiva hämmare av NAD-beroende inosinmonofosfatdehydrogenas (IMPDH) terapeutiska mål - det huvudsakliga terapeutiska målet.  (engelska)  // Aktuell medicinsk kemi. - 2004. - Vol. 11, nr. 7 . - P. 887-900. — PMID 15083807 .
86. ↑ Franchetti P. , Grifantini M. Nukleosid- och icke-nukleosid-IMP-dehydrogenashämmare som antitumör- och antivirala medel.  (engelska)  // Aktuell medicinsk kemi. - 1999. - Vol. 6, nr. 7 . - s. 599-614. — PMID 10390603 .
87. ↑ Kim EJ , Um SJ SIRT1: roller i åldrande och cancer.  (engelska)  // BMB rapporterar. - 2008. - Vol. 41, nr. 11 . - s. 751-756. — PMID 19017485 .
88. ↑ Valenzano DR , Terzibasi E. , Genade T. , Cattaneo A. , Domenici L. , Cellerino A. Resveratrol förlänger livslängden och fördröjer uppkomsten av åldersrelaterade markörer hos ett kortlivat ryggradsdjur.  (engelska)  // Aktuell biologi: CB. - 2006. - Vol. 16, nr. 3 . - S. 296-300. - doi : 10.1016/j.cub.2005.12.038 . — PMID 16461283 .
89. ↑ Howitz KT , Bitterman KJ , Cohen HY , Lamming DW , Lavu S. , Wood JG , Zipkin RE , Chung P. , Kisielewski A. , Zhang LL , Scherer B. , Sinclair DA .  (engelska)  // Nature. - 2003. - Vol. 425, nr. 6954 . - S. 191-196. - doi : 10.1038/nature01960 . — PMID 12939617 .
90. ↑ Wood JG , Rogina B. , Lavu S. , Howitz K. , Helfand SL , Tatar M. , Sinclair D. Sirtuin-aktivatorer efterliknar kalorirestriktion och fördröjer åldrande hos metazoer.  (engelska)  // Nature. - 2004. - Vol. 430, nr. 7000 . - s. 686-689. - doi : 10.1038/nature02789 . — PMID 15254550 .
91. ↑ Rizzi M. , Schindelin H. Strukturell biologi av enzymer som är involverade i NAD- och molybdenkofaktorbiosyntes.  (engelska)  // Aktuell åsikt inom strukturbiologi. - 2002. - Vol. 12, nr. 6 . - s. 709-720. — PMID 12504674 .
92. ↑ Begley TP , Kinsland C. , Mehl RA , Osterman A. , Dorrestein P. Biosyntesen av nikotinamidadenindinukleotider i bakterier.  (engelska)  // Vitaminer och hormoner. - 2001. - Vol. 61. - S. 103-119. — PMID 11153263 .
93. ↑ A. Harden, W. J. Young. The alcoholic ferment of yeast-juice Del II.--The coferment of yeast-juice  (engelska)  // Proceedings of the Royal Society of London  : journal. - 1906. - 24 oktober ( vol. 78, Series B, Containing Papers of a Biological Character , nr 526 ). - s. 369-375 . — .
94. ↑ Fermentering av sockerarter och fermentativa enzymer (PDF). Nobelföreläsning, 23 maj 1930 . Noble Foundation. Hämtad 30 september 2007. Arkiverad från originalet 27 september 2007. (obestämd)
95. ↑ Warburg Otto , Christian Walter. Pyridin, der wasserstoffübertragende Bestandteil von Gärungsfermenten  (engelska)  // Helvetica Chimica Acta. - 1936. - Vol. 19 , nr. 1 . -P.E79- E88 . — ISSN 0018-019X . - doi : 10.1002/hlca.193601901199 .
96. ↑ Elvehjem CA, Madden RJ, Strong FM, Woolley DW Isoleringen och identifieringen av den anti-svarta tungfaktorn  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 1938. - Vol. 123 , nr. 1 . - S. 137-149 .
97. ↑ Axelrod AE, Madden RJ, Elvehjem CA Effekten av en nikotinsyrabrist på koenzym I-innehållet i djurvävnader  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 1939. - Vol. 131 , nr. 1 . - S. 85-93 .
98. ↑ KORNBERG A. Deltagandet av oorganiskt pyrofosfat i den reversibla enzymatiska syntesen av difosfopyridin nukleotid.  (engelska)  // The Journal of biological chemistry. - 1948. - Vol. 176, nr. 3 . - P. 1475. - PMID 18098602 .
99. ↑ Friedkin M. , Lehninger AL Förestring av oorganiskt fosfat kopplat till elektrontransport mellan dihydrodiphosphopyridin nukleotid och syre.  (engelska)  // The Journal of biological chemistry. - 1949. - Vol. 178, nr. 2 . - s. 611-644. — PMID 18116985 .
100. ↑ PREISS J. , HANDLER P. Biosynthesis of diphosphopyridine nucleotid. I. Identifiering av mellanprodukter.  (engelska)  // The Journal of biological chemistry. - 1958. - Vol. 233, nr. 2 . - s. 488-492. — PMID 13563526 .
101. ↑ PREISS J. , HANDLER P. Biosynthesis of diphosphopyridine nucleotid. II. Enzymatiska aspekter.  (engelska)  // The Journal of biological chemistry. - 1958. - Vol. 233, nr. 2 . - S. 493-500. — PMID 13563527 .
102. ↑ CHAMBON P. , WEILL JD , MANDEL P. Nikotinamidmononukleotidaktivering av nytt DNA-beroende polyadenylsyrasyntetiserande nukleärt enzym.  (engelska)  // Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation. - 1963. - Vol. 11. - S. 39-43. — PMID 14019961 .
103. ↑ Clapper DL , Walseth TF , Dargie PJ , Lee HC Pyridinnukleotidmetaboliter stimulerar kalciumfrisättning från sjöborreäggmikrosomer som är desensibiliserade mot inositoltrisfosfat.  (engelska)  // The Journal of biological chemistry. - 1987. - Vol. 262, nr. 20 . - P. 9561-9568. — PMID 3496336 .
104. ↑ Imai S. , Armstrong CM , Kaeberlein M. , Guarente L. Transkriptionell tystnad och livslängdsprotein Sir2 är ett NAD-beroende histondeacetylas.  (engelska)  // Nature. - 2000. - Vol. 403, nr. 6771 . - S. 795-800. - doi : 10.1038/35001622 . — PMID 10693811 .

Litteratur

• David E. Metzler. Biokemi: Levande cellers kemiska reaktioner. — 2:a upplagan. - Academic Press, 2003. - Vol 2. - 1973 sid. - ISBN 978-0-1249-2541-0 .
• David L. Nelson, Michael M. Cox. Lehningers principer för biokemi. — Femte upplagan. — New York: WH Freeman and company, 2008. — 1158 sid. - ISBN 978-0-7167-7108-1 .
• Campbell NA, Reece JB, Urry LA ea Biology. 9:e uppl. - Benjamin Cummings, 2011. - 1263 sid. — ISBN 978-0-321-55823-7 .
• Kolman J., Ryom K.—G. Visuell biokemi. - 4:e upplagan - M . : BINOM. Kunskapslaboratoriet, 2012. - 469 sid. - ISBN 978-5-9963-0620-6 .
• Biologisk kemi med övningar och uppgifter / Ed. S. E. Severina. - M . : Förlagsgruppen "GEOTAR-Media", 2011. - 624 sid.

Ordböcker och uppslagsverk	Stor norsk Britannica (online) Brockhaus
I bibliografiska kataloger	LNB : 000282878