Warfarin

Warfarin  är ett indirekt antikoagulerande läkemedel .

Historik

I början av 1920-talet bröt det ut en tidigare orapporterad kosjukdom i de nordliga territorierna i USA och Kanada . Kor har blödit efter mindre ingrepp och i vissa fall spontant. Till exempel dog 21 av 22 kor efter avhorning och 12 av 25 tjurar dog efter kastrering. Dödsorsaken för alla dessa djur var blodförlust. [ett]

1921 fastställde Frank Schofield, en kanadensisk veterinärpatolog, att kor åt mögligt sött klöverensilage , som är ett kraftfullt antikoagulant . Endast bortskämda söta klöverhö ledde till sjukdom [2] . Schofield separerade normala och fläckade klöverstammar från samma höstack och gav dem till olika kaniner. Tillståndet för kaninen som åt normala stjälkar förändrades inte, men kaninen som fick bortskämda stjälkar dog av flera blödningar. Ett upprepat experiment med andra prover av sötklöver gav ett liknande resultat [1] . 1929 visade North Dakota-veterinären Roderick L.M. att detta tillstånd berodde på bristfällig protrombinfunktion [3] .

Antikoagulanten i bortskämd sötklöver kunde inte upptäckas förrän 1940. 1933 gav sig en grupp kemister som arbetade i ett laboratorium vid University of Wisconsin under ledning av Karl Paul Link för att isolera och beskriva ett blödande medel från förstört hö. Det tog 5 år för Links student Harold Campbell att få 6 mg av kristallantikoagulanten. Därefter påbörjade Links elev Mark Stachmann ett projekt för att extrahera 1,8 g omkristalliserat antikoagulant under en period av cirka 4 månader. Detta material var tillräckligt för att verifiera resultaten av Campbells arbete och beskriva i detalj den resulterande föreningen. Det visade sig vara 3,3'-metylenbis-(4-hydroxikumarin) som senare benämndes dikumarol . Dessa resultat bekräftades genom att syntetisera dicumarol och bevisa dess identitet som ett naturligt blödningsmedel [4] .

Dicoumarol var en produkt av den växtbaserade kumarinmolekylen . Kumarin är nu känt för att finnas i många växter och orsakar den söta lukten av nyklippt gräs eller hö, såväl som vissa växter, såsom bison . Faktum är att namnet "sötklöver" gavs till sötklöver på grund av den söta lukten på grund av det höga innehållet av kumarin i dess sammansättning, och inte på grund av den bittra smaken [1] . Kumariner finns i synnerhet i sött havsstrå och i mindre mängder i lakrits , lavendel och olika andra arter. Kumarin i sig påverkar dock inte blodets koagulering, utan kan först metaboliseras av olika svampar till föreningar som 4-hydroxikumarin och sedan (i närvaro av naturlig formaldehyd) till dikumarol, som har antikoagulerande egenskaper. Skador och död av klöverstammar under påverkan av svampar förklarar förekomsten av antikoagulant endast i bortskämd klöverensilage. Dicoumarol anses vara en fermenteringsprodukt och ett mykotoxin . [5]

Under de närmaste åren visade många liknande substanser (t.ex. 4-hydroxikumariner) samma antikoagulerande egenskaper. Det första läkemedlet från klassen av antikoagulantia var dicumarol självt, patenterat 1941 och sedan använt som ett farmakologiskt medel. Carl Link fortsatte att utveckla kraftfullare kumarinliknande antikoagulantia för användning som ett gnagargift , vilket resulterade i syntesen av warfarin 1948. Namnet "warfarin" (eng. warfarin ) kommer från förkortningen WARF (eng. Wisconsin A lumni R esearch Foundation ) + ändelse -arin , vilket indikerar ett samband med kumarin. Warfarin registrerades först som ett gnagargift i USA 1948 och blev omedelbart populärt. [6]

Efter händelsen 1951, när en värnpliktig från den amerikanska armén utan framgång försökte begå självmord genom att ta flera doser warfarin i gnagargift och återhämtade sig helt på sjukhuset, där han injicerades med vitamin K (redan då känt som ett specifikt motgift) [6 ] , studier om användningen av warfarin som ett terapeutiskt antikoagulant. Den visade sig vara överlägsen i effekt jämfört med dikumarol och godkändes 1954 för medicinsk användning på människor. En av de första kända individerna som fick warfarin var USA:s president Dwight Eisenhower , som ordinerades warfarin efter en hjärtattack 1955 [6] .

Den exakta verkningsmekanismen förblev okänd tills det visades 1978 att warfarin hämmar enzymet epoxidreduktas och därför försämrar vitamin K-metabolismen [7] .

En hypotes publicerad 2003 hävdar att Lavrenty Beria , Nikita Chrusjtjov och andra konspirerade för att använda warfarin för att förgifta Josef Stalin . Warfarin är smaklöst och färglöst och orsakar de symtom som Stalin utvecklade. [8] [9]

Stereokemi

Warfarin innehåller ett stereocenter och består av två enantiomerer. Det är ett racemat , dvs en 1:1 blandning av ( R )- och ( S )-form: [10]

Farmakologi

Farmakologisk verkan

Indirekt antikoagulant. Den optimala antikoagulerande effekten observeras på den 3-5:e dagen från början av användningen och upphör 3-5 dagar efter den sista dosen. Warfarin hämmar vitamin K-beroende syntes av biologiskt aktiva former av kalciumberoende koagulationsfaktorer II , VII , IX och X , samt proteiner C , S och Z i levern [11] [12] . Warfarin kan också påverka andra proteiner som inte är involverade i blodkoagulering, såsom osteokalcin eller Gla-proteinet.

Prekursorerna till dessa faktorer kräver karboxylering av deras glutaminsyrarester för att koagulationsfaktorerna ska binda till fosfolipidytan på blodkärlendotelet . Gamma-glutamylkarboxylas  är ett enzym som karboxylerar glutaminsyra. Karboxyleringsreaktionen kommer bara att fortsätta om karboxylaset kan omvandla den oxiderade formen av vitamin K (vitamin K hydrokinon) till vitamin K epoxid. Vitamin K epoxid omvandlas i sin tur tillbaka till vitamin K och vitamin K hydrokinon av enzymet vitamin K epoxidreductase ( VKOR, från engelskan Vitamin K ep oxide reductase ) . Warfarin hämmar epoxidreduktas [7] (särskilt VKORC1-subenheten [13] [14] ), vilket minskar tillgängligheten av vitamin K och vitamin K hydrokinon i vävnader, som hämmar karboxyleringsaktiviteten hos glutamylkarboxylas. När detta händer karboxylerar inte längre koagulationsfaktorprekursorerna vissa glutaminsyrarester och koagulationsfaktorerna kan inte binda till endotelytan av blodkärlen och blir därigenom biologiskt inaktiva. När reserverna av aktiva faktorer i kroppen minskar (inom några dagar) och ersätts av inaktiva faktorer uppträder en antikoagulerande effekt. Koagulationsfaktorer bildas, men deras funktionalitet reduceras på grund av bristen på dekarboxylering; sådana proteiner kallas gemensamt för PIVKA (eng. proteiner inducerade [av] v itamin K a bsence / an ntagonism — proteiner inducerade av frånvaro/antagonism av vitamin K). Varje sådan koagulationsfaktor kallas PIVKA-x, där x är ett tal (till exempel PIVKA-II ). Således minskar användningen av warfarin i slutändan blodets koagulering hos patienten.

Farmakokinetik

Warfarin är en racemisk blandning av två aktiva enantiomerer  , R- och S -former, som var och en utsöndras från kroppen på olika sätt. S-warfarin är fem gånger mer potent än R-isomeren när det gäller vitamin K-antagonism [15]

Warfarin verkar långsammare än heparin , även om det har ett antal fördelar. Heparin måste ges som injektion, medan warfarin finns i tablettform. Warfarin har en lång halveringstid och tas endast en gång om dagen. Heparin kan också leda till ett protrombotiskt tillstånd, heparininducerad trombocytopeni , vilket ökar risken för trombos . Den terapeutiska effekten uppnås bara några dagar efter påbörjad behandling med warfarin. Tidig administrering av warfarin utan ytterligare antikoagulantbehandling kan också öka risken för trombos (se nedan). Av dessa huvudskäl får patienter som är inlagda på sjukhus vanligtvis heparin med warfarin i början av behandlingen, heparin ges i 3 till 5 dagar och minskar sedan under flera dagar.

Absorptionen  är klar. Kommunikation med plasmaproteiner - 97-99  %. Terapeutisk koncentration i plasma - 1-5 mcg / ml (0,003-0,015 mmol / l). Penetrerar genom moderkakan , men utsöndras inte med bröstmjölk . Läkemedlet metaboliseras av enzymsystemet CYP2C9 med bildning av inaktiva och svagt aktiva metaboliter , som återabsorberas från gallan , medan S-isomeren metaboliseras snabbare. T ½ racemiskt warfarin - 40 timmar Utsöndras via njurarna .

Farmakogenomik

Warfarins aktivitet bestäms delvis av genetiska faktorer. US Food and Drug Administration "betonar användningen av genetiska tester av sjukvårdspersonal för att förbättra valet av den initiala dosen warfarin för en enskild patient" [16] . Polymorfismer i två gener (VKORC1 och CYP2C9) är särskilt viktiga.

VKORC1- polymorfismer står för 30 % av dosvariationen mellan patienter: [17] i frekvens gör mutationer VKORC1 mindre mottaglig för suppression av warfarin. [14] Det finns två huvudsakliga haplotyper som står för 25 % av variationen: lågdosgruppens haplotyp (A) och högdosgruppens haplotyp (B). [18] VKORC1-polymorfismer förklarar varför afroamerikaner i genomsnitt är relativt resistenta mot warfarin (hög andel av grupp B-haplotyper), medan asiater tenderar att vara mer mottagliga (hög andel av grupp A-haplotyper). [18] Grupp A VKORC1 polymorfismer leder till snabbare uppnående av målnivån för internationellt normaliserat förhållande (INR), men också snabbare uppnående av INR över 4, vilket är associerat med blödning. [19]

CYP2C9- polymorfismer står för 10 % av dosvariationen mellan patienter. [17] Dessa CYP2C9-polymorfismer påverkar inte tiden för att nå INR-målet, till skillnad från VKORC1, men minskar tiden för att nå INR > 4. [19]

Antagonism

Effekterna av warfarin kan vändas av vitamin K. För snabb utsättning (t.ex. vid svår blödning), använd färskfryst plasma eller protrombinkomplexkoncentrat (som endast innehåller warfarinhämmade faktorer) utöver intravenöst vitamin K. Patienter med en INR på 4,5 till 10,0 oral administrering av låga doser av vitamin K är tillräcklig. [20]

Interaktion med andra läkemedel

Warfarin interagerar med många vanliga läkemedel och metabolismen av warfarin varierar mycket mellan patienter. Vissa livsmedel har också rapporterats interagera med warfarin. [21] Förutom metaboliska interaktioner kan mycket proteinbindande läkemedel ersätta warfarin från serumalbumin och orsaka en ökning av INR. [22] Detta gör det svårt att hitta rätt dosering och understryker behovet av INR-övervakning; när behandling påbörjas med ett läkemedel som är känt för att interagera med warfarin (t.ex. simvastatin ), ökas INR-övervakningen eller dosen justeras tills en ny ideal dos hittas.

Många vanliga antibiotika, såsom metronidazol eller makrolider , ökar effekten av warfarin kraftigt genom att minska metabolismen av detta antikoagulant i kroppen. Andra bredspektrumantibiotika kan minska den normala bakteriefloran i tarmen som producerar stora mängder vitamin K, vilket förstärker effekten av warfarin. [23] Dessutom minskar livsmedel med högt vitamin K effekten av warfarin. [21] Sköldkörtelaktivitet påverkar också effektiviteten av warfarin; [24] Hypotyreos (underaktiv sköldkörtel) gör patienter mindre lyhörda för warfarinbehandling, [25] medan hypertyreos (överaktiv sköldkörtel) ökar den antikoagulerande effekten. [26] Flera mekanismer har föreslagits för denna effekt, inklusive förändringar i hastigheten för nedbrytning av koaguleringsfaktorer och förändringar i warfarinmetabolism. [24] [27]

Patienter bör undvika överdriven konsumtion av alkoholhaltiga drycker medan de tar warfarin, eftersom detta påverkar dess metabolism och kan öka INR-nivåerna [28] .

Warfarin interagerar med många örter och kryddor [29] som används i mat (t.ex. ingefära och vitlök ) eller enbart för medicinska ändamål (t.ex. ginseng och ginkgo ).

Applikation

I medicin

Warfarin ordineras för patienter med en ökad tendens till trombos, såväl som för primär prevention hos personer med risk för trombos eller emboli , eller som sekundär prevention (förebyggande av efterföljande episoder) hos personer som redan har bildat en blodpropp .

De huvudsakliga kliniska indikationerna för användning av warfarin är förmaksflimmer , förekomst av konstgjorda hjärtklaffar , djup ventrombos och PE . Det används också vid behandling av antifosfolipidsyndrom . Det kan ibland användas efter en hjärtinfarkt , men det är mycket mindre effektivt för att förhindra nya tromboser i kranskärlen. Förebyggande av trombbildning i artärerna görs vanligtvis i kombination med trombocythämmande läkemedel (t.ex. aspirin , klopidogrel ), som har en annan verkningsmekanism än warfarin (som vanligtvis inte påverkar trombocytfunktionen). [femton]

Dosering av warfarin kompliceras av det faktum att det interagerar med många vanliga läkemedel och även med kemikalier som kan finnas i vissa livsmedel [21] . Dessa interaktioner kan öka eller minska den antikoagulerande effekten av warfarin. För att optimera den terapeutiska effekten utan risk för farliga biverkningar som blödning krävs ett blodprov för att övervaka graden av antikoagulering ( INR -kontroll  - internationellt normaliserat förhållande). I det inledande skedet av behandlingen kan kontroll utföras varje dag; tidsintervallen mellan blodprov för INR kan ökas om patienten lyckas uppnå en stabil målnivå av INR med en konstant dos warfarin. [15] Mål- INR kommer att variera från fall till fall beroende på den kliniska indikationen, men är i de flesta fall 2-3. I synnerhet kan INR- målen vara 2,5-3,5 (eller till och med 3,0-4,5) hos patienter med en eller flera hjärtklaffproteser. [trettio]

Andra kumariner än warfarin kan användas i vissa länder, såsom acenocoumarol och fenprocoumon . De har en kortare (acenocoumarol) eller längre (fenprocoumon) halveringstid och är inte fullt utbytbara med warfarin. Det orala antikoaguleringsmedlet xymelagatran förväntades till stor del ersätta warfarin, men rapporter om dess levertoxicitet fick tillverkaren att dra tillbaka det från utvecklingen. Det finns andra läkemedel som liknar effekten av warfarin utan behov av INR-kontroll, såsom dabigatran och rivaroxaban . [31]

Som rodenticid

Än idag används så kallade "kumariner" (derivat av 4-hydroxikumarin) som rodenticider för att döda råttor och möss i bostads-, industri- och jordbruksområden. Warfarin är smaklöst och luktfritt och effektivt när det blandas med mat som bete eftersom gnagarna återvänder till betet och fortsätter att äta giftet hela dagen tills en dödlig dos (1 mg/kg/dag i cirka sex dagar) byggs upp i deras kroppar. . ). Det kan också blandas med talk , som avsätts på djurets hud och päls och sedan konsumeras av djuret under rengöring/vård. LD 50  - 50-500 mg / kg. IDLH är 100 mg/m³. [32]

Warfarin används nu mindre vanligt som råttgift eftersom många råttpopulationer har utvecklat resistens mot det och mer effektiva gifter finns tillgängliga. Andra 4-hydroxikumariner som används som rodenticider inkluderar kumatetralil och brodifacoum , som ibland kallas "superwarfariner" eftersom de är starkare, längre verkande och mer effektiva för att döda populationer av råttor och möss, även de som är resistenta mot warfarin. Till skillnad från warfarin, som lätt utsöndras från kroppen, ansamlas nya antikoagulerande gifter i levern och njurarna efter att de har konsumerats. [33]

Kontraindikationer

Överkänslighet, akut blödning, svår lever- eller njursjukdom, svår arteriell hypertoni , akut DIC , brist på C- och S-proteiner, hemorragisk diates , trombocytopeni , magsår i magen och 12 duodenalsår i det akuta skedet, cerebral , alkohol , cerebral , cerebral, cerebral, njure misslyckande .

Graviditet

Warfarin är kontraindicerat under graviditet eftersom det passerar placentabarriären och kan orsaka blödningar hos fostret. Warfarinanvändning under graviditet är vanligen förknippad med missfall , dödfödslar, neonatala dödsfall och prematura födslar. [34] Kumariner (inklusive warfarin) är också teratogena , vilket betyder att de orsakar fosterskador ; förekomsten av fosterskador hos barn som exponerats för warfarin i livmodern är cirka 5 %, även om högre siffror (upp till 30 %) har rapporterats i vissa studier. [35] Två olika kombinationer av medfödda anomalier kan förekomma, beroende på hur tidigt i graviditeten exponeringen sker. [34]

När warfarin (eller annat derivat av 4-hydroxikumarin) ges under den första trimestern (särskilt mellan sjätte och nionde graviditetsveckan) kan en grupp av fosterskador som kallas fetalt warfarinsyndrom (FWS), warfarinembryopati eller kumarinembryopati uppstå. . FVS kännetecknas huvudsakligen av skelettdefekter som inkluderar näshypoplasi, näsans dorsum hängande eller förträngning , skolios och förkalkning i ryggraden , lårbenet och calcaneus . Extremiteter som brachydactyly (ovanligt korta fingrar och tår) eller underutvecklade extremiteter kan också förekomma. [34] [35]

Warfarinanvändning under andra och tredje trimestern är mycket mindre sannolikt att orsaka fosterskador, och när de inträffar skiljer de sig väsentligt från fetalt warfarinsyndrom. Under denna period kan CNS- störningar uppstå , inklusive spasmer, epileptiska anfall och ögondefekter. [34] [35] I allmänhet används warfarin inte under den första trimestern och ersätts av ett lågmolekylärt heparin som enoxaparin . Med heparin är risken för maternell blödning och andra komplikationer högre, men hepariner passerar inte placentabarriären och orsakar därför inte fosterskador. [35]

Doseringsregim

Inuti, i en dos, vid samma tid på dagen. Initialdosen är 2,5-5 mg/dag. Ytterligare en doseringsregim ställs in individuellt beroende på resultaten av bestämning av protrombintiden eller det internationella normaliserade förhållandet (INR) . Protrombintiden bör ökas med 2-4 gånger från originalet, och INR bör nå 2,2-4,4, beroende på sjukdomen, risken för trombos, risken för blödning och patientens individuella egenskaper. Vid bedömning av protrombintid (PT) och protrombinindex (PTI) bör det internationella tromboplastinkänslighetsindexet (MIC) beaktas och denna indikator ska användas som en korrektionsfaktor. INR-indikatorn jämförs positivt med PTV och PTI genom att den tar hänsyn till MIC i sin beräkning. Äldre och försvagade patienter ordineras vanligtvis lägre doser av läkemedlet. Inför det kommande kirurgiska ingreppet (med hög risk för tromboemboliska komplikationer) påbörjas behandlingen 2-3 dagar före operationen. I fallet med akut trombos utförs behandlingen i kombination med heparin tills effekten av oral antikoagulantbehandling är fullt manifesterad (inte tidigare än 3-5 dagars behandling). När hjärtklaffproteser, akut venös trombos i venerna eller tromboembolism (i de inledande stadierna), trombos i vänster ventrikel och för att förebygga myokardischemi , bör man sträva efter en effektiv verkan observerad med INR  - 2,8-4. Vid förmaksflimmer och under underhållsbehandling för venös trombos och tromboembolism uppnås en måttlig antikoagulerande effekt ( INR 2,8-3). Med kombinerad användning av warfarin med acetylsalicylsyra bör INR vara i intervallet 2-2,5. Behandlingstiden beror på patientens tillstånd. Behandlingen kan avbrytas omedelbart.

Biverkningar

Det vanligaste är blödningar. Sällan - diarré , ökad aktivitet av "lever" transaminaser , eksem , hudnekros ; vaskulit , håravfall.

Vaskulär förkalkning

Warfarin är en av de faktorer som är förknippade med förkalkning eftersom det, eftersom det är en vitamin K-antagonist, hämmar syntesen och funktionen av Gla-matrisproteinet som är nödvändigt för att avlägsna överskott av kalcium från blodserumet. [36] [37] Dessutom accelererar warfarin aortaförkalkning genom att uppreglera uttrycket av SASP-faktorer (åldrande-associerade sekretoriska fenotyp) . [38]

Blödning

Blödning är den vanligaste biverkningen av warfarin. Risken för större blödningar är liten men bestämd (genomsnittligt årligt 0,9 till 2,7 % [39] ) och nyttan av behandlingen bör uppväga denna risk när warfarin övervägs.

Risken för blödning ökar när warfarin kombineras med trombocythämmande läkemedel som klopidogrel , aspirin eller andra icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel [40] . Risken kan också öka hos äldre patienter [41] och hos patienter i hemodialys [42] .

Warfarin nekros

Warfarinnekros är  en sällsynt men allvarlig komplikation av warfarinbehandling. Det är vanligare kort efter behandlingsstart hos patienter med protein C- brist . Protein C är en medfödd antikoagulant som, som en prokoagulant faktor, hämmar warfarin. Eftersom warfarin initialt minskar protein C-nivåerna snabbare än koaguleringsfaktorer, är en paradoxal ökning av blodets koaguleringsegenskaper möjlig i början av behandlingen (för att förhindra detta får många patienter även heparin i början av warfarinbehandlingen ). Därför är förekomsten av massiv trombos med hudnekros och gangren i extremiteterna möjlig. [43]

Osteoporos

Efter de första rapporterna om att warfarin kunde minska bentätheten, fanns det studier som visade att det fanns ett samband mellan användning av warfarin och osteoporos . I en studie från 1999 av 572 kvinnor som tog warfarin för djup ventrombos ökade risken för kot- och revbensfrakturer; andra typer av frakturer förekom mer sällan [44] . En randomiserad studie 2002 på 1523 patienter med osteoporosfraktur fann ingen ökad effekt av antikoagulantia jämfört med kontrollgruppen, och det var inte möjligt att fastställa frakturtendensens beroende av antikoagulantiabehandlingens varaktighet [45] .

I en retrospektiv studie från 2006 av 14 564 patienter som tog läkemedlet, var warfarinanvändning i mer än 1 år associerad med en 60 % ökad risk för osteoporosrelaterade frakturer hos män; inget sådant förhållande hittades hos kvinnor. Detta förhållande förklaras av ett minskat intag av vitamin K i kroppen och hämning av vitamin K-medierad karboxylering av vissa benproteiner av warfarin, vilket stör deras funktion [46] .

Purple finger syndrome

Lila fingersyndrom är en annan sällsynt komplikation som kan uppstå under tidig warfarinbehandling (vanligtvis inom 3 till 8 veckor efter debut). Detta tillstånd tros bero på små avlagringar av kolesterol i blodkärlen i benens hud. I det här fallet blir huden blålila till färgen och kan vara smärtsam.

Vanligtvis är stortån påverkad, men andra delar av de nedre extremiteterna, inklusive fotens botten (plantarytan), kan också påverkas. Om lila fingersyndrom uppstår kan du behöva sluta ta warfarin. [47]

Överdosering

Om protrombintiden är mer än 5 % och det inte finns några andra möjliga källor till blödning ( nefrourolitiasis , etc.), krävs ingen korrigering av doseringsregimen. Med mindre blödning är det nödvändigt att minska dosen av läkemedlet eller avbryta behandlingen under en kort tid. Vid svår blödning - vitamin K tills återställandet av koagulerande aktivitet. Med hotande blödning - transfusion av protrombinkomplexfaktorkoncentrat eller färskfrusen plasma eller helblod . Risken för blödning ökar om INR är över acceptabla nivåer (som ett resultat av oavsiktlig eller avsiktlig överdosering eller på grund av interaktion med andra substanser), och kan orsaka hemoptys , svåra blåmärken, blödning från näsa och tandkött eller blod i urin eller avföring.

Särskilda instruktioner

Innan behandlingen påbörjas bestäms INR-indexet (motsvarande protrombintiden, med hänsyn tagen till tromboplastinkänslighetskoefficienten). I framtiden utförs regelbunden (var 2-4-8 vecka) laboratoriekontroll. Läkemedlet bör inte förskrivas till gravida kvinnor på grund av den identifierade teratogena effekten , utveckling av blödning hos fostret och fosterdöd. Warfarin utsöndras i bröstmjölk i små mängder och har praktiskt taget ingen effekt på blodkoagulering hos ett barn, så läkemedlet kan användas under amning , men det är tillrådligt att avstå från amning under de första 3 dagarna av warfarinbehandling. Under behandlingsperioden är det nödvändigt att avstå från användning av etanol (risk för att utveckla hypoprotrombinemi och blödning).

Interaktion

NSAID, dipyridamol , valproinsyra , cytokrom P450 -hämmare , cimetidin , kloramfenikol ökar risken för blödning. Kombinerad användning av dessa läkemedel och warfarin bör undvikas (cimetidin kan ersättas med ranitidin eller famotidin ). Om behandling med kloramfenikol är nödvändig ska antikoagulantiabehandlingen tillfälligt avbrytas. Diuretika kan minska effekten av antikoagulantia (vid en uttalad hypovolemisk effekt, vilket kan leda till en ökning av koncentrationen av blodkoagulationsfaktorer).

Försvaga åtgärden

Barbiturater , vitamin K, glutetimid , griseofulvin , dikloxacillin , karbamazepin , mianserin , retinoider , rifampicin , sukralfat , fenazon , kolestyramin , koenzym Q10.

Förbättra

Allopurinol , amiodaron , anabola steroider ( alkylerade i C17-positionen), ASA , amidazol,amidazol,amidazol,ketoklofiazol,omamid,ketoklofiazol,isoniazid,disulfiram,disopyramid,diazoxid,danazol,glukagon,glibenklamid,heparin,NSAIDetc. , , paroxetin , frånvaro , orala hypoglykemiska läkemedel - derivat av sulfanilamider, simvastatin , sulfanilamider , tamoxifen , tyroxin , kinin , kinidin , fluviasumin , flukonazol , fluorampanilamider , klorin ertromin , tromin , tromin , tromin , tromin , tromin , Vid kombinerad användning av warfarin med ovanstående läkemedel är det nödvändigt att övervaka INR i början och i slutet av behandlingen och, om möjligt, efter 2-3 veckor från behandlingens början. Vid användning av läkemedel (t.ex. laxermedel) som kan öka risken för blödning på grund av en minskning av normal koagulation (hämning av koagulationsfaktorer eller leverenzymer), bör strategin för antikoagulantiaterapi bestämmas genom möjligheten till laboratoriekontroll. Om frekvent laboratorieövervakning är möjlig, om terapi med sådana läkemedel är nödvändig, kan dosen warfarin minskas med 5-10%. Om laboratoriekontroll är svårt, bör utnämningen av dessa läkemedel, warfarin vid behov avbrytas.

Lagring

Lista A. I originalförpackning vid en temperatur som inte överstiger 25°.

Länkar

• Warfarin (Warfarin) - Uppslagsverk över läkemedel och apoteksprodukter . Radarpatent. — Instruktion, tillämpning och formel.
• Warfarin (Warfarin) - Uppslagsverk över läkemedel och apoteksprodukter . Radarpatent. - Aktiv substans.

Anteckningar

1. ↑ 1 2 3 Laurence, DR Klinisk farmakologi  (ospecificerad) . — Edinburgh, London och New York: Churchill Livingstone, 1973. - S. 23.4-23.5. — ISBN 0443049904 .
2. ↑ Schofield FW Skadad sötklöver; orsaken till en ny sjukdom hos nötkreatur som simulerar hemorragisk septikemi och svartben  //  J Am Vet Med Ass : journal. - 1924. - Vol. 64 . - S. 553-556 .
3. ↑ Roderick L.M. Ett problem i blodets koagulering; "Sweet clover disease of the cattle"  //  American Physiological Society : journal. - 1931. - Vol. 96 . - s. 413-416 . PDF (endast prenumeranter) Arkiverad 13 oktober 2007 på Wayback Machine
4. ↑ Stahmann MA, Huebner CF, Link KP Studier om den hemorragiska sötklöversjukdomen. V. Identifiering och syntes av det hemorragiska medlet  (engelska)  // J Biol Chem  : journal. - 1941. - 1 april ( vol. 138 , nr 2 ). - s. 513-527 .
5. ↑ Bye, A., King, HK, 1970. Biosyntesen av 4-hydroxikumarin och dikumarol av Aspergillus fumigatus Fresenius. Biochemical Journal 117, 237-245.
6. ↑ 1 2 3 Länk KP  Upptäckten av dicumarol och dess uppföljare  // Circulation. Lippincott Williams & Wilkins, 1959. - 1 januari ( vol. 19 , nr 1 ). - S. 97-107 . — PMID 13619027 .
7. ↑ 1 2 Whitlon DS, Sadowski JA, Suttie JW Mechanism of kumarin action: significance of vitamin K epoxide reductase inhibition  //  Biochemistry: journal. - 1978. - Vol. 17 , nr. 8 . - P. 1371-1377 . - doi : 10.1021/bi00601a003 . — PMID 646989 .
8. ↑ Naumov, Vladimir Pavlovich; Brent, Jonathan. Stalins sista brott: komplotten mot de judiska läkarna, 1948–1953  (engelska) . - London: HarperCollins , 2003. - ISBN 0-06-019524-X .
9. ↑ Faria, M. A. (2011). Stalins mystiska död. Surgical neurology international, 2. PMID 22140646 PMC 3228382 doi : 10.4103/2152-7806.89876
10. ↑ Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte) . Rote Liste Service GmbH, Frankfurt/Main, 2017, Aufl. 57, ISBN 978-3-946057-10-9 , S. 226.
11. ↑ Ansell J, Hirsh J, Poller L, Bussey H, Jacobson A, Hylek E (2004). "Farmakologin och hanteringen av vitamin K-antagonister: den sjunde ACCP-konferensen om antitrombotisk och trombolytisk terapi" . Bröst . 126 (3 Suppl): 204S-233S. DOI : 10.1378/chest.126.3_suppl.204S . PMID  15383473 . Arkiverad från originalet 2008-12-30 . Hämtad 2020-07-06 . Utfasad parameter används |deadlink=( hjälp )( sammanfattning Arkiverad 11 oktober 2008 på Wayback Machine )
12. ↑ Freedman MD Orala antikoagulantia: farmakodynamik, kliniska indikationer och biverkningar  // J Clin  Pharmacol : journal. - 1992. - Mars ( vol. 32 , nr 3 ). - S. 196-209 . — PMID 1564123 .
13. ↑ Li T., Chang CY, Jin DY, Lin PJ, Khvorova A., Stafford DW Identifiering av genen för vitamin K epoxidreduktas  //  Nature : journal. - 2004. - Vol. 427 , nr. 6974 . - s. 541-544 . - doi : 10.1038/nature02254 . — PMID 14765195 .
14. ↑ 1 2 Rost S., Fregin A., Ivaskevicius V., et al. Mutationer i VKORC1 orsakar warfarinresistens och multipel koagulationsfaktorbrist typ 2  //  Nature : journal. - 2004. - Vol. 427 , nr. 6974 . - s. 537-541 . - doi : 10.1038/nature02214 . — PMID 14765194 .
15. ↑ 1 2 3 Hirsh J., Fuster V , Ansell J., Halperin JL . American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide till warfarinterapi  (engelska)  // J. Am. Coll. cardiol. : journal. - 2003. - Vol. 41 , nr. 9 . - P. 1633-1652 . - doi : 10.1016/S0735-1097(03)00416-9 . — PMID 12742309 .
16. ↑ FDA godkänner uppdaterad Warfarin (Coumadin) förskrivningsinformation . Hämtad 4 augusti 2009. Arkiverad från originalet 14 mars 2012. (obestämd)
17. ↑ 1 2 Wadelius M., Chen LY, Downes K., et al. Vanliga VKORC1- och GGCX-polymorfismer associerade med warfarindos  // Farmakogenomik  J. : journal. - 2005. - Vol. 5 , nej. 4 . - S. 262-270 . - doi : 10.1038/sj.tpj.6500313 . — PMID 15883587 .
18. ↑ 1 2 Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, et al. Effekt av VKORC1-haplotyper på transkriptionell reglering och warfarindos  (engelska)  // N. Engl. J. Med.  : journal. - 2005. - Vol. 352 , nr. 22 . - P. 2285-2293 . - doi : 10.1056/NEJMoa044503 . — PMID 15930419 .
19. ↑ 1 2 Schwarz UI, Ritchie MD, Bradford Y., et al. Genetiska bestämningsfaktorer för respons på warfarin under initial antikoagulering   // N. Engl . J. Med.  : journal. - 2008. - Vol. 358 , nr. 10 . - P. 999-1008 . - doi : 10.1056/NEJMoa0708078 . — PMID 18322281 .
20. ↑ Crowther MA, Douketis JD, Schnurr T., et al. Oralt vitamin K sänker det internationella normaliserade förhållandet snabbare än subkutant vitamin K vid behandling av warfarinassocierad koagulopati. En randomiserad, kontrollerad studie  (engelska)  // Ann. Internera. Med. : journal. - 2002. - Vol. 137 , nr. 4 . - S. 251-254 . — PMID 12186515 .
21. ↑ 1 2 3 Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R., et al. Systematisk översikt av warfarin och dess läkemedels- och livsmedelsinteraktioner  (engelska)  // JAMA  : journal. - 2005. - Vol. 165 , nr. 10 . - P. 1095-1106 . - doi : 10.1001/archinte.165.10.1095 . — PMID 15911722 .
22. ↑ Gage BF, Fihn SD, White RH Hantering och dosering av warfarinterapi   // Am . J. Med. : journal. - 2000. - Oktober ( vol. 109 , nr 6 ). - s. 481-488 . - doi : 10.1016/S0002-9343(00)00545-3 . — PMID 11042238 .
23. ↑ Juurlink DN Läkemedelsinteraktioner med warfarin: vad läkare behöver  veta //  CMAJ : journal. - 2007. - Augusti ( vol. 177 , nr 4 ). - s. 369-371 . - doi : 10.1503/cmaj.070946 . — PMID 17698826 .
24. ↑ 1 2 Kurnik D., Loebstein R., Farfel Z., Ezra D., Halkin H., Olchovsky D. Komplexa läkemedel-läkemedel-sjukdomsinteraktioner mellan amiodaron, warfarin och sköldkörteln  (engelska)  // Medicin ( Baltimore ) : journal. - 2004. - Mars ( vol. 83 , nr 2 ). - S. 107-113 . - doi : 10.1097/01.md.0000123095.65294.34 . — PMID 15028964 .
25. ↑ Stephens MA, Self TH, Lancaster D., Nash T. Hypotyreos  : effekt på warfarinantikoagulation  // South Med J : journal. - 1989. - December ( vol. 82 , nr 12 ). - P. 1585-1586 . — PMID 2595433 .
26. ↑ Chute JP, Ryan CP, Sladek G., Shakir KM Exacerbation av warfarin-inducerad antikoagulering genom hypertyreos  //  Endocr Pract : journal. - 1997. - Vol. 3 , nr. 2 . - S. 77-9 . — PMID 15251480 .  (inte tillgänglig länk)
27. ↑ Kellett HA, Sawers JS, Boulton FE, Cholerton S., Park BK, Toft AD Problem med antikoagulering med warfarin vid hypertyreos  //  QJ Med : journal. - 1986. - Januari ( vol. 58 , nr 225 ). - S. 43-51 . — PMID 3704105 .
28. ↑ Weathermon R., Crabb DW Alkohol- och läkemedelsinteraktioner  (neopr.)  // Alcohol Res Health. - 1999. - T. 23 , nr 1 . - S. 40-54 . — PMID 10890797 .
29. ↑ Austin, Steve och Batz, Forrest. A-Ö-guide till interaktioner mellan läkemedel, örter och vitaminer: hur du förbättrar din hälsa och undviker problem när du använder vanliga mediciner och naturliga kosttillskott tillsammans  (engelska) / Lininger, Schuyler W.. - Roseville, Kalifornien: Prima Health, 1999. - S.  224 . — ISBN 0-7615-1599-2 .
30. ↑ Baglin TP, Keeling DM, Watson HG Riktlinjer för oral antikoagulering (warfarin): tredje upplagan—2005 uppdatering   // Br . J. Haematol. : journal. - 2006. - Februari ( vol. 132 , nr 3 ). - s. 277-285 . - doi : 10.1111/j.1365-2141.2005.05856.x . — PMID 16409292 .  (inte tillgänglig länk)
31. ↑ Hirsh J., O'Donnell M., Eikelboom JW  Bortom ofraktionerat heparin och warfarin: nuvarande och framtida framsteg  // Circulation : journal. Lippincott Williams & Wilkins, 2007. — Juli ( vol. 116 , nr 5 ). - S. 552-560 . - doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.685974 . — PMID 17664384 .
32. ^ United States Occupational Safety and Health Administration (OSHA). Dokumentation för koncentrationer som är direkt farliga för liv eller hälsa (IDLH): Warfarin . Centers for Disease Control and Prevention (16 augusti 1996). Hämtad 7 juli 2008. Arkiverad från originalet 14 mars 2012. (obestämd)
33. ↑ Charles T. Eason; Mark Wickström. 2. Antikoagulerande gifter // Handbok för toxikologi för bekämpningsmedel för ryggradsdjur (gifter)  (spanska) . — New Zealand Department of Conservation, 2001. - S. 41-74. — ISBN 0-478-22035-9 .
34. ↑ 1 2 3 4 Macina, Orest T.; Schardein, James L. Warfarin // Human Developmental Toxicants  (neopr.) . - Boca Raton: CRC Taylor & Francis, 2007. - P. 193-194. — ISBN 0-8493-7229-1 . Hämtad den 15 december 2008 via Google boksökning .
35. ↑ 1 2 3 4 Loftus, Christopher M. Fetal toxicity of common neurosurgical drugs // Neurosurgical Aspects of Pregnancy  (neopr.) . - Park Ridge, Ill: American Association of Neurological Surgeons, 1995. - S. 11-3. — ISBN 1-879284-36-7 .
36. ↑ Palaniswamy, C., Sekhri, A., Aronow, W.S., Kalra, A., & Peterson, S.J. (2011). Association av warfarinanvändning med valvulär och vaskulär förkalkning: en översyn. Clinical cardiology, 34(2), 74-81. PMID 21298649 PMC 6652734 doi : 10.1002/clc.20865
37. ↑ Shioi, A., Morioka, T., Shoji, T., & Emoto, M. (2020). Vitamin Ks hämmande roll vid progression av vaskulär förkalkning. Näringsämnen, 12(2), 583. PMID 32102248 PMC 7071387 doi : 10.3390/nu12020583
38. ↑ Wei, N., Lu, L., Zhang, H., Gao, M., Ghosh, S., Liu, Z., ... & Huang, H. (2020). Warfarin accelererar aortaförkalkning genom att uppreglera senescensassocierat sekretoriskt fenotypframställande uttryck. Oxidativ medicin och cellulär livslängd, 2020(Artikel-ID 2043762), PMID 33149806 PMC 7603623 doi : 10.1155/2020/2043762
39. ↑ Horton JD, Bushwick BM Warfarinterapi: utvecklande strategier för antikoagulering   // Am Fam Physician : journal. - 1999. - Februari ( vol. 59 , nr 3 ). - s. 635-646 . — PMID 10029789 .
40. ↑ Delaney JA, Opatrny L., Brophy JM, Suissa S. Läkemedelsinteraktioner mellan antitrombotiska läkemedel och risken för gastrointestinal  blödning //  CMAJ : journal. - 2007. - Vol. 177 , nr. 4 . - s. 347-351 . - doi : 10.1503/cmaj.070186 . — PMID 17698822 . PMC 1942107
41. ↑ Hylek EM, Evans-Molina C., Shea C., Henault LE, Regan S. Stor blödning och tolerabilitet av warfarin under det första terapiåret bland äldre patienter med  förmaksflimmer //  Cirkulation : journal. Lippincott Williams & Wilkins, 2007. - Vol. 115 , nr. 21 . - P. 2689-2696 . - doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.653048 . — PMID 17515465 .
42. ↑ Elliott MJ, Zimmerman D., Holden RM Warfarinantikoagulation hos hemodialyspatienter: en systematisk genomgång av blödningshastigheter   // Am . J. Kidney Dis. : journal. - 2007. - Vol. 50 , nej. 3 . - S. 433-440 . - doi : 10.1053/j.ajkd.2007.06.017 . — PMID 17720522 .
43. ↑ Chan YC, Valenti D., Mansfield AO, Stansby G. Warfarininducerad  hudnekros (neopr.)  // Br J Surg. - 2000. - T. 87 , nr 3 . - S. 266-272 . - doi : 10.1046/j.1365-2168.2000.01352.x . — PMID 10718793 .
44. ↑ Caraballo PJ, Heit JA, Atkinson EJ, et al. Långtidsanvändning av orala antikoagulantia och risk för fraktur  (engelska)  // JAMA  : journal. - 1999. - Vol. 159 , nr. 15 . - S. 1750-1756 . - doi : 10.1001/archinte.159.15.1750 . — PMID 10448778 .
45. ↑ Pilon D., Castilloux AM, Dorais M., LeLorier J. Orala antikoagulantia och risken för osteoporotiska frakturer bland äldre   // Pharmacoepidemiol Drug Saf : journal. - 2004. - Vol. 13 , nr. 5 . - S. 289-294 . - doi : 10.1002/pds.888 . — PMID 15133779 .
46. ↑ Gage BF, Birman-Deych E., Radford MJ, Nilasena DS, Binder EF Risk för osteoporotisk fraktur hos äldre patienter som tar warfarin: resultat från National Registry of Atrial Fibrillation 2  // JAMA  :  journal. - 2006. - Vol. 166 , nr. 2 . - S. 241-246 . - doi : 10.1001/archinte.166.2.241 . — PMID 16432096 .
47. ↑ Talmadge DB, Spyropoulos AC Purple toes syndrome associerat med warfarinterapi hos en patient med antifosfolipidsyndrom  //  Farmakoterapi: journal. - 2003. - Vol. 23 , nr. 5 . - s. 674-677 . doi : 10.1592 /phco.23.5.674.32200 . — PMID 12741443 .

Länkar

• Webbplats för att beräkna dosen av warfarin
• Analys av direkta kostnader förknippade med användningen av warfarin hos patienter med förmaksflimmer
• Mer om interaktionen mellan warfarin och mat

Ordböcker och uppslagsverk	Stor katalanska Britannica (online)
I bibliografiska kataloger	NKC : ph127493