Neutrofiler

Neutrofiler eller neutrofila granulocyter eller neutrofila segmenterade granulocyter [1] eller polymorfonukleära neutrofiler [2] är den mest talrika gruppen av granulocyter och står för 40% till 70% av alla leukocyter hos människor [3] . Neutrofiler är en del av medfödd immunitet [4] , deras huvudsakliga funktion är fagocytos av patogena mikroorganismer ( bakterier , svampar , protozoer ) och sönderfallsprodukter från kroppsvävnader [ 5] .

Neutrofiler är mycket rörliga celler som penetrerar även in i de vävnader som är otillgängliga för andra leukocyter. Beroende på kärnans morfologi delas neutrofiler in i stick (omogna) och segmenterade (mogna) neutrofiler [6] [7] . Neutrofilutveckling är under kontroll av cytokiner , främst G-CSF , men även GM-CSF , IL-3 och IL-6 . Under förhållanden med ett inflammatoriskt svar ökar antalet neutrofiler under påverkan av IL-17 och IL-23 [1] .

Neutrofiler är de viktigaste fagocyterna i blodflödet , men under akut inflammation migrerar de intensivt till inflammationsfokus [8] [9] [10] . De penetrerar blodkärlens väggar och rör sig längs en gradient av olika pro-inflammatoriska molekyler under kemotaxi [11] . Neutrofiler är de mest talrika cellerna som utgör pus , de ger det en vitaktig eller gulaktig färg [12] .

Struktur

Neutrofiler är den mest talrika subtypen av leukocyter hos människor; cirka 10 11 nya neutrofiler bildas i människokroppen varje dag . Normalt varierar antalet neutrofiler per liter blod från 2-2,5 till 7,5 miljarder celler. Hos människor av afrikanskt och Mellanöstern härkomst kan antalet neutrofiler vara mindre än 2,5 miljarder per liter [13] . Endast 1-2% av mogna neutrofiler finns i blodomloppet, resten är lokaliserade i vävnaderna. Dessutom finns det i blodet hos en frisk person omogna stickneutrofiler i mängden 0,04-0,3 × 10 9 per liter, vilket motsvarar 1-6% av alla neutrofiler [1] . Hos människor indikerar förhöjda nivåer av stickneutrofiler i blodet akut inflammation, leukemi eller benmärgsskada , men hos vissa djur är en betydande andel omogna neutrofiler i blodet normal [14] .

I blodutstryk är neutrofiler 12 till 15 µm i diameter . I suspension är mänskliga neutrofiler 7–9 µm i diameter [15] . Icke-aktiverade neutrofiler som flyter i blodomloppet är sfäriska; efter aktivering förändras neutrofilernas form, blir amöboid , pseudopodier uppstår , med hjälp av vilka neutrofiler kan fånga antigener [16] .

På ytan av neutrofiler finns molekylerna CD13 , som fungerar som en receptor för vissa virus , CD14 ( lipopolysackaridreceptor ), β2 - integriner ( LFA-1 , Mac-1 och p155/95), Fc-receptorer ( CD32 och CD16 ), receptorer kompletterar ( CR1 , Mac-1, CR4 ) och kemotaxifaktorreceptorer. Neutrofiler uttrycker konstant major histokompatibilitetskomplex klass I ( MHC-I ), och under påverkan av vissa cytokiner, såsom GM-CSF, börjar uttrycka MHC-II . Neutrofiler bär receptorer för nyckelfaktorer som påverkar deras utveckling, migration och aktivering: G-CSF (den huvudsakliga regulatorn för neutrofilutveckling), IL-17 och IL-23, den huvudsakliga kemotaxifaktorn IL-8 ( CXCR1- och CXCR2-receptorer ) och en chemokine SDF-1 , som bestämmer förhållandet mellan neutrofiler och vävnader (motsvarande receptor är känd som CXCR4 ) [17] .

Hos människor finns det fem grupper av neutrofila antigener, som betecknas HNA 1-5. Tre antigener av HNA-1-gruppen (a, b, c) finns på CD16 Fc-receptorn. Det enda antigenet i HNA-2-gruppen, HNA-2a, är en del av CD177 - ytglykoproteinet . Antigener från HNA-3-gruppen, a och b, är en del av SLC44A2- proteinet . HNA-4- och HNA-5-grupperna innehåller vardera två antigener, a och b, som finns på β2- integrinet [18] .

Liksom basofiler och eosinofiler har mogna neutrofiler en lobulerad cellkärna med 2-5 segment förbundna med tunna broar. Hos vissa djur har kärnan av mogna neutrofiler inte distinkt segmentering [14] . När neutrofilen mognar försvinner nukleolen (försvinnandet av nukleolen sker endast i vissa typer av differentierade celler som har en kärna). Centrum av kärnan är eukromatin , medan heterochromatin är koncentrerat i periferin. Hos kvinnor bär vissa neutrofiler en inaktiverad X-kromosom i form av en Barr-kropp , som ser ut som ett bihang i form av en trumpinne i ett av segmenten av kärnan [19] [20] . Eftersom promotorerna för många gener i neutrofilkärnan är otillgängliga för differentieringsfaktorer är genuttryck och förmågan till biosyntes av makromolekyler i neutrofiler begränsad. Ändå behåller neutrofiler fortfarande förmågan till biosyntes, om än begränsad. I omogna stickneutrofiler är kärnan inte uppdelad i segment, även om den innehåller komprimerat kromatin [21] .

Golgi-apparaten är som regel dåligt utvecklad, mitokondrier och ribosomer är sällsynta och det grova endoplasmatiska retikulumet (ER) saknas. Cytoplasman innehåller från 50 till 200 granuler, varav cirka 10–20 % (enligt vissa uppskattningar, upp till en tredjedel) är azurofila granuler [22] , de återstående 80–90 % är specifika granuler. Azurofila granuler är omgivna av ett enda membran , de är större än specifika och har en diameter på cirka 0,4 μm, färgade lila-röda. De är primära lysosomer , innehåller en elektrontät kärna och enzymer som är aktiva vid låga pH -värden : surt fosfatas , β-glukuronidas , myeloperoxidas , som producerar molekylärt syre från väteperoxid , som har antibakteriella egenskaper, α-fucosidas , 5'-nukleotidas , arylsulfatas , β-galaktosidas , α-mannosidas , N-acetylglukosaminidas , lysozym , neutrala proteaser ( katepsin G , elastas , kollagenokidinas [ ). Dessutom innehåller azurofila granuler antimikrobiella peptider bland defensiner [20] , katelicidiner , granulofysin, laktoferrin , sura glykosaminoglykaner . Eftersom azurofila granuler uppträder tidigare än specifika granuler under neutrofildifferentiering i benmärgen, kallas de även primära granuler [23] . Molekylära markörer för azurofila granuler är myeloperoxidas och membranmolekylen CD63 [24] .

Specifika , eller sekundära granuler - mindre (cirka 20 mikron i diameter), lätta, många. De är elektrontransparenta, men innehåller ibland en kristalloid. Specifika granuler innehåller proteiner med bakteriostatiska och bakteriedödande egenskaper - lysozym, alkaliskt fosfatas , laktoferrin [23] samt protein BPI som binder vitamin B 12 . Specifika granuler innehåller stora mängder av enzymet NADPH-oxidas , som katalyserar bildningen av reaktiva syrearter , som fungerar som de viktigaste bakteriedödande faktorerna för fagocyter . Dessutom innehåller sammansättningen av specifika granuler en mängd olika enzymer som förstör den extracellulära matrisen , såsom kollagenaser [20] . Molekylära markörer för specifika granuler är laktoferrin och membranmolekylen CD66 [25] .

Förutom primära och sekundära granuler innehåller neutrofiler tertiärt gelatinas och sekretoriska granuler, eller vesiklar . Gelatinaskulor innehåller gelatinas B , även känd som matrismetalloproteinas 9 (MMP9). De är mindre än specifika granulat och är lättare att exocytosera . Membranen i både specifika granulat och gelatinasgranulat innehåller flavocytokrom b558, som är en del av NADPH-oxidaset. Sekretoriska vesiklar innehåller alkaliskt fosfatas [26] och bär CD16 Fc-receptorn, komplementreceptorer (inklusive CD35), såväl som CD11b / CD18 , CD11c /CD18-integriner och CD15- och CD14- molekyler på sin yta . Efter att membranet i den sekretoriska vesikeln har integrerats i neutrofilens cellmembran under exocytos, kan de listade receptorerna omedelbart användas av cellen , vilket dramatiskt kan förändra dess fenotyp [27] .

Tabellen nedan listar huvudkomponenterna i membranen och matrisen av neutrofila granuler [27] [26] .

Neutrofiler innehåller glykogen och glykolys spelar en stor roll för att få energi från neutrofiler . Krebs-cykeln och oxidativ fosforylering bidrar mindre till energiförsörjningen av neutrofilen, vilket framgår av det lilla antalet mitokondrier i denna celltyp. Neutrofilers förmåga att överleva under anaeroba förhållanden är mycket viktig för deras funktion, eftersom den tillåter dem att döda och fagocytera bakterier även i syrefattiga vävnader, till exempel i skadade eller nekrotiska vävnader [20] .

Utveckling

Neutrofiler bildas i benmärgen från hematopoetiska stamceller . Den hematopoetiska stamcellen ger upphov till en multipotent cell - förfadern till de granulocytiska, erytrocyt- , monocytiska och megakaryocytiska serierna av hematopoiesis, som i sin tur ger upphov till en oligopotent prekursorcell av monocyter och neutrofiler. Från den kommer den unipotenta prekursorcellen av neutrofiler, vilket ger upphov till myeloblaster . Sammansättningen av dess ytmarkörer beskrivs som CD34 + CD33 +, såväl som receptorer för GM-CSF, G-CSF, IL-1, IL-3, IL-6, IL-11 , IL-12 [ 28] . Vidare är sekvensen av progenitorceller som följer: myeloblast → promyelocyt → neutrofil myelocyt → metamyelocyt → stick neutrofil → segmenterad neutrofil. Primära granuler uppträder i promyelocytstadiet, medan sekundära granuler uppträder vid myelocytstadiet. Före metamyelocytstadiet delar sig prekursorer genom mitos , medan metamyelocyter och efterföljande stadier saknar förmågan att dela sig. I stadiet av metamyelocyter ökar antalet specifika granuler i cytoplasman, ytterligare mognad av kärnan leder till uppkomsten av stickneutrofiler. Segmentering av kärnan hos stickneutrofiler leder till att de omvandlas till mogna segmenterade neutrofiler. Den totala utvecklingsperioden för neutrofiler hos människor är cirka 14 dagar, varav 7,5 dagar är för proliferation och 6,5 för postmitotisk differentiering [29] . Hos en vuxen frigörs från 5 × 10 10 till 10 11 mogna neutrofiler från benmärgen till blodet per dag [2] .

Livslängden för en inaktiverad neutrofil i blodomloppet är, enligt olika uppskattningar, från 5 till 135 timmar [30] [31] . När de aktiveras får neutrofiler förmågan att tränga sig igenom det vaskulära endotelet och migrera till vävnader, där de lever i en till två dagar. Cirka 30 % av neutrofilerna som lämnar blodomloppet migrerar till benmärgen och levern , 20 % går till lungorna och 15 % går till mjälten . Huvudfaktorerna för neutrofil kemotaxi som styr deras rörelse in i vävnader är leukotrien B4 och IL-8. I processen för migration av neutrofiler deltar adhesionsmolekyler , nämligen β2- integriner, P- och E-selektiner , såväl som elastasenzymet som utsöndras av neutrofiler . Neutrofiler är mycket fler än långlivade makrofager , och patogenen som har kommit in i kroppen möter först av allt neutrofiler. Efter 3-5 dagars vistelse i vävnaderna genomgår neutrofiler apoptos och absorberas av residenta makrofager. Vissa forskare tror att den korta livslängden för neutrofiler är en evolutionär anpassning . Med fagocytens död dör de patogener som finns kvar i den, vilket skyddar kroppen. Dessutom, på grund av den höga toxiciteten hos ämnen som utsöndras av neutrofiler för att bekämpa infektion i förhållande till kroppsvävnader, säkerställer den snabba döden av neutrofiler verkan av antimikrobiella ämnen endast i fokus för inflammation och skyddar andra vävnader i kroppen [32] [ 20] . Det finns information som indikerar möjligheten av övergången av neutrofiler i vävnader till en långlivad form och till och med till makrofager [21] .

Funktioner

Inflammerade eller skadade områden av bindväv kräver omedelbar migrering av en mängd olika leukocyter, inklusive neutrofiler, till platsen för skadan för att avlägsna patogena mikroorganismer och återställa vävnad. Processen för migration in i vävnader har bäst studerats för neutrofiler, som kommer till platsen för inflammation först, mycket snabbare än monocyter, och kan utveckla skyddande metaboliska reaktioner (särskilt " oxidative burst ", åtföljd av produktion av reaktiva syreämnen) inom några sekunder. Aktiveringen av neutrofiler åtföljs i första hand av frisättningen av innehållet i sekretoriska granuler. När lokal inflammation utvecklas frisätter makrofager aktiverade av bakterier eller vävnadsskada pro- inflammatoriska cytokiner såsom IL-1 eller tumörnekrosfaktor α (TNF-α). Neutrofila kemotaxifaktorer inkluderar också komplementkomponenter , substanser som utsöndras av mastceller , immunkomplex , endotoxiner och bakteriella peptider , såväl som fyllda lysosomer som frigörs i vävnaden under sönderfallet av döda neutrofiler och makrofager [33] . Under verkan av pro-inflammatoriska cytokiner i endotelceller som kantar de postkapillära venolerna närmast inflammationsfokus, ökar antalet selectiner på ytan som vetter mot kärlets lumen . Neutrofiler som cirkulerar i postkapillära venoler och som har en lämplig uppsättning ytglykoproteiner binder till selektiner på ytan av endotelceller. I detta skede är bindningen till endotelet svag och neutrofiler fortsätter att "rulla" längs endotelets yta. Pro-inflammatoriska cytokiner utlöser uttrycket av integriner i rullande neutrofiler och av integrinligander kända som ICAM-1 på endotelcellsytor. Samtidigt försvagas intercellulära kontakter mellan endotelceller, och endotelet blir mer permeabelt. På grund av integriner binder neutrofiler fast till endotelet och slutar rulla, och börjar så småningom passera genom endotelet med hjälp av pseudopodia (denna process är känd som diapedesis ). Penetrationen av neutrofiler genom endotelet underlättas av den långa och segmenterade kärnan. Passagen av neutrofiler genom endotelet och vidare migration till platsen för inflammation stimuleras av kemokiner [34] . Basalmembran övervinns av neutrofiler på grund av frisättningen av innehållet i gelatinasgranulat [35] .

Den samordnade rörelsen av neutrofiler till fokus för akut inflammation kallas neutrofil svärmning [36] . Omfattningen av svärmningen och dess varaktighet bestäms av många faktorer, inklusive storleken på det skadade vävnadsområdet och förekomsten av patogener [37] . Fenomenet neutrofil svärmning har studerats främst hos möss på öronvävnad [ 38] och i zebrafisk [ 39] .

Aktiverade neutrofiler, när de möter mikroorganismer, absorberar dem med hjälp av pseudopodi, och mikroorganismen är inuti fagosomen . Inom några sekunder efter neutrofilaktivering förändras dess membranpotential , natrium- och kalciumjoner kommer in i cellen och membranfluiditeten förändras [33] . Cirka 30 sekunder efter absorptionen av partikeln smälter specifika granuler samman med fagosomen och häller deras innehåll i den, varefter fagosomen ytterligare surgörs med hjälp av membranprotonpumpar . Azurofila granulat smälter samman med surgjorda fagosomer (cirka 1-3 minuter efter partikelabsorption). Under fagocytos bildas reaktiva syrearter, såsom superoxidanjon och väteperoxid , och andra komponenter i granulat med bakteriedödande egenskaper i neutrofilen. Reaktiva syrearter används för att förstöra bakteriecellen, tillsammans med innehållet av specifika och azurofila granuler. Proteinet laktoferrin, som ingår i specifika granuler, dödar inte bakterien direkt, utan binder järnjoner fast , vilket gör dem otillgängliga för bakterien och som ett resultat leder till dess död. Innehållet i granulerna (särskilt de azurofila) kan frigöras under degranulering , varefter ingen granulåtervinning sker. Kombinationen av dessa mekanismer kan döda nästan vilken bakterie som helst, och de döda bakteriecellerna bryts sedan ned av lysosomala enzymer. De mest känsliga för komponenterna i granulat av neutrofiler är jästsvampar ( Candida ) och bakterier bland streptokocker och stafylokocker . Neutrofiler som dött av apoptos, bakterier, förfallna cellrester och vävnadsvätska bildar tjock vit eller gul var [40] [35] .

En annan form av antimikrobiell aktivitet hos neutrofiler är en speciell typ av programmerad celldöd som är karakteristisk för neutrofiler - netos [41] . Med netos kastar en döende neutrofil ut sitt DNA i form av så kallade extracellulära fällor för neutrofiler (från engelskan  neutrophil extracellular traps, NETs ). Extracellulära fällor av neutrofiler består av kromatin- och serinproteaser och kan immobilisera och döda mikrobiella celler [42] . Extracellulära fällor för neutrofiler motverkar alltså också spridningen av patogena celler genom vävnader. Vid sepsis uppstår massiv netos direkt i blodkärlen [43] . Bildandet av extracellulära neutrofilfällor kan bidra till utvecklingen av ett antal inflammatoriska sjukdomar, såsom havandeskapsförgiftning [44] , och deras bildning i blodkärl kan leda till bildandet av blodproppar , inklusive i kranskärlen [45] [46 ] . 2018 visades det att samma neutrofil kan genomgå både apoptos och netos samtidigt; denna typ av programmerad celldöd av neutrofiler kallas aponetos [47] .

Många forskare särskiljer två funktionellt distinkta subpopulationer av neutrofiler baserat på olika nivåer av reaktiv syreproduktion, membranpermeabilitet, granulenzymaktivitet och inaktiveringskapacitet. Neutrofiler med ökad membranpermeabilitet kallas mördarneutrofiler. Mördarneutrofiler genererar intensivt reaktiva syrearter och inaktiveras efter interaktion med substratet. Neutrofiler av den andra subpopulationen bildar reaktiva syrearter mindre intensivt, fäster inte vid substratet och inaktiveras inte [48] [49] [50] [51] .

Aktiviteten hos neutrofiler beror på människokroppens ålder. Det nyfödda barnet har inte tillräcklig produktion av neutrofiler, och i hög ålder är neutrofilers förmåga att fagocytos begränsa [52] .

Neutrofiler uttrycker och producerar ett brett spektrum av cytokiner, inklusive kemokiner, kolonistimulerande faktorer , pro-inflammatoriska cytokiner ( IL-1α , IL-1β , IL-6, IL-7, IL-18 , MIF och andra), immunreglerande cytokiner (IL-12, IL-21 , IL-23 , IL-27 , TSLP och andra), antiinflammatoriska cytokiner ( IL-1ra , TGFβ1 , TGFβ2 ), fibrogenesfaktorerochangiogenes ( VEGF , BV8, HBEGF , FGF2 , TGFα , HGF , angiopoietin ), tumörnekrosfaktor (TNF) superfamiljcytokiner och några andra cytokiner såsom PBEF , amfiregulin , midkin , onkostatin M , aktivin A , endotelin . Genom frisättningen av en mängd olika cytokiner kan neutrofiler vara involverade i andra processer än immunförsvar, såsom hematopoiesis, angiogenes och sårläkning. Dessutom kan neutrofiler vara involverade i utvecklingen av vissa autoimmuna och maligna sjukdomar [53] .

Immunsuppressiva neutrofilpopulationer är involverade i att upprätthålla immunologisk tolerans under graviditeten . I synnerhet kan immunsuppressiva neutrofiler med låg densitet undertrycka proliferationen av CD4 + och CD8 + T-lymfocyter genom att exponera dem för reaktiva syrearter. Dessutom undertrycker de den cytotoxiska aktiviteten hos naturliga mördare och uttrycket av Toll-liknande receptorer på monocyter . Neutrofiler som finns i decidua under den andra trimestern av graviditeten stimulerar ytterligare angiogenes i den [54] .

Klinisk betydelse

Ett tillstånd där antalet neutrofiler minskar kallas neutropeni . Neutropeni kan vara ärftlig eller förvärvad, som i vissa typer av aplastisk anemi eller leukemi . Neutropeni kan utvecklas som ett resultat av att ta vissa läkemedel, särskilt kemoterapi mot cancer . Patienter med neutropeni kännetecknas av ökad sårbarhet för infektionssjukdomar av bakterie- och svampkaraktär . Oftast lider patienter med neutropeni av sjukdomar som inflammation i den subkutana fettvävnaden , furunkulos , lunginflammation och septikemi [55] . Graden av neutropeni bestäms med hjälp av en parameter som kallas det absoluta antalet neutrofiler ( engelska  Absolute neutrophil count, ANC ). Ett tillstånd med ANC < 1500 celler/mm³ anses vara neutropeni, medan ANC < 500 celler/mm³ anses vara allvarlig neutropeni [56] .

Ett tillstånd som är motsatt neutropeni, där antalet neutrofiler i blodet ökar, kallas neutrofili . Den vanligaste orsaken till neutrofili är bakteriella infektioner, särskilt de som åtföljs av purulent inflammation [57] . En ökning av nivån av neutrofiler uppstår vid varje akut inflammation, så neutrofili kan uppträda som ett resultat av hjärtinfarkt eller brännskada [57] samt blindtarmsinflammation och splenektomi . Neutrofilnivåer kan vara förhöjda i vissa blodcancerformer , såsom kronisk myeloid leukemi , där leukocyter prolifererar okontrollerat [58] .

Neutrofiler, som är immunceller, deltar i interaktion med tumörceller . Neutrofiler som infiltrerats i tumören har en ökad livslängd jämfört med neutrofiler i normala vävnader. Neutrofiler kan spela en ledande roll i onkogenes genom att interagera med andra immunceller som svarar på utseendet och tillväxten av en tumör. Neutrofiler kan stimulera tumörcellsproliferation och angiogenes i tumören, aktivera metastaser och undertrycka immunsvaret mot maligna celler. Samtidigt kan neutrofiler också ha antitumöraktivitet [2] .

Det finns flera ärftliga störningar associerade med neutrofil dysfunktion. I vissa fall reduceras neutrofilers rörlighet på grund av störningar i aktinpolymerisationen , och med otillräckligt uttryck av genen som kodar för NADPH-oxidas, förlorar neutrofiler sin förmåga att producera väteperoxid och hypoklorit , vilket minskar deras antimikrobiella egenskaper. Barn som lider av sådana ärftliga störningar är mer mottagliga för bakteriella infektioner [34] . Ärftlig myeloperoxidasbrist associerad med mutationer i genen som kodar myeloperoxidas anses vara primär immunbrist [59] .

Otillräcklig eller överdriven aktivitet av ett antal proteiner som utgör granulerna av neutrofiler leder till sjukdomstillstånd. I en ärftlig sjukdom som kallas alfa-1-antitrypsinbrist , hämmas elastas i sammansättningen av neutrofila granuler inte tillräckligt av alfa-1-antitrypsin , vilket leder till allvarlig vävnadsskada under inflammatoriska processer, i synnerhet vid kroniska obstruktiv lungsjukdom . Ökad aktivitet av neutrofil elastas kan leda till förstörelse av lungbarriären och akut andnödsyndrom [60] . Neutrofilt elastas påverkar aktiviteten hos makrofager, förstör deras Toll-liknande receptorer och undertrycker syntesen av cytokiner genom hämning av translokationen av transkriptionsfaktorn NF-KB in i kärnan [61] . Vid periodisk sjukdom kan mutationer i MEFV -genen som kodar för pyrinproteinet, som framför allt uttrycks i neutrofiler, leda till kronisk akut inflammation, som uttrycks i feber , artralgi , peritonit och, så småningom, kan orsaka amyloidos [62] ] . Det finns bevis för ett samband mellan minskad neutrofilaktivitet associerad med nedsatt myeloperoxidasaktivitet och degranulering och hyperglykemi [63] .

Neutrofiler är förknippade med utvecklingen av många kroniska inflammatoriska sjukdomar, inklusive autoimmuna. De stöder kronisk inflammation i systemisk lupus erythematosus , psoriasis , kronisk granulomatosis , ANCA-associerad systemisk vaskulit associerad med bildandet av autoantikroppar mot komponenter i cytoplasman av neutrofiler, reumatoid artrit , idiopatisk juvenil artrit en PAPA ] Engelsk pyogen artrit-pyoderma gangrenosum-akne syndrom ) [54] .  

Studiens historia

Neutrofiler beskrevs först av den franske forskaren Jean-Baptiste Senac , som 1749 upptäckte vita blodkroppar i pus. År 1843 den engelske läkaren William Addison att de vita blodkropparna i pus kom från vita blodkroppar som hade läckt ut genom blodkärlen. År 1845 rapporterade den engelske läkaren och fysiologen John Hughes Bennet att leukemi beror på ansamling av vit pus i blodkärlen, men redan 1847 motbevisades denna idé av Rudolf Virchow , som visade att de patologiska cellerna i leukemi kommer inte från pus, utan från själva blodet. Den första exakta morfologiska beskrivningen av olika granulocyter, inklusive neutrofiler, gjordes av Max Schulze 1865. Förutom morfologiska beskrivningar av granulocyter beskrev Schulze även fagocytos [64] . Dessutom, 1876, noterades fagocytos av William Osler [65]

Fagocytos studerades i detalj och namngavs av Ilya Ilyich Mechnikov 1882, då han också etablerade fagocyternas roll i skyddet mot bakterier [66] . 1879-1880 publicerade Paul Ehrlich flera verk där han i detalj beskrev vita blodkroppars morfologi. Färgning med sura och alkaliska fläckar gjorde det möjligt för honom att identifiera eosinofiler respektive basofiler , såväl som mastceller . Därefter, genom att använda färgning med neutrala färgämnen, visualiserade han segmenterade neutrofiler och deras granulat (som neutrofiler fick sitt namn för). Ehrlich kallade ursprungligen neutrofiler för "celler med polymorfa kärnor". Han beskrev också vissa aspekter av eosinofilers och neutrofilers utseende, funktion och vidare öde [64] . 1908 delade Paul Ehrlich och Ilya Mechnikov på Nobelpriset i fysiologi eller medicin [67] .

Anteckningar

1. ↑ 1 2 3 Yarilin, 2010 , sid. 52.
2. ↑ 1 2 3 Andryukov BG , Bogdanova VD , Lyapun IN Fenotypisk heterogenitet av neutrofiler: nya antimikrobiella egenskaper och diagnostiska teknologier  (engelska)  // Russian journal of hematology and transfusiology. - 2019. - 4 oktober ( vol. 64 , nr 2 ). - S. 211-221 . — ISSN 2411-3042 . - doi : 10.35754/0234-5730-2019-64-2-211-221 .
3. ↑ Skådespelaren Jeffrey K. Cells and Organs of the Immune System  //  Elsevier's Integrated Review Immunology and Microbiology. - 2012. - S. 7-16 . — ISBN 9780323074476 . - doi : 10.1016/B978-0-323-07447-6.00002-8 .
4. ↑ Ermert D. , Niemiec MJ , Röhm M. , Glenthøj A. , Borregaard N. , Urban CF Candida albicans flyr från musneutrofiler.  (engelska)  // Journal Of Leukocyte Biology. - 2013. - Augusti ( vol. 94 , nr 2 ). - S. 223-236 . - doi : 10.1189/jlb.0213063 . — PMID 23650619 .
5. ↑ Khaitov, 2019 , sid. 73.
6. ↑ Witko-Sarsat V. , Rieu P. , Descamps-Latscha B. , Lesavre P. , Halbwachs-Mecarelli L. Neutrofiler: molekyler, funktioner och patofysiologiska aspekter.  (engelska)  // Laboratory Investigation; En tidskrift över tekniska metoder och patologi. - 2000. - Maj ( vol. 80 , nr 5 ). - s. 617-653 . - doi : 10.1038/labinvest.3780067 . — PMID 10830774 .
7. ↑ Nathan C. Neutrofiler och immunitet: utmaningar och möjligheter.  (engelska)  // Naturrecensioner. Immunologi. - 2006. - Mars ( vol. 6 , nr 3 ). - S. 173-182 . - doi : 10.1038/nri1785 . — PMID 16498448 .
8. ↑ Jacobs L. , Nawrot TS , de Geus B. , Meeusen R. , Degraeuwe B. , Bernard A. , Sughis M. , Nemery B. , Panis LI Subkliniska svar hos friska cyklister som kortvarigt exponerats för trafikrelaterade luftföroreningar: en interventionsstudie.  (engelska)  // Environmental Health : A Global Access Science Source. - 2010. - 25 oktober ( vol. 9 ). - S. 64-64 . - doi : 10.1186/1476-069X-9-64 . — PMID 20973949 .
9. ↑ Waugh DJ , Wilson C. Interleukin-8-vägen i cancer.  (engelska)  // Clinical Cancer Research: An Official Journal Of The American Association For Cancer Research. - 2008. - 1 november ( vol. 14 , nr 21 ). - P. 6735-6741 . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-07-4843 . — PMID 18980965 .
10. ↑ De Larco JE , Wuertz BR , Furcht LT Neutrofilers potentiella roll för att främja den metastatiska fenotypen av tumörer som frisätter interleukin-8.  (engelska)  // Clinical Cancer Research: An Official Journal Of The American Association For Cancer Research. - 2004. - 1 augusti ( vol. 10 , nr 15 ). - P. 4895-4900 . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-03-0760 . — PMID 15297389 .
11. ↑ Yoo SK , Starnes TW , Deng Q. , Huttenlocher A. Lyn är en redoxsensor som förmedlar attraktion av leukocytsår in vivo.  (engelska)  // Nature. - 2011. - 20 november ( vol. 480 , nr 7375 ). - S. 109-112 . - doi : 10.1038/nature10632 . — PMID 22101434 .
12. ↑ Barer MR The natural history of infektion  (engelska)  // Medical Microbiology. - 2012. - S. 168-173 . — ISBN 9780702040894 . - doi : 10.1016/b978-0-7020-4089-4.00029-9 .
13. ↑ Reich D. , Nalls MA , Kao WH , Akylbekova EL , Tandon A. , Patterson N. , Mullikin J. , Hsueh WC , Cheng CY , Coresh J. , Boerwinkle E. , Li M. , Waliszewska A. , Neubauer J. . , Li R. , Leak TS , Ekunwe L. , Files JC , Hardy CL , Zmuda JM , Taylor HA , Ziv E. , Harris TB , Wilson JG . Duffy antigenreceptor för chemokines gen.  (engelska)  // PLoS Genetics. - 2009. - Januari ( vol. 5 , nr 1 ). - P. e1000360-1000360 . - doi : 10.1371/journal.pgen.1000360 . — PMID 19180233 .
14. ↑ 1 2 Eclinpath: normala leukocyter . Hämtad 20 september 2020. Arkiverad från originalet 1 oktober 2020. (obestämd)
15. ↑ Niemiec MJ , De Samber B. , Garrevoet J. , Vergucht E. , Vekemans B. , De Rycke R. , Björn E. , Sandblad L. , Wellenreuther G. , Falkenberg G. , Cloetens P. , Vincze L. , Urban CF Spårelementlandskap av vilande och aktiverade mänskliga neutrofiler på submikrometernivå.  (engelska)  // Metallomics: Integrated Biometal Science. - 2015. - Juni ( vol. 7 , nr 6 ). - P. 996-1010 . - doi : 10.1039/c4mt00346b . — PMID 25832493 .
16. ↑ Edwards Steven W. Neutrofilens biokemi och fysiologi. - Cambridge University Press, 1994. - P. 6. - ISBN 978-0-521-41698-6 .
17. ↑ Yarilin, 2010 , sid. 53.
18. ↑ Chu HT , Lin H. , Tsao TT , Chang CF , Hsiao WW , Yeh TJ , Chang CM , Liu YW , Wang TY , Yang KC , Chen TJ , Chen JC , Chen KC , Kao CY Genotypning av humana neutrofila antigener (H ) från helgenomsekvenseringsdata.  (engelska)  // BMC Medical Genomics. - 2013. - 12 september ( vol. 6 ). - S. 31-31 . - doi : 10.1186/1755-8794-6-31 . — PMID 24028078 .
19. ↑ Afanasiev et al., 2004 , sid. 176.
20. ↑ 1 2 3 4 5 Mescher, 2016 , sid. 243.
21. ↑ 1 2 Yarilin, 2010 , sid. 52-53.
22. ↑ Zucker-Franklin D, Greaves MF, Grossi CE, Marmont AM. Neutrofiler // Atlas of Blood Cells: Function and Patology. — 2:a. - Philadelphia: Lea & Ferbiger, 1988. - Vol. 1. - S. 168-170. - ISBN 978-0-8121-1094-4 .
23. ↑ 1 2 Afanasiev et al., 2004 , sid. 177-178.
24. ↑ Yarilin, 2010 , sid. 54-55.
25. ↑ Yarilin, 2010 , sid. 54.
26. ↑ 1 2 Yarilin, 2010 , sid. 55.
27. ↑ 1 2 Khaitov, 2019 , sid. 75.
28. ↑ Manual of Hematology, 2002 , sid. 89.
29. ↑ Afanasiev et al., 2004 , sid. 201-204.
30. ↑ Tak T. , Tesselaar K. , Pillay J. , Borghans JA , Koenderman L. Vad är din ålder igen? Bestämning av humana neutrofila halveringstider återupptogs.  (engelska)  // Journal Of Leukocyte Biology. - 2013. - Oktober ( vol. 94 , nr 4 ). - P. 595-601 . - doi : 10.1189/jlb.1112571 . — PMID 23625199 .
31. ↑ Pillay J. , den Braber I. , Vrisekoop N. , Kwast LM , de Boer RJ , Borghans JA , Tesselaar K. , Koenderman L. In vivo-märkning med 2H2O avslöjar en human neutrofil livslängd på 5,4 dagar.  (engelska)  // Blood. - 2010. - 29 juli ( vol. 116 , nr 4 ). - s. 625-627 . - doi : 10.1182/blood-2010-01-259028 . — PMID 20410504 .
32. ↑ Wheater Paul R., Stevens Alan. Wheaters grundläggande histopatologi: en färgatlas och text. - Edinburgh: Churchill Livingstone, 2002. - ISBN 978-0-443-07001-3 .
33. ↑ 1 2 Guide to hematology, 2002 , sid. 91.
34. ↑ 12 Mescher , 2016 , sid. 244.
35. ↑ 1 2 Yarilin, 2010 , sid. 56.
36. ↑ Tan SY , Weninger W. Neutrofilmigrering vid inflammation: intercellulärt signalrelä och överhörning.  (engelska)  // Current Opinion In Immunology. - 2017. - Februari ( vol. 44 ). - S. 34-42 . - doi : 10.1016/j.coi.2016.11.002 . — PMID 27951434 .
37. ↑ Lämmermann T. I neutrofilernas öga svärmnavigeringssignaler som för samman neutrofiler i inflammerade och infekterade vävnader.  (engelska)  // Journal Of Leukocyte Biology. - 2016. - Juli ( vol. 100 , nr 1 ). - S. 55-63 . - doi : 10.1189/jlb.1MR0915-403 . — PMID 26416718 .
38. ↑ Chtanova T. , Schaeffer M. , Han SJ , van Dooren GG , Nollmann M. , Herzmark P. , Chan SW , Satija H. , Camfield K. , Aaron H. , Striepen B. , Robey EA Dynamics of neutrophil migration in lymfkörtlar under infektion.  (engelska)  // Immunitet. - 2008. - 19 september ( vol. 29 , nr 3 ). - s. 487-496 . - doi : 10.1016/j.immuni.2008.07.012 . — PMID 18718768 .
39. ↑ Henry KM , Loynes CA , Whyte MK , Renshaw SA Zebrafisk som en modell för studien av neutrofilbiologi.  (engelska)  // Journal Of Leukocyte Biology. - 2013. - Oktober ( vol. 94 , nr 4 ). - s. 633-642 . - doi : 10.1189/jlb.1112594 . — PMID 23463724 .
40. ↑ Mescher, 2016 , sid. 243-244.
41. ↑ Brinkmann V. , Reichard U. , Goosmann C. , Fauler B. , Uhlemann Y. , Weiss DS , Weinrauch Y. , Zychlinsky A. Neutrofila extracellulära fällor dödar bakterier.  (engelska)  // Science (New York, NY). - 2004. - Vol. 303, nr. 5663 . - S. 1532-1535. - doi : 10.1126/science.1092385 . — PMID 15001782 .
42. ↑ Urban CF , Ermert D. , Schmid M. , Abu-Abed U. , Goosmann C. , Nacken W. , Brinkmann V. , Jungblut PR , Zychlinsky A. Neutrofila extracellulära fällor innehåller kalprotektin, ett cytosoliskt proteinkomplex involverat i värdförsvaret mot Candida albicans.  (engelska)  // PLoS Patogener. - 2009. - Oktober ( vol. 5 , nr 10 ). - P. e1000639-1000639 . - doi : 10.1371/journal.ppat.1000639 . — PMID 19876394 .
43. ↑ Clark SR , Ma AC , Tavener SA , McDonald B. , Goodarzi Z. , Kelly MM , Patel KD , Chakrabarti S. , McAvoy E. , Sinclair GD , Keys EM , Allen-Vercoe E. , Devinney R. , Doig CJ , Green FH , Kubes P. Blodplätt TLR4 aktiverar neutrofila extracellulära fällor för att fånga in bakterier i septiskt blod.  (engelska)  // Nature Medicine. - 2007. - April ( vol. 13 , nr 4 ). - S. 463-469 . - doi : 10.1038/nm1565 . — PMID 17384648 .
44. ↑ Gupta AK , Hasler P. , Holzgreve W. , Hahn S. Neutrophil NETs: a novel contributor to preeclampsia-associated placental hypoxia?  (engelska)  // Seminars In Immunopathology. - 2007. - Juni ( vol. 29 , nr 2 ). - S. 163-167 . - doi : 10.1007/s00281-007-0073-4 . — PMID 17621701 .
45. ↑ Hoyer FF , Nahrendorf M. Neutrofila bidrag till ischemisk hjärtsjukdom.  (engelska)  // European Heart Journal. - 2017. - 14 februari ( vol. 38 , nr 7 ). - s. 465-472 . - doi : 10.1093/eurheartj/ehx017 . — PMID 28363210 .
46. ↑ Mangold A. , Alias ​​S. , Scherz T. , Hofbauer T. , Jakowitsch J. , Panzenböck A. , Simon D. , Laimer D. , Bangert C. , Kammerlander A. , Mascherbauer J. , Winter MP , Distelmaier K. , Adlbrecht C. , Preissner KT , Lang IM Belastning av kranskärlsneutrofil extracellulär fälla och deoxiribonukleasaktivitet vid akut koronarsyndrom med ST-förhöjning är prediktorer för ST-segmentupplösning och infarktstorlek.  (engelska)  // Circulation Research. - 2015. - 27 mars ( vol. 116 , nr 7 ). - P. 1182-1192 . - doi : 10.1161/CIRCRESAHA.116.304944 . — PMID 25547404 .
47. ↑ Azzouz Dhia , Palaniyar Nades. ApoNETosis: upptäckt av en ny form av neutrofildöd med samtidig apoptos och NETosis  (engelska)  // Cell Death & Disease. - 2018. - Augusti ( vol. 9 , nr 8 ). — ISSN 2041-4889 . - doi : 10.1038/s41419-018-0846-9 .
48. ↑ Gerasimov IG , Ignatov D. Iu. Funktionell heterogenicitet av humana blodneutrofiler: generering av syreaktiva arter.  // Tsitologia. - 2001. - T. 43 , nr 5 . - S. 432-436 . — PMID 11517658 .
49. ↑ Gerasimov IG , Ignatov D. Iu. Neutrofilaktivering in vitro.  // Tsitologia. - 2004. - T. 46 , nr 2 . - S. 155-158 . — PMID 15174354 .
50. ↑ Gerasimov IG , Ignatov D. Iu. , Kotel'nitskiĭ MA Nitroblått tetrazoliumreduktion av humana blodneutrofiler. I. Inverkan av pH.  // Tsitologia. - 2005. - T. 47 , nr 6 . - S. 549-553 . — PMID 16708848 .
51. ↑ Gerasimov IG , Ignatov D. Iu. Reduktion av nitroblått tetrazolium av humana blodneutrofiler. II. Inverkan av natrium- och kaliumjoner.  // Tsitologia. - 2005. - T. 47 , nr 6 . - S. 554-558 . — PMID 16708849 .
52. ↑ Manual of Hematology, 2002 , sid. 90.
53. ↑ Tecchio C. , Micheletti A. , Cassatella MA Neutrofilhärledda cytokiner: fakta bortom uttryck.  (engelska)  // Frontiers In Immunology. - 2014. - Vol. 5 . - S. 508-508 . - doi : 10.3389/fimmu.2014.00508 . — PMID 25374568 .
54. ↑ 1 2 Silvestre-Roig C. , Fridlender ZG , Glogauer M. , Scapini P. Neutrophil Diversity in Health and Disease.  (engelska)  // Trends In Immunology. - 2019. - Juli ( vol. 40 , nr 7 ). - s. 565-583 . - doi : 10.1016/j.it.2019.04.012 . — PMID 31160207 .
55. ↑ MSD-handbok: Neutropeni . Hämtad 20 september 2020. Arkiverad från originalet 25 november 2020. (obestämd)
56. ↑ Al-Gwaiz LA , Babay HH Det diagnostiska värdet av absolut neutrofilantal, bandantal och morfologiska förändringar av neutrofiler för att förutsäga bakteriella infektioner.  (engelska)  // Medicinska principer och praxis: International Journal Of The Kuwait University, Health Science Centre. - 2007. - Vol. 16 , nr. 5 . - s. 344-347 . - doi : 10.1159/000104806 . — PMID 17709921 .
57. ↑ 1 2 Mitchell, Richard Sheppard, Kumar, Vinay, Abbas, Abul K., Fausto, Nelson. Robbins grundläggande patologi. — Philadelphia: Saunders. — ISBN 1-4160-2973-7 .
58. ↑ blod- och cancerklinik (otillgänglig länk) . Hämtad 10 april 2013. Arkiverad från originalet 21 maj 2013. (obestämd) 
59. ↑ OMIM-post - #254600 - MYELOPEROXIDASBRIST; MPOD . omim.org . Hämtad 17 mars 2020. Arkiverad från originalet 13 mars 2020. (obestämd)
60. ↑ Kawabata K. , Hagio T. , Matsuoka S. Neutrofilelastasens roll vid akut lungskada.  (engelska)  // European Journal Of Pharmacology. - 2002. - 6 september ( vol. 451 , nr 1 ). - S. 1-10 . - doi : 10.1016/s0014-2999(02)02182-9 . — PMID 12223222 .
61. ↑ Domon H. , Nagai K. , Maekawa T. , Oda M. , Yonezawa D. , Takeda W. , Hiyoshi T. , Tamura H. , Yamaguchi M. , Kawabata S. , Terao Y. Neutrophil Elastase Subverts the Immune Response genom att klyva avgiftsliknande receptorer och cytokiner vid pneumokocklunginflammation.  (engelska)  // Frontiers In Immunology. - 2018. - Vol. 9 . - s. 732-732 . doi : 10.3389/ fimmu.2018.00732 . — PMID 29922273 .
62. ↑ Ozen S. Familjär medelhavsfeber: återbesöker en gammal sjukdom.  (engelska)  // European Journal Of Pediatrics. - 2003. - Juli ( vol. 162 , nr 7-8 ). - S. 449-454 . - doi : 10.1007/s00431-003-1223-x . — PMID 12751000 .
63. ↑ Xiu F. , Stanojcic M. , Diao L. , Jeschke MG Stresshyperglykemi, insulinbehandling och medfödda immunceller.  (engelska)  // International Journal Of Endocrinology. - 2014. - Vol. 2014 . - P. 486403-486403 . - doi : 10.1155/2014/486403 . — PMID 24899891 .
64. ↑ 1 2 Kay AB Paul Ehrlich och granulocyternas tidiga historia.  (engelska)  // Microbiology Spectrum. - 2016. - Augusti ( vol. 4 , nr 4 ). - doi : 10.1128/microbiolspec.MCHD-0032-2016 . — PMID 27726791 .
65. ↑ Ambrose CT Osler-bilden, en demonstration av fagocytos från 1876. Rapporter om fagocytos före Metchnikoffs uppsats från 1880.  (engelska)  // Cellular Immunology. - 2006. - Mars ( vol. 240 , nr 1 ). - S. 1-4 . - doi : 10.1016/j.cellimm.2006.05.008 . — PMID 16876776 .
66. ^ Gordon S. Phagocytosis: En immunobiologisk process.  (engelska)  // Immunitet. - 2016. - 15 mars ( vol. 44 , nr 3 ). - s. 463-475 . - doi : 10.1016/j.immuni.2016.02.026 . — PMID 26982354 .
67. ↑ Nobelpriset i fysiologi eller medicin 1908, Paul Erlich - Biografi . Hämtad 20 september 2020. Arkiverad från originalet 14 augusti 2018. (obestämd)

Litteratur

• Afanasiev Yu. I., Kuznetsov S. L., Yurina N. A., Kotovsky E. F. et al. Histology, cytology and embryology. - 6:e uppl., reviderad. och ytterligare .. - M . : Medicin, 2004. - 768 sid. — ISBN 5-225-04858-7 .
• Guide till hematologi: i 3 volymer / Ed. A. I. Vorobyova. - M. : Nyudiamed, 2002. - T. 1. - 280 sid. — ISBN 5-88107-038-0 .
• Khaitov R. M. Immunologi: struktur och funktioner hos immunsystemet. - M. : GEOTAR-Media, 2019. - 328 sid. - ISBN 978-5-9704-4962-2 .
• Yarilin A.A. Immunology. - M. : GEOTAR-Media, 2010. - 752 sid. — ISBN 978-5-9704-1319-7 .
• Anthony L. Mescher. Junqueiras grundläggande histologi . - McGraw-Hill Education, 2016. - ISBN 978-0-07-184270-9 .

Tematiska platser	FMA
Ordböcker och uppslagsverk	Britannica (online)
I bibliografiska kataloger	BNF : 12269419q J9U : 987007529304305171 LCCN : sh85091230 NKC : ph1036264