Indolalkaloider är en klass av alkaloider som i sin struktur innehåller kärnan av indol eller dess derivat [1] . En av de mest talrika klasserna av alkaloider (tillsammans med isokinolin ). Mer än 4100 indolalkaloider är kända [2] . En betydande del av indolalkaloider innehåller också isoprenoida strukturella element. Många indolalkaloider har fysiologisk aktivitet, några av dem används inom medicin. Den biogenetiska prekursorn för indolalkaloider är aminosyran tryptofan [1] .
Mänskligheten har varit bekant med verkan av vissa indolalkaloider under lång tid. Aztekerna använde under antiken hallucinogena svampar av släktet Psilocybe , innehållande alkaloiderna psilocybin och psilocin . Rauwolfia serpentine , innehållande reserpin , så tidigt som 1000 f.Kr. e. används i Indien som läkemedel. Rötterna av iboga , innehållande ibogaine , användes av folken i Afrika som ett CNS- stimulerande medel . Physostigma giftiga användes av folket i Nigeria för att fastställa skuld : den tilltalade fick en tinktur av dess frön, varefter han, om hon kom ut med kräkningar , var berättigad, annars dog han av hjärt- och andningsförlamning . Den aktiva substansen i fysostigma är fysostigmin (ezerin) [3] .
Nederlaget för ergotgrödor av spannmål i antiken och på medeltiden ledde upprepade gånger till epidemier av ergotism . Kopplingen mellan ergotism och ergotism etablerades först 1717, och alkaloiden ergotamin , en av de viktigaste aktiva ingredienserna i ergotism, isolerades 1918 [4]
Den första isolerade indolalkaloiden, stryknin , isolerades av Pelletier och Cavant 1818 från växter av släktet Strychnos ( lat. Strychnos ). Den korrekta strukturformeln för stryknin bestämdes först 1947, även om närvaron av en indolkärna i stryknins struktur fastställdes något tidigare [5] [6] .
Indol själv erhölls först av Bayer 1866 i färd med att dela indigo [7] .
Beroende på biosyntesvägarna särskiljs icke-isoprenoida och isoprenoida indolalkaloider. De senare inkluderar terpenoida byggstenar syntetiserade av levande organismer från dimetylallylpyrofosfat ( DMAPP ) och/eller isopentenylpyrofosfat ( IPP ) [ 8 ] :
Det finns också rent strukturella klassificeringar baserade på förekomsten i kolskelettet av alkaloidmolekylen av grundämnena karbazol , β-karbolin, etc. [9]
Dessutom är cirka 200 dimera indolalkaloider (bisindolalkaloider) kända, vars molekyler innehåller två indolkärnor [10] .
Antalet kända icke-isoprenoida indolalkaloider är litet jämfört med det totala antalet kända indolalkaloider [1] .
Ett av de enklaste och samtidigt utbredda naturliga derivaten av indol är de biogena aminerna tryptamin och 5-hydroxitryptamin ( serotonin ) [11] . Även om det inte är allmänt accepterat att tillskriva dem alkaloider [12] , finns båda dessa föreningar i både växt- och djurriket [ 13] . Tryptaminskelettet ingår i strukturen hos de allra flesta indolalkaloider [14] .
N,N-dimetyltryptamin ( DMT ), psilocin och dess fosforylerade derivat psilocybin tillhör också de enklaste tryptaminderivaten [13] .
Vissa enkla indolalkaloider innehåller inte det strukturella tryptaminelementet, i synnerhet gramin och glykosolin (det senare är ett derivat av karbazol ) [15] .
Prevalensen av β-karbolinalkaloider är associerad med hur lätt det är att bilda β-karbolinkärnan från tryptamin under den intramolekylära Mannich-reaktionen . Enkla (icke-isoprenoida) derivat av β-karbolin inkluderar till exempel harmin , harmaline och harman [16] , samt en något mer komplex kantinonstruktur [17] .
Harmaline isolerades först av Göbel 1841, harmine av Fritsche 1847 [18]
Pyrroloindolalkaloider är en relativt liten grupp av tryptaminderivat som bildas genom metylering av indolkärnan i position 3 och efterföljande nukleofil attack på kolatomen i position 2 med stängning av etylamingruppen till en ring. En typisk representant för denna grupp är fysostigmin (eserin) [19] .
Physostigmin upptäcktes av Jobst och Hesse 1864 [20]
Isoprenoid indol alkaloider inkluderar både tryptofan eller tryptamin rester och isoprenoid strukturella element härledda från dimetylallyl pyrofosfat ( dimetylallyl pyrofosfat ) och isopentenyl pyrofosfat ( isopentenyl pyrofosfat ) [1] .
Ergotalkaloider (ergoalkaloider, eng. Ergotalkaloider ) är en klass av hemiterpenoidindolalkaloider relaterade till lysergsyra , som i sin tur bildas under en flerstegsreaktion som involverar tryptofan och dimetylallylpyrofosfat (DMAPP).
Många ergotalkaloider är lysergsyraamider , den enklaste av dessa är ergine (lysergamid). Mer komplexa kan delas in i två grupper [21] [22] :
Ergotinin, upptäckt 1875, och ergotoxin (1906) visade sig därefter vara blandningar av flera alkaloider. I sin rena form isolerades de första ergotaminalkaloiderna, ergotamin och dess isomer ergotamin, av Stoll 1918 [22]
De flesta monoterpenoidalkaloider inkluderar en C9- eller C10 - rest som härrör från sekologanin . Beroende på strukturen av denna rest är sådana alkaloider indelade i tre typer: Corynanthe -typen, Iboga -typen och Aspidosperma -typen (enligt namnen på typiska släkten eller växtarter som innehåller sådana alkaloider). Kolskeletten i monoterpenoiddelen presenteras nedan med exemplet på amalicin, katarantin och tabersoninalkaloider. Cirkeln betecknar kolatomer som saknas i alkaloidernas molekyler, inklusive terpenoidresten C 9 (i motsats till C 10 ) [14] .
Alkaloider av Corynanthe -typ inkluderar secologanin-skelettet i oförändrad form, och alkaloider av Iboga- och Aspidosperma- typerna i en omarrangerad form [23] . Några representanter för monoterpenoidindolalkaloider [5] [24] [25] :
| Sorts | Kolatomer i monoterpenoiddelen | |
|---|---|---|
| C9 _ | C 10 | |
| Corynanthe | Aimaline , aquamycin , stryknin , brucin | Aimalicin (raubasin), yohimbin , reserpin , sarpagin , wobasin , mitragynin |
| Iboga | Ibogain , ibogamin | Katarantin , voakangin |
| Aspidosperma | Eburnamin | Tabersonin , vindolin , vincamin |
Det finns också en liten grupp av aristoteliska alkaloider (ca 30 föreningar, varav den viktigaste är peduncularin) som innehåller en monoterpenoiddel (C10) som inte härstammar från sekologanin [26] .
Mer än 200 dimera indol (bisindol) alkaloider är kända för att erhållas i levande organismer genom dimerisering av monomera indolbaser. Bisindolalkaloider bildas vanligtvis under följande reaktioner [27] :
Voakamine
Villalstonin
Toxiferin
Förutom bisindolalkaloider finns det dimera alkaloider som bildas i processen för dimerisering av en indolmonomer med en annan typ av alkaloid. Ett exempel är tubulosin, som består av indol och isokinolin strukturella element [28] .
Bland växter rika på icke-isoprenoida indolalkaloider kan man peka ut harmala ( lat. Peganum harmala ), innehållande harman , harmin och harmaline , samt giftigt fysostigma ( lat. Physostigma venenosum ), innehållande fysostigmin [29] . Vissa medlemmar av familjen Convolvulaceae ( lat. Convolvulaceae ), i synnerhet morgonglöd ( lat. Ipomoea violacea ) och Rivea corymbosa , innehåller lysergsyraderivat [30] .
Indolalkaloider har hittats i växter från 39 familjer [31] . Trots betydande strukturell mångfald är de flesta av de monoterpenoida indolalkaloiderna lokaliserade i tre tvåhjärtbladiga familjer : Kutrovye ( lat. Apocynaceae ) - 73 arter [31] , i synnerhet släktena Alstonia ( lat. Alstonia ), Aspidosperma ( lat. Aspidosperma ), Rauwolfia ( lat. Rauvolfia ) och Cataranthus ( lat. Catharanthus ); Rubiaceae ( lat. Rubiaceae ) - 72 arter [31] , i synnerhet släktet Corinante ( lat. Corynanthe ), och Loganiaceae ( lat. Loganiaceae ) - 40 arter [31] , i synnerhet släktet Strychnos ( lat. Strychnos ) [32] [33] . Ganska rik på indolalkaloider är baljväxtfamiljen ( Fabaceae ), där 63 arter innehåller alkaloider av denna grupp, men här är de mestadels enkla i strukturen [31] .
Bland de svampar som innehåller indolalkaloider kan man peka ut släktet Psilocybe ( lat. Psilocybe ), vars representanter innehåller enkla tryptaminderivat, samt släktet Ergot ( lat. Claviceps ), vars representanter är rika på lysergsyraderivat [29] .
Indolalkaloider spelar också en roll i djurorganismer . I huden på många arter av paddor av släktet Bufo hittades ett tryptaminderivat, bufotenin , och i huden på Coloradopaddan Bufo alvarius hittades 5 -MeO-DMT [34] . Serotonin , en viktig signalsubstans i däggdjur, kan också klassificeras som en enkel indolalkaloid. [35]
Harmala , som innehåller β-karboline alkaloider
" Morning Glow " ( lat. Ipomoea violacea ) innehåller lyserginsyraderivat
Alstonia macrophylla innehåller alkaloider som Corynanthe
Rauwolfia serpentine innehåller alkaloider som Corynanthe
Quaranthus rosea innehåller monoterpenoida indolalkaloider
Psilocybe cubensis innehåller psilocin och psilocybin
Ergot innehåller lyserginsyraderivat
Coloradopadda ( lat. Bufo alvarius ) utsöndrar bufotenin och 5-MeO-DMT
Den biogenetiska prekursorn för alla indolalkaloider är aminosyran tryptofan . För de flesta av dessa är det första steget dekarboxyleringen av tryptofan för att bilda tryptamin . Dimetyltryptamin (DMT) bildas av tryptamin via metylering med koenzymet S-adenosylmetionin (SAM). Psilocin bildas från dimetyltryptamin via oxidation och fosforyleras vidare till psilocybin [13] .
I biosyntesen av serotonin är mellanprodukten inte tryptamin, utan 5-hydroxitryptofan , som i sin tur dekarboxyleras för att bilda 5-hydroxitryptamin (serotonin) [13] .
Biosyntesen av β-karbolinealkaloider sker genom bildandet av en Schiff-bas från tryptamin och en aldehyd (eller ketosyra ) och den efterföljande intramolekylära Mannich-reaktionen , där kolatomen C 2 i indolkärnan fungerar som en nukleofil . Därefter återställs aromaticiteten med förlust av en proton vid kolatomen C2 . Det resulterande tetrahydro-β-karbolinskelettet oxideras sedan sekventiellt till dihydro-β-karbolin och β-karbolin. Vid bildandet av enkla β-karbolinealkaloider, såsom harmin och harmalin , spelar pyrodruvsyra rollen som ketosyra . I syntesen av monoterpenoidindolalkaloider är sekologanin involverad som en aldehyd . Pyrroloindolalkaloider syntetiseras i levande organismer på liknande sätt [36] .
Biosyntesen av ergotalkaloider börjar med alkyleringen av tryptofan med dimetylallylpyrofosfat ( Eng. Dimethylallylpyrofosfat ), medan kolatomen C 4 i indolkärnan spelar rollen som en nukleofil. Det resulterande 4-dimetylallyl-L-tryptofanet genomgår N-metylering. Ytterligare stadier av biosyntes är hanoklavin-I och agroklavin. Den senare hydroxyleras till elimoklavin, som i sin tur oxideras till paspalinsyra . I processen med allylomlagring omvandlas paspalsyra till lysergsyra [37] .
Biosyntesen av monoterpenoidindolalkaloider börjar med Mannich-reaktionen som involverar tryptamin och sekologanin, vilket resulterar i bildandet av strictosidin , som vidare omvandlas till 4,21-dehydrogeisoschizin. Vidare fortsätter biosyntesen av de flesta alkaloider med en icke-omarrangerad monoterpenoiddel (Corynanthe-typ) genom cyklisering för att bilda katenamin och efterföljande reduktion till aimalicin i närvaro av nikotinamidadenindinukleotidfosfat (NADPH). Vid biosyntesen av andra alkaloider omvandlas 4,21-dehydrogeisoschizin först till preacuamycin, en alkaloid av Strychnos-subtypen av Corynanthe-typen, som i sin tur producerar andra alkaloider av Strychnos-subtypen, såväl som alkaloider av Iboga- och Aspidosperma-typerna. . Bisindolalkaloiderna vinblastin och vinkristin produceras av en reaktion som involverar katharantin (alkaloid av Ibogatyp) och vindolin (alkaloid av typ Aspidosperma) [24] [38] .
Många indolalkaloider har avsevärd fysiologisk aktivitet. De flesta av de fysiologiska effekterna av indolalkaloider är förknippade med deras verkan på det centrala och perifera nervsystemet. Dessutom har bisindolalkaloiderna vinblastin och vinkristin en antitumöreffekt [ 39] .
På grund av deras strukturella likhet med serotonin kan många tryptaminer interagera med serotonin (5-HT) receptorer [40] . Den huvudsakliga effekten av klassiska hallucinogener , såsom DMT , psilocin och psilocybin , beror alltså på att dessa substanser är 5 -HT2A -receptoragonister [ 41 ] . De hallucinogena effekterna av ibogain har också associerats med en liknande effekt [42] . Gramin är däremot en 5-HT2A-receptorantagonist [ 43 ] .
Lyserginsyraderivat inkluderar strukturella element av både tryptamin och fenyletylamin , vilket gör att de kan verka både på 5-HT-receptorer och på adrenoreceptorer (främst av α-typ) och dopaminreceptorer (främst av D 2 -typ ) [44] [45] . Så ergotamin är en partiell agonist av α-adrenerga receptorer och 5-HT 2 receptorer, på grund av vilken det har en vasokonstriktiv effekt och stimulerar livmoderkontraktioner . Dihydroergotamin har en större selektivitet för α-adrenerga receptorer och mindre effekt på serotoninreceptorer. Ergometrine är en α-adrenerg och 5-HT 2 receptoragonist och en partiell D 2 receptoragonist [45] [46] . Jämfört med andra ergotalkaloider är ergometrin mer selektivt för livmoderstimulering [46] . LSD , ett syntetiskt derivat av lysergsyra, är en 5-HT 2A- och 5-HT 1A - receptoragonist och, i mindre utsträckning, D 2 -receptorer och har en kraftfull hallucinogen effekt [47] [48] .
Vissa monoterpenoidindolalkaloider interagerar också med adrenerga receptorer. Till exempel är aimalicin (raubazin) en selektiv α 1 -adrenerg antagonist, på grund av vilken den har en antihypertensiv effekt [49] [50] . Yohimbin är mer selektivt för α2 -adrenerga receptorer [50] . Genom att blockera presynaptiska α 2 -adrenerga receptorer ökar yohimbin frisättningen av noradrenalin , vilket leder till en ökning av blodtrycket. Yohimbin användes för att behandla erektil dysfunktion hos män innan tillkomsten av bättre läkemedel [51] .
Vissa alkaloider påverkar omsättningen av monoaminer indirekt. Således är harmin och harmalin reversibla selektiva hämmare av monoaminoxidas-A [52] . Reserpin tömmer monoaminlagren i presynaptiska neuroner, vilket minskar deras koncentration i synapsen , vilket resulterar i dess antihypertensiva och antipsykotiska verkan [49] .
Vissa indolalkaloider interagerar också med andra typer av receptorer. Mitragynin är alltså en μ-opioidreceptoragonist [25] . Harmala- alkaloider är antagonister mot GABAA -receptorer [ 53] , medan ibogain är antagonistiskt mot NMDA-receptorer [54] .
Fysiostigmin är en reversibel hämmare av acetylkolinesteras [55] .
Tillämpningarna av indolalkaloider och deras syntetiska analoger är förknippade med deras fysiologiska aktivitet.
Växter och svampar som innehåller indolalkaloider har en lång historia av användning inom folkmedicinen . Rauwolfia serpentina , vars aktiva ingrediens är reserpin , har använts i Indien i över 3000 år som botemedel mot ormbett och för att behandla vansinne [56] . I det medeltida Europa användes drycker som innehöll ergothorn för medicinska aborter [57] .
Senare började även rena preparat av indolalkaloider användas inom medicinen. Det redan nämnda reserpinet var det andra (efter klorpromazin ) accepterade antipsykotiska läkemedel för användning , men dess användning för detta ändamål begränsades av ett lågt terapeutiskt index och allvarliga biverkningar. För närvarande används inte reserpin som ett antipsykotiskt medel [58] utan används ibland som ett antihypertensivt medel, oftare i kombination med andra aktiva substanser [59] .
Andra läkemedel som påverkar det kardiovaskulära systemet inkluderar aymalin , som är ett klass I antiarytmiskt läkemedel [60] och aymalicin (raubasin), som används i Europa som ett antihypertensivt medel [49] . Physostigmin, en acetylkolinesterashämmare , används för att minska ögontrycket vid glaukom , och dess syntetiska analoger används vid Alzheimers sjukdom ( rivastigmin ) och myasthenia gravis ( neostigmin , pyridostigmin , distigmin ) [61] .
Ergotalkaloiderna ergometrine (ergobazin, ergonovine) och ergotamin , såväl som deras syntetiska derivat som metylergometrin , används för livmoderblödning [62] . Bisindolalkaloiderna vinblastin och vinkristin används som antitumörmedel [63] .
Djurstudier har visat att ibogain kan vara effektivt vid behandling av heroin- , kokain- och alkoholberoende , samt lindra symtom på abstinens av opioid . Denna verkan är huvudsakligen förknippad med antagonismen av ibogain i förhållande till NMDA-receptorer . Den medicinska användningen av ibogain hindras till stor del av dess juridiska status (det är förbjudet i många länder som ett kraftfullt hallucinogen med farliga överdoseffekter), men det finns "underjordiska" nätverk i Europa och USA som tillhandahåller medicinska tjänster till drogmissbrukare [ 64] [65] .
Naturliga källor till vissa indolalkaloider har använts som hallucinogener sedan urminnes tider . Dessa inkluderar, i synnerhet, hallucinogena svampar av Psilocybe- släktet , som användes av aztekerna [66] . Ett annat hallucinogen som länge använts är ayahuasca , ett sydamerikanskt psykotropiskt te gjort av växterna Psychotria viridis och Banisteriopsis caapi . Den första av dem är rik på dimetyltryptamin (DMT), som är en hallucinogen, och den andra innehåller en stor mängd β-karbolinealkaloider ( harmin , harmaline , tetrahydroharmin), monoaminoxidashämmare . Huvudverkan av β-karbolinerna i ayahuasca tros vara att förhindra DMT från att metaboliseras i matsmältningskanalen och levern , vilket gör att det kan passera blod-hjärnbarriären . Den direkta effekten av β-karboliner på det centrala nervsystemet är minimal [67] . Giftet från paddan Bufo Alvarius innehållande 5-MeO-DMT har också använts för att testa hallucinationer [68] .
Av de semisyntetiska tryptaminerna används lysergsyradietylamid ( LSD ) flitigt, ett kraftfullt hallucinogen som är effektivt i orala doser på 30–40 μg [69] .
| Huvudtyper av alkaloider | |
|---|---|
| pyrrolidin | Gigrin |
| Tropan | |
| Piperidin | |
| Quinolizidin | |
| pyridin | |
| isokinolin | |
| Kinolin | |
| Indol | |
| Purin | |
| Fenyletylamin | |
| Terpener | |
| Övrig | |