Ischemisk optisk neuropati posterior

Posterior ischemisk optisk neuropati (ZION) är ett medicinskt tillstånd som kännetecknas av skador på den retrobulbara delen av synnerven på grund av ischemi . Trots termen "posterior" kan denna patofysiologi tillämpas på fall där ischemisk skada föregår, och tillståndet beskriver en specifik mekanism för synförlust beroende på mängden skada på synnerven. Främre ischemisk optisk neuropati (AION) skiljer sig från PION genom att AION uppträder spontant och ensidigt hos patienter med predisponerande anatomiska och kardiovaskulära riskfaktorer.

Posterior ischemisk optisk neuropati är en sällsynt men förödande orsak till synförlust. PION uppstår när syretillförseln till den bakre synnerven är otillräcklig, vilket gör att nervceller dör. Denna ischemi kommer från vattendelarinfarkt. Det finns två typer av PION som resulterar i optisk nervischemi genom separata mekanismer: arteritisk och perioperativ .

Kausalitet

PION är en optisk vattendelare infarkt som kan leda till unilateral eller, oftast, bilateral blindhet. PION förekommer vanligtvis i två kategorier av patienter:

Kombinationen av lågt blodvärde och lågt blodtryck gör att blodet transporterar mindre syre till vävnaderna. Många ändorgan kan lida av syrebrist, inklusive hjärnan , njurarna eller hjärtat. Det som sätter synnerven i den mest ogynnsamma positionen är påläggandet av kompressionssyndromet . När vävnader lider av syrebrist sväller de. Synnerven är dock begränsad i benkanalen mellan hjärnan och ögat. Oförmågan att svälla fritt kan orsaka en ytterligare ökning av trycket på synnerven, vilket minskar blodflödet i nerven, särskilt i kombination med minskat tryck. Begränsat blodflöde kan leda till permanent skada på synnerven med resulterande blindhet som ofta är bilateral, vilket gör att vissa patienter vaknar blinda efter långa eller komplexa operationer. Av tekniska skäl inträffar detta oftare under ryggradskirurgi. [ett]

Patogenes

Patogenesen av PION

I båda typerna av PION resulterar ischemi , d.v.s. minskat blodflöde, i celldöd i synnerven. Ischemisk skada på synnerven orsakar inflammation och svullnad. När baksidan av synnerven passerar genom den optiska kanalen, leder Boney-tunneln till hjärnan, svullnad i detta oelastiska utrymme orsakar kompression. Kompression av synnerven förvärrar ischemi och vidmakthåller cykeln av skada, svullnad och kompression. [2]

Patogenesen för A-PION

A-PION orsakas av en inflammatorisk sjukdom som kallas jättecellsarterit (GCA), alias temporal arterit. GCA är en inflammatorisk sjukdom i blodkärlen. Det tros vara en autoimmun sjukdom orsakad av olämplig T- cellsaktivitet . [3] [4] När T-celler skadar artärerna som försörjer synnerven, bildas en propp och stoppar blodflödet. Upphörandet av blodflödet stoppar tillförseln av syre och synnervens fibrer dör.

Patogenes av perioperativ PION (kirurgisk, postoperativ eller chockinducerad PION)

Den exakta orsaken till perioperativ PION är okänd. Många riskfaktorer har identifierats som bidrar till hypoxi i synnerven . Ingen av dessa riskfaktorer ensamma är tillräckliga för att orsaka PION. Hos känsliga patienter leder dock kombinationen av dessa riskfaktorer till förödande blindhet. Denna erfarenhet visar att PION-sjukdom är av multifaktoriellt ursprung.

Riskerna förknippade med perioperativ PION kan delas in i två kategorier: intraoperativt ischemiskt tryck och kardiovaskulära riskfaktorer.

Intraoperativa ischemiska tryck i det perioperativa PION

Många orsaker till minskat blodflöde under operation är systemiska, vilket innebär att de minskar blodflödet till hela kroppen. Studier har visat att nästan alla postoperativa PION-patienter led av långvarig intraoperativ hypotoni och postoperativ anemi . Vid perioperativ PION förlorar patienten i genomsnitt 4 liter blod under operationen och får ett stort antal blodtransfusioner. Massiv blodförlust är bara en av orsakerna till lågt blodtryck. Biverkningar av generell anestesi sänker också blodtrycket. Den genomsnittliga varaktigheten av PION-operationen är 7 till 9 timmar, vilket ökar risken för konsekvenserna av långvarigt lågt blodtryck. [1] [2] [3] [5]

Andra orsaker till intraoperativt ischemiskt tryck är lokala, vilket innebär att de minskar blodflödet till det drabbade området av synnerven. Ansiktsödem, periorbitalt ödem, direkt orbital kompression, bukläge under operation och lutning av operationsbordet till en "fot-över-huvud"-position har alla rapporterats vara associerade med perioperativ PION. Alla dessa faktorer tros öka vävnadstrycket och ventrycket runt synnerven, och därigenom minska det lokala blodflödet och syretillförseln. [6] [2] [3] [5] [7] [8] [9] [10]

De operationer som har högst PION-incidenspoäng är operationer med ökad risk för ovan nämnda tillstånd. Vid ryggradskirurgi genomgår patienter betydande blodförluster och ligger med ansiktet nedåt under längre perioder, vilket ökar ventrycket, minskar blodperfusionstrycket och orsakar ofta ansiktsödem (ökat vävnadstryck). Ryggkirurgi beräknas ha den högsta PION-frekvensen på 0,028 %. [1] Den långa varaktigheten av "benen över huvudet"-positionen vid prostatakirurgi har också föreslagits öka risken för PION. [elva]

Kardiovaskulära riskfaktorer för PION

Postoperativa PION-patienter har en högre prevalens av kardiovaskulära riskfaktorer än den allmänna befolkningen. Dokumenterade kardiovaskulära riskfaktorer hos postoperativa PION-patienter inkluderar: hypertoni, diabetes mellitus, hyperkolesterolemi, tobaksanvändning, hjärtarytmi, cerebrovaskulär sjukdom och fetma. Män har också setts ha högre risk, vilket är i linje med trenden att män löper högre risk för hjärt- och kärlsjukdomar. [6] [2] [12] [5] [13] [7] [8] [9] [14] Alla dessa kardiovaskulära risker stör perfusionen och kan också bidra till defekter i vaskulär självreglering. [2] [3] [5] [13]

Multifaktoriellt ursprung för perioperativ PION

Som framgår av riskfaktorerna ovan är perioperativ hypoxi ett multifaktoriellt problem. Bland dessa riskfaktorer kan det vara svårt att fastställa tröskeln för uppkomsten av synnervscellsdöd, och det exakta bidraget från varje faktor. [tio]

Lågt blodtryck och anemi nämns som postoperativa komplikationer i nästan alla rapporter om PION, vilket tyder på ett orsakssamband. Men samtidigt är lågt blodtryck och anemi extremt sällsynt vid perioperativ PION. Ryggraden och hjärtbypassoperationer har de högsta uppskattade PION-fallen på 0,028 % respektive 0,018 %, fortfarande extremt låga. [1] [15] [16] Dessa bevis tyder på att synnervens skada hos PION-patienter beror på mer än bara anemi och lågt blodtryck. [tio]

Erfarenhet visar att det multifaktoriella ursprunget för perioperativ PION inkluderar de risker som beskrivs ovan och möjligen andra okända riskfaktorer. Aktuella översiktsartiklar om PION tyder på att vaskulär autoregulatorisk dysfunktion och anatomiska förändringar är ämnen värda att undersöka som kan bidra till en viss patients mottaglighet. [3] [5]

Tecken och symtom

Allmänna tecken och symtom på PION

PION utvecklas oftast hos äldre. Sjukdomen manifesterar sig skarpt och smärtfritt. Synen kan vara måttligt eller kraftigt nedsatt. Det kan vara antingen ensidigt eller bilateralt. Färgseendet försämras i de flesta fall. [2] [17] [12]

PION oftalmoskopiskt test

Tittar man inuti patientens öga i det inledande skedet, visar oftalmoskopet inga synliga förändringar i synnervens huvud. Några veckor efter en ischemisk stroke utvecklas nervfiberatrofin som uppstår på den skadade bakre synnerven och involverar den främre synnerven. Fyra till åtta veckor efter sjukdomsuppkomsten börjar synnervens atrofi observeras i oftalmoskopet. [3]

Elever i PION

Om båda ögonen är påverkade av PION kan pupillerna se symmetriska ut. Men om ögonen är asymmetriskt påverkade, det vill säga synnerven i det ena ögat är mer skadad än det andra, kommer en viktig egenskap som kallas en pupillafferent defekt att bli märkbar.

Pupillär afferent defekt (APD)

Defekt perception av ljus i ena ögat orsakar en asymmetrisk pupillförträngningsreflex som kallas pupillär afferent defekt (APD).

Arteritiska PION (A-PION) tecken och symtom

PION drabbar oftast vita kvinnor med en medelålder på 73. [17] [18] Synförlust är ensidig till en början, men utan behandling går det snabbt till att det andra ögat blir involverat. Synförlust är vanligtvis allvarlig, allt från oförmågan att känna igen antalet fingrar framför ögonen, till den totala bristen på perception av ljus. Tillhörande symtom: smärta i käken, förvärrad av tuggning, svaghet i hårfästet, smärta i axel och höft, huvudvärk och trötthet. [12] [3]

Postoperativa PION tecken och symtom

Synförlust uppstår vanligtvis när man vaknar från allmän anestesi . De observerade tecknen indikerar en lång varaktighet av operationen och svullnad i ansiktet. Synförlust är vanligtvis bilateral och allvarlig, allt från oförmågan att känna igen antalet fingrar framför ögonen, till den totala bristen på perception av ljus. [2] [17] [12] [3] [5] [13]

Differentialdiagnos

I den postoperativa perioden, utan grov skada på ögonen, förlust av synen, krävs en bedömning av hela synsystemet för ischemisk skada. Inte bara synnerven, som en vävnad i synvägen, är känslig för minskat blodflöde. Minskad syresättning av näthinnan och hjärnan kan också försämra synen. [6]

Jämförelse med främre ischemisk optisk neuropati

PION är mindre vanligt än främre ischemisk optisk neuropati (AION). [3] Blodtillförseln och den omgivande anatomin gör de främre och bakre delarna av synnerven känsliga för olika ischemiska tryck.

Den bakre synnerven tar emot blod huvudsakligen från grenar av pia mater i den oftalmiska artären. Den optiska kanalen, Boney-tunneln som leder till hjärnan, omger den bakre delen av detta segment av synnerven.

Den främre delen av synnerven får blod huvudsakligen från de bakre ciliärartärerna. Den främre delen av synnerven, alias synnervens huvud, är omgiven av skleralkanalen och är känslig för nervfiberträngning. Den del av synnerven som är synlig med ett oftalmoskop kallas för optiska skivan.

Diagnostik

Diagnos av PION är ofta svårt eftersom synnerven verkar normal vid första anblicken. Skadan uppstår djupare än den del av nerven som är synlig vid oftalmoskopisk undersökning. Det kan finnas abnormt relativ pupillreaktion (APD) om skadan är begränsad till en synnerv, men detta är ofta bilateralt och pupillresponssymmetri bevaras. Dessutom är en MR -skanning användbar . Feldiagnostik av sken eller kortikal blindhet görs ofta. Om möjligt bör en neuro -ögonläkare konsulteras omedelbart , vilket med största sannolikhet kommer att leda till en korrekt diagnos. [6]

Det finns inget test för att bekräfta PION. PION utesluter diagnostik. För att förhindra överhängande blindhet bör jättecellarterit snarast uteslutas när en patient med plötslig synförlust är över 50 år.

GCA Diagnostics

American College of Rheumatology har identifierat en kombination av fysiska symtom och inflammatoriska förändringar för att diagnostisera jättecellarterit. [19]

Skillnaden mellan PION och AION efter testning

Vid första symtom kan ett oftalmoskop skilja AION från PION. Om du märker skada på synnerven är det AION. PION leder inte till synnervatrofi, så det observeras inte med ett oftalmoskop mellan 4 och 8 veckor efter sjukdomsdebut. Dessutom visar AION ofta en karakteristisk höjddefekt på Humphrey synfältstest.

Behandling och prognos

När synförlust har inträffat blir behandlingen allt mer problematisk, men det finns rapporter om återställande av synen om blodtransfusioner och medel som ökar blodtrycket ges inom några timmar. [tjugo]

Behandling och prognos av PION

Om diagnosen GCA misstänks ska steroidbehandling inledas omedelbart. Resultaten av en tinningsartärbiopsi bör erhållas för att bekräfta diagnosen och vägleda framtida behandling, men bör inte fördröja påbörjandet av behandling. Behandlingen återställer inte förlorad syn, men förhindrar ytterligare progression och skador på det andra ögat. Höga doser av kortikosteroider kan gradvis reduceras till låga doser under en period av cirka ett år. [17] [12] [5] [9] [21] [22] [23] [24]

Perioperativ PION. Behandling och prognos

Snabba blodtransfusioner för att korrigera anemi och öka blodtrycket kan förbättra PION-resultaten. I en rapport om hypotoni orsakad av AION rapporterade 3 av 3 patienter som fick snabba blodtransfusioner delvis återhämtning av synen. [20] Även om snabb blodtransfusion ger lite hopp, är prognosen för perioperativ PION fortfarande dålig. Förebyggande åtgärder är fortfarande det bästa sättet att minska PION.

En retrospektiv rapport tyder på att förekomsten av PION kan minskas i högriskfall genom att ändra kirurgisk behandling. Till exempel, för patienter som genomgår ryggradskirurgi, kan åtgärder vidtas för att minimera hypotoni under operationen genom att påskynda processen med blodersättning och aktivt behandla ansiktsödem. [2]

Förebyggande

Patienter med en historia av högt blodtryck , diabetes och rökare är mest mottagliga för PION, eftersom de hotar det självreglerande kärlsystemet. Därför måste ytterligare insatser göras för dem i form av att ta hand om eller ordna en operation eller kontroll av anemi från blodförlust (genom ett blodtransfusionsförfarande), samt noggrann övervakning av deras blodtryck. [2]

Synnervens perfusionsekvation

Teoretiskt sett finns det tre sätt att hindra leveransen av syre till vävnader: sänka blodtrycket (BP), öka motståndet mot blodflödet genom att öka vävnadstrycket (TP) eller minska hematokrit (Hct). [5]

Det är därför:

Denna ekvation formaliserar vad som är känt om perioperativ PION när det gäller risk och förebyggande.

PION-risken ökar när perfusion av synnerven ↓ induceras av: Hct ↓ BP ↓ och/eller TP ↑

PION kan förebyggas genom att upprätthålla perfusion av synnerven. Detta innebär att noggrant övervaka BP och Hct, och vara redo att snabbt ↑ BP och ↑ Hct om det behövs. Dessutom, åtgärder för att förhindra ↑TP eller minimera varaktigheten av ↑TP och kan också förhindra PION. [25]

Öka/minska faktorer i hematokrit, BP och TP

Hct
  1. Ökar med blodtransfusion. Det kan finnas en artificiell ökning på grund av uttorkning.
  2. Minskar vid blodförlust, eller genom att späda blodet med för stark infusionsbehandling.
BP
  1. Ökar tillfälligt vid infusion av blod eller ersättningsvätska, blodtransfusion och IV-vätskeinfusion.
  2. Minskar med blodförlust. Det minskar också med vasodilatation, vilket kan vara ett fysiologiskt svar, eller ett farmakologiskt svar på allmän anestesi.
TP

För perioperativ PION är den viktigaste orsaken till ökningen av TP gravitationen. När huvudet är lägre än hjärtat på operationsbordet ackumuleras vätska i huvudets vävnader, så venöst återflöde och lymfdränage minskar. Andra orsaker till ökad TP (t.ex. hjärtsvikt, lymfatisk obstruktion och inflammation) är mindre relevanta för PION och ligger utanför ramen för denna diskussion. FR ökar också med det tredje vätskeintervallet i samband med användningen av kristalloider. Detta är särskilt problematiskt vid långa operationer och med stora volymer av kristalloider jämfört med kolloider, som mjukar upp det tredje intervallet.

Obs  : Syrekapaciteten är faktiskt beroende av två faktorer som O 2 -mättnad och hematokrit (Hct). Men i en kontrollerad miljö med allmän anestesi förblir O 2 -mättnaden cirka 100 %.

Anteckningar

  1. ↑ 1 2 3 4 Chang SH, Miller NR Förekomsten av synförlust på grund av perioperativ ischemisk optisk neuropati i samband med ryggradskirurgi: Johns Hopkins Hospital Experience  //  Spine : journal. Lippincott Williams & Wilkins, 2005. - Juni ( vol. 30 , nr 11 ). - P. 1299-1302 . - doi : 10.1097/01.brs.0000163884.11476.25 . — PMID 15928556 .
  2. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Dunker S., Hsu HY, Sebag J., Sadun AA Perioperativa riskfaktorer för posterior ischemisk optisk neuropati  //  Journal of the American College of Surgeons: journal. - 2002. - Juni ( vol. 194 , nr 6 ). - s. 705-710 . - doi : 10.1016/S1072-7515(02)01210-3 . — PMID 12081060 .
  3. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Hayreh SS Ischemisk optisk neuropati  (obestämd)  // Framsteg inom retinal och ögonforskning. - 2009. - Januari ( vol. 28 , nr 1 ). - S. 34-62 . - doi : 10.1016/j.preteyeres.2008.11.002 . — PMID 19063989 .
  4. ↑ Weyand CM, Goronzy JJ Vaskulit i medelstora och stora kärl  //  The New England Journal of Medicine . - 2003. - Juli ( vol. 349 , nr 2 ). - S. 160-169 . - doi : 10.1056/NEJMra022694 . — PMID 12853590 .
  5. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Buono LM, Foroozan R. Perioperativ posterior ischemisk optisk neuropati  : litteraturöversikt  // Survey of Ophthalmology : journal. - 2005. - Vol. 50 , nej. 1 . - S. 15-26 . - doi : 10.1016/j.survophthal.2004.10.005 . — PMID 15621075 .
  6. ↑ 1 2 3 4 Newman NJ Peroperativ synförlust efter nonokulära operationer  // American  Journal of Ophthalmology. - 2008. - April ( vol. 145 , nr 4 ). - s. 604-610 . - doi : 10.1016/j.ajo.2007.09.016 . — PMID 18358851 .
  7. ↑ 1 2 Ho VT, Newman NJ, Song S., Ksiazek S., Roth S. Ischemisk optisk neuropati efter ryggradskirurgi  (engelska)  // Journal of Neurosurgical Anesthesiology. - 2005. - Januari ( vol. 17 , nr 1 ). - S. 38-44 . — PMID 15632541 .
  8. ↑ 1 2 Alexandrakis G., Lam BL Bilateral posterior ischemisk optisk neuropati efter spinalkirurgi  (engelska)  // American Journal of Ophthalmology : journal. - 1999. - Mars ( vol. 127 , nr 3 ). - s. 354-355 . - doi : 10.1016/S0002-9394(98)00343-2 . — PMID 10088754 .
  9. ↑ 1 2 3 Gill B., Heavner JE Postoperativ synförlust i samband med ryggradskirurgi  // European Spine  Journal : journal. - 2006. - April ( vol. 15 , nr 4 ). - s. 479-484 . - doi : 10.1007/s00586-005-0914-6 . — PMID 15926057 .
  10. ↑ 1 2 3 Myers MA, Hamilton SR, Bogosian AJ, Smith CH, Wagner TA Synförlust som en komplikation av ryggradskirurgi. En genomgång av 37  fall //  Spine : journal. Lippincott Williams & Wilkins, 1997. - Juni ( vol. 22 , nr. 12 ). - P. 1325-1329 . - doi : 10.1097/00007632-199706150-00009 . — PMID 9201835 .
  11. ↑ Weber ED, Colyer MH, Lesser RL, Subramanian PS Posterior ischemisk optisk neuropati efter minimalt invasiv prostatektomi  //  Journal of Neuro-ophthalmology: journal. - 2007. - December ( vol. 27 , nr 4 ). - S. 285-287 . - doi : 10.1097/WNO.0b013e31815b9f67 . — PMID 18090562 .
  12. ↑ 1 2 3 4 5 Sadda SR, Nee M., Miller NR, Biousse V., Newman NJ, Kouzis A. Clinical spectrum of posterior ischemic optic neuropathy  // American  Journal of Ophthalmology : journal. - 2001. - November ( vol. 132 , nr 5 ). - s. 743-750 . - doi : 10.1016/S0002-9394(01)01199-0 . — PMID 11704036 .
  13. ↑ 1 2 3 Lee LA, Roth S., Posner KL, et al. American Society of Anesthesiologists Postoperativ Visual Loss Registry: analys av 93 fall av ryggradskirurgi med postoperativ  synförlust //  Anesthesiology : journal. Lippincott Williams & Wilkins, 2006. - Oktober ( vol. 105 , nr 4 ). - s. 652-659 . - doi : 10.1097/00000542-200610000-00007 . — PMID 17006060 .
  14. ↑ Pazos GA, Leonard DW, Blice J., Thompson DH Blindhet efter bilateral halsdissektion: fallrapport och recension  //  American Journal of Otolaryngology: journal. - 1999. - Vol. 20 , nej. 5 . - s. 340-345 . - doi : 10.1016/S0196-0709(99)90039-X . — PMID 10512147 .
  15. ↑ Stevens WR, Glazer PA, Kelley SD, Lietman TM, Bradford DS Oftalmiska komplikationer efter  ryggradskirurgi //  Ryggraden. Lippincott Williams & Wilkins, 1997. - Juni ( vol. 22 , nr. 12 ). - P. 1319-1324 . - doi : 10.1097/00007632-199706150-00008 . — PMID 9201834 .
  16. ↑ Sweeney PJ, Breuer AC, Selhorst JB, et al. Ischemisk optisk neuropati: en komplikation av kardiopulmonell bypasskirurgi  (engelska)  // Neurology : journal. — Wolters Kluwer, 1982. - maj ( vol. 32 , nr 5 ). - s. 560-562 . - doi : 10.1212/wnl.32.5.560 . — PMID 7200214 .
  17. ↑ 1 2 3 4 Hayreh SS Posterior ischemisk optikusneuropati: kliniska egenskaper, patogenes och hantering  //  Eye: journal. - 2004. - November ( vol. 18 , nr 11 ). - P. 1188-1206 . - doi : 10.1038/sj.eye.6701562 . — PMID 15534605 .
  18. ↑ Hayreh SS, Podhajsky PA, Zimmerman B. Okulära manifestationer av jättecellarterit  // American  Journal of Ophthalmology. - 1998. - April ( vol. 125 , nr 4 ). - P. 509-520 . - doi : 10.1016/s0002-9394(99)80192-5 . — PMID 9559737 .
  19. ↑ Hunder GG, Bloch DA, Michel BA, et al. American College of Rheumatology 1990 kriterier för klassificering av jättecellarterit   // Arthritis & Rheumatology : journal. - 1990. - Augusti ( vol. 33 , nr 8 ). - P. 1122-1128 . — PMID 2202311 .
  20. ↑ 1 2 Connolly SE, Gordon KB, Horton JC Räddning av synen efter hypotensionsinducerad ischemisk optisk neuropati  // American  Journal of Ophthalmology : journal. - 1994. - Februari ( vol. 117 , nr 2 ). - S. 235-242 . — PMID 8116753 .
  21. ↑ Salvarani C., Macchioni PL, Tartoni PL, et al. Polymyalgia rheumatica och jättecellarterit: en 5-årig epidemiologisk och klinisk studie i Reggio Emilia, Italien  (engelska)  // Clinical and Experimental Rheumatology: Journal. - 1987. - Vol. 5 , nej. 3 . - S. 205-215 . — PMID 3501353 .
  22. ↑ Delecoeuillerie G., Joly P., Cohen de Lara A., Paolaggi JB Polymyalgia rheumatica and temporal arteritis: a retrospective analysis of prognostic features and different corticosteroid regimes (11 years survey of 210 patients  )  // Annals of the Rheumatic Diseases : journal. - 1988. - September ( vol. 47 , nr 9 ). - s. 733-739 . - doi : 10.1136/ard.47.9.733 . — PMID 3178314 .
  23. ↑ Lundberg I., Hedfors E. Begränsad dos och varaktighet av kortikosteroidbehandling hos patienter med polymyalgia rheumatica och temporal arteritis  // The  Journal of Rheumatology : journal. - 1990. - Oktober ( vol. 17 , nr 10 ). - P. 1340-1345 . — PMID 2254893 .
  24. ↑ Foroozan R., Deramo VA, Buono LM, et al. Återhämtning av synfunktion hos patienter med biopsibeprövad jättecellarterit  (engelska)  // Ophthalmology : journal. - 2003. - Mars ( vol. 110 , nr 3 ). - s. 539-542 . - doi : 10.1016/S0161-6420(02)01775-X . — PMID 12623817 .
  25. ↑ Jag ber om ursäkt för "pilarna", men det gör även författaren till denna artikel

Litteratur