| Swyers syndrom | |
|---|---|
| ICD-11 | LD2A.1 |
| ICD-10 | Q 56,4 |
| ICD-9 | 752,7 |
| OMIM | 400044 |
| SjukdomarDB | 31464 |
| Maska | D006061 |
Swyers syndrom , XY gonadal dysgenes , kvinnlig gonadal dysgenes ( XY kvinnlig gonadal dysgenes ) eller gonadal dysgenes är en genetisk störning, en variant av hypogonadism med en 46,XY karyotyp . Kroppen hos en person med Swyers syndrom har en uppsättning kromosomer som är karakteristiska för den manliga kroppen, men könskörtlarna (en eller båda) är en gonadsträng och producerar inga hormoner. Som ett resultat har han kvinnliga könsorgan, ett kvinnligt reproduktionssystem, och ser ut som en kvinna. Under puberteten uppstår inte utvecklingen av sekundära sexuella egenskaper och observeras amenorré . Det finns en praxis att ta bort könskörtlarna i tidig ålder för att förhindra utvecklingen av cancer [1] .
Syndromet är uppkallat efter Gerald Swyer , som beskrev det 1955 [2] .
Swyers syndrom förekommer hos ungefär 1 av 80 000 födslar [3] . Familjefall av Swyers syndrom är extremt sällsynta, med endast ett fåtal fall rapporterade över hela världen [2] .
Swyers syndrom är en kränkning av information i Y-kromosomen - aktiviteten hos TDF- lokus (en faktor som bestämmer kön och utveckling av gonaderna), lokaliserad i p11.2-regionen av Y-kromosomen. På grund av denna aktivitet hos den könsbestämmande faktorn utvecklas inte cellerna som skulle utvecklas till könskörtlar. Som ett resultat av att könsceller inte utvecklas frisätts inte könshormoner: varken kvinnliga eller manliga. När inget av dessa hormoner påverkar kroppen väljer fostret en kvinnlig fenotypisk utveckling, kroppen utvecklas enligt den kvinnliga fenotypiska typen.
Trots utvecklingen av den kvinnliga fenotypen är medfödd gonadal dysgenes närvarande, vanligtvis manifesterad under förväntad pubertet. Även om patienter har äggledare och könsorgan utvecklar de aldrig gonader till vare sig testiklar eller äggstockar. På grund av dessa störningar finns det i sin tur en fördröjning i utvecklingen av livmodern.
Sannolikheten för att en tumör bildas i gonaderna är 30-60%. Därför rekommenderas personer med en sådan anomali av gonaderna att tas bort.
Puberteten uppstår inte på grund av outvecklade könskörtlar. Det råder fullständig sterilitet. De neuroendokrina regulatorerna för tillväxt och utveckling av kroppen påverkas dock inte på något sätt, nivån av gonadotropa hypofyshormoner ökar och hypergonadotrop hypogonadism observeras.
Hög tillväxt observeras, som ett resultat av det faktum att könshormoner inte påverkar epifysernas tillväxtplattor och deras förbening är försenad. Hög röst, sekundära sexuella egenskaper uttrycks inte.
Swyers syndrom är associerat med mutationer i ett antal gener lokaliserade både på Y-kromosomen och på autosomer (till exempel DHH, MAP3K1, NR5A1, SOX9, etc.) [4] . Mindre än 15 gener har identifierats, mutationer som orsakar denna patologi av embryonal utveckling [5] . Fyra olika mutationer i SRY-genen har associerats med uppkomsten av Swaers syndrom [6] . Swyers syndrom är ärftligt autosomalt dominant (NR5A1-mutationer, heterozygota DHH-mutationer [7] , WNT4-duplikationer), autosomalt recessivt (homozygota DHH-mutationer [ 7] ), kopplat till X-kromosomen (NR0B1-duplikationer) eller Y-kromosomer (SRY) ] .
10-20% av kvinnorna med Swaers syndrom har en deletion av den DNA-bindande regionen av SRY-genen [5] [6] . Övriga 80-90% har en normal SRY-gen, och mutationer finns i andra gener som kodar för testikelbestämningsfaktorer [5] [8] . Vanligtvis uppträder SRY-mutationer de novo, även om 11 familjefall har beskrivits, inklusive 6 missense-mutationer, 3 nonsens och 2 deletioner [8] . Vid Swaers syndrom kan Y-kromosomen vara SRY-positiv [6] [9] eller -negativ [10] , det vill säga utan en deletion respektive en deletion av SRY-regionen.
9% av fallen av Swyers syndrom är associerade med en mutation i NR5A1-genen som kodar för transkriptionsfaktorn SF-1 [5] .
SRY-genen kodar för TDF-proteinet (testis determining factor), en transkriptionsfaktor som reglerar uttrycket av andra gener, som i sin tur kodar för transkriptionsfaktorer som initierar utvecklingen av det manliga reproduktionssystemet under embryonalperioden. Under spermatogenes under meios kan Y-kromosomen förlora SRY genom att överföra denna gen till X-kromosomen. Som ett resultat resulterar nedärvningen av en sådan Y-kromosom, utan SRY-genen, i Swyers syndrom [11] .
Defekter i DHH-genen har associerats med partiell gonadal dysgenes åtföljd av polyneuropati . Det antas att denna gen samtidigt är involverad i både differentieringen av gonaderna och utvecklingen av perineurium [12] .
NR5A1 kodar för proteinet SF-1 (steroidogen faktor 1), en transkriptionsfaktor som är involverad i könsbestämning genom att reglera aktiviteten hos gener som är associerade med utvecklingen av binjurarna, reproduktionsorganen och körtlarna [13] . Först produceras SF-1 av celler i den urogenitala åsen, under embryonal utveckling delas de in i två populationer: progenitorceller i binjurebarken och gonader. Med utvecklingen av det manliga reproduktionssystemet ökar produktionen av SF-1 i Leydig-celler och testikelsträngar. SF-1 kontrollerar AMH-genuttryck i Sertoli-celler [14] .
SF-1 reglerar också aktiviteten av gener i hypotalamus-hypofys-gonadal axeln, som också är involverade i syntesen av steroidhormoner av gonaderna och binjurarna [15] .
Genom att slå ut NR5A1-genen i möss embryonala stamceller, visade sig SF-1 vara nödvändigt för utvecklingen av primära steroidogena vävnader. Hos knockoutmöss saknades binjurarna och könskörtlarna, och könsorganen var omvända från hane till hona [16] .
Mutationer i NR5A1 leder till könsreversering, deletioner leder till ofullständig utveckling av gonaderna. Med heterozygota mutationer NR5A1 - 46, XY, fullständig gonadal dysgenes [17] .
Specifika mutationer i signaltransduktionsgenen, MAP3K1, orsakar omkastningar av könsbestämning, vilket flyttar balansen från utvecklingen av det manliga reproduktionssystemet till det kvinnliga. MAP3K1-mutationer ökar WNT/beta-catenin/FOXL2-uttryck och minskar SOX9/FGF9/FGFR2/SRY-uttryck. Även om MAP3K1 normalt inte krävs för testikulär bestämning, kan normal utveckling försämras av dessa funktionella mutationer [5] .
SOX9-genen är känd som nyckelgenen för könsbestämning hos alla ryggradsdjur. SOX9-uttryck i gonaderna är hårt kontrollerat. Det första nyckelmomentet vid könsbestämning är aktiveringen av transkription av SOX9-transkriptionsfaktorer TDF, som är en produkt av SRY-genen. TDF och SF-1 (en produkt av NR5A1-genen) bildar ett komplex som aktiverar hTES (human testis-specifik förstärkare) av SOX9-genen. SOX9 aktiverar också hTES, som är en uttrycksautoregleringsmekanism [5] .
SOX9 är en nyckelgen för gonadal utveckling och regleras av könsbestämningsfaktorer (produkter av generna SRY, NR5A1 och SOX9) [5] .
| Sorts | OMIM | Gen | Ställe |
|---|---|---|---|
| 46, XY, fullständig gonadal dysgenes, SRY-relaterad | 400044 | SRY | Yp11.3 |
| 46, XY, fullständig eller partiell gonadal dysgenes, DHH-relaterad | 233420 | DHH | 12q13.1 |
| 46, XY, fullständig eller partiell gonadal dysgenes, med eller utan binjurebarkinsufficiens | 612965 | NR5A1 | 9q33 |
| 46, XY, fullständig gonadal dysgenes, CBX2-relaterad | 613080 | CBX2 | 17q25 |
| 46, XY, fullständig eller partiell gonadal dysgenes, med 9p24.3 deletion | 154230 | DMRT1 | 9p24.3 |
Omedelbart efter diagnos rekommenderas borttagning av gonad på grund av den höga risken för gonadoblastom [5] [18] .
Den huvudsakliga behandlingsmetoden är utnämningen av hormonersättningsterapi (att ta östrogen och progesteron) för att stimulera puberteten och motsvarande utveckling av kvinnliga sekundära sexuella egenskaper [5] [6] . Efter sex månaders hormonbehandling börjar patienterna menarche [6] . Som ett resultat av hormonbehandling vid Swyers syndrom kan även en underutvecklad livmoder öka i storlek med efterföljande bildande av en fullvärdig livmoderhals och livmoderkropp [7] .
Kvinnor med Swyers syndrom kan inte bara bli gravida genom att implantera ett befruktat donatorägg, utan också bära och föda ett barn normalt [18] [19] .
Vid Swaers syndrom utvecklar 60% av kvinnorna osteoporos , särskilt risken för en minskning av bentätheten ökar med en fördröjning av hormonbehandlingsbehandlingen [5] [18] .
Det finns en hög risk för gonadoblastom i barndomen, därför, efter att diagnosen Swyers syndrom har fastställts, utförs bilateral gonadektomi [5] [18] . Utvecklingen av tumörer är associerad med uttrycket av ett testikelspecifikt protein som kodas av TSPY-genen på Y-kromosomen och mutationer i generna SRY, SOX9 och WT1. Gonadoblastom är godartade men kan vara prekursorer till maligniteter (dysgerminom, teratom, embryonala karcinom och endodermala sinustumörer) [5] .