Multipel endokrin neoplasi

Multipel endokrin neoplasi (MEN) är en grupp av ärftliga autosomala dominanta syndrom orsakade av tumörer eller hyperplasi av flera endokrina körtlar. Blandade typer av dessa syndrom är också möjliga [2] .

Historisk bakgrund

År 1903 beskrev Erdheim ett fall av hypofysadenom hos en patient med akromegali , kombinerat med en förstoring av tre bisköldkörtlar.

År 1953 beskrev Underdahl et al 8 patienter med en kombination av hypofys- , bisköldkörtel- och pankreasöadenom .

1954 underbyggde Wermer den dominerande typen av arv av detta symtomkomplex.

År 1959 beskrev Hazard et al medullärt (solid) sköldkörtelkarcinom , en komponent som senare inkluderades i två endokrina syndrom.

År 1961 beskrev Sipple först ett syndrom som kombinerar feokromocytom , medullär sköldkörtelkarcinom och bisköldkörteladenom .

År 1966 beskrev Williams et al sambandet mellan neurinom och feokromocytom och medullär sköldkörtelkarcinom.

1968 introducerade Steiner et al termen "multipel endokrin neoplasi" (MEN) för att beskriva störningar orsakade av en kombination av endokrina tumörer och föreslog termerna " Wermers syndrom " för MEN typ I och " Sipples syndrom " för MEN typ II.

År 1974 visade Sizemore et al att MEN typ II inkluderade två kategorier av patienter med feokromocytom och medullär sköldkörtelkarcinom : MEN IIa med bisköldkörteladenom och MEN IIb utan bisköldkörteladenom men med mukosala neurinom och mesodermala abnormiteter. Därefter hittades ytterligare icke-endokrina tillstånd (Recklinghausens neurofibromatosis och andra) som en del av de nyligen beskrivna ärftliga MEN-syndromen. Således är kombinationerna av störningar som upptäcks i sammansättningen av dessa syndrom mycket olika [3] .

1988 isolerades platsen för den 11:e kromosomen (11q13) ansvarig för utvecklingen av Wermers syndrom (MEN typ I).

1993 klonades RET-proto-onkogengenen, vilket ledde till utvecklingen av typ II MEN [4] .

1998 klonades genen som ledde till utvecklingen av MEN typ I [5] .

Huvuddragen hos syndrom av multipel endokrin neoplasi

1. De flesta tumörer kommer från neuroektodermen.
2. Både sporadiska och familjära fall av män orsakas av genetiska defekter och ärvs på ett autosomalt dominant sätt.
3. Tumörer är ofta maligna.
4. Olika endokrina och metabola störningar:

• det finns symtom på grund av en kränkning av utsöndringen av ett eller flera hormoner;
• ofta MEN-syndrom åtföljs av dysplasi i andra organ och vävnader [6] .

Genetik

Alla MEN-syndrom ärvs på ett autosomalt dominant sätt och kännetecknas av hög penetrans. I hälften av fallen förekommer multipel endokrin neoplasi sporadiskt, det vill säga på grund av en nyligen uppenbar mutation i könsceller eller somatiska celler. Genealogiska, cytogenetiska och molekylärgenetiska studier har identifierat mutationer som ligger till grund för de kända typerna av män. I familjer med MÄN överstiger risken 75 % [6] .

Klassificering

MEN-syndrom klassificeras enligt de huvudsakliga kliniska manifestationerna orsakade av nedsatt hormonsekretion, beroende på lokaliseringen av hyperplasi eller tumör i de endokrina körtlarna. Ofta finns det symtomkomplex som inte passar in i den accepterade klassificeringen [6] .

• MÄN typ I ( Wermers syndrom )
• MEN typ II ( Sipples syndrom , MEN typ IIa)
• MEN typ III ( Gorlin syndrom , MEN typ IIb)

MÄN typ I (Wermeers syndrom)

Inkluderar en kombination av hormonellt aktiva tumörer som härrör från endokrina celler och hormonellt inaktiva tumörer från icke-endokrina celler i kroppen [2] .

Komponenter av Wermers syndrom [6] :

• primär hyperparatyreoidism förekommer i mer än 90% av fallen, på grund av hyperplasi av flera bisköldkörtlar. Njur- och skelettskador som är karakteristiska för hyperparatyreos hittas inte alltid.
• tumörer i adenohypofysen observeras i mer än 50% av fallen. Vanligtvis är dessa tumörer inte hormonellt aktiva (utsöndrar inte hormoner), tvärtom, aktivt växande maligna tumörer komprimerar och förstör hypofysen, vilket leder till panhypopituitarism . Mindre vanliga är adenom som utsöndrar prolaktin (ihållande galaktorré och amenorré), GH (akromegaliklinik) eller ACTH (hypofys Cushings syndrom). GH-utsöndrande adenom kan orsakas av ektopisk produktion av somatoliberin av öcellstumörer , binjurar eller maligna tumörer från andra celler i APUD-systemet . Avlägsnande av ektopiska källor till somatoliberin gör det möjligt att uppnå fullständig regression av GH-utsöndrande adenom.
• öcellstumörer detekteras i mer än 50 % av fallen. De är vanligtvis flera och kommer från olika typer av öceller ( glukagonom , insulinom , gastrinom , VIPom ).
• binjuretumörer - i 40% av fallen noteras hyperplasi eller binjureadenom . Hypersekretion av glukokortikoider sker vanligtvis inte - hyperplasi och adenom hittas av en slump eller vid en detaljerad undersökning (CT).
• sköldkörtelsjukdomar observeras i cirka 20% av fallen. Vanligtvis är dessa adenom eller maligna tumörer (förutom märgkarcinom). Tyreotoxikos , kolloidstruma och kronisk lymfocytisk tyreoidit är mindre vanliga .
• sällsynta samtidiga störningar: lungcancer, lipom, magpolypos, testikeltumörer, schwannom.

Schema för undersökning och diagnostik [6] :

• bestämning av nivån av kalcium i blodserumet;
• bestämning av nivån av prolaktin i blodserumet;
• bestämning av nivån av gastrin och pankreaspolypeptid i blodserumet;
• upptäckt av hypoglykemi (bestämning av fastande blodsockernivåer);
• CT eller MRI av huvudet för att upptäcka asymtomatiska hypofysskador .
• hormonella och metabola studier: mätning av basnivån av insulin , glukagon , pankreaspolypeptid, somatostatin och gastrin , samt bedömning av utsöndringen av dessa hormoner efter att ha ätit.

MÄN typ IIa (Sipples syndrom)

Syndromet inkluderar vanligtvis medullärt sköldkörtelkarcinom , feokromocytom och bisköldkörtelhyperplasi eller adenom . Typ IIa MEN alternativ [6] :

• den klassiska varianten av MEN IIa är en kombination av medullärt sköldkörtelkarcinom, feokromocytom och bisköldkörtelhyperplasi eller adenom;
• familjärt isolerat medullärt sköldkörtelkarcinom - denna variant inkluderar sällan andra tumörer;
• MEN typ IIa med primär amyloidos i huden - rödbruna, smärtsamt kliande utslag (fläckar, knölar) mellan skulderbladen eller på smalbenen;
• MÄN typ IIa med Hirschsprungs sjukdom .

Diagnostiskt schema för undersökning [6] (närmaste släktingar till patienten eller vid misstanke):

• bestämning av den basala nivån av kalcium och tyrokalcitonin i blodplasman;
• stimuleringstester med pentogastrin eller kalcium - kan upptäcka C-cellshyperplasi och medullär sköldkörtelkarcinom;
• bestämning av nivån av katekolaminer, vanillyl-mandelsyra och metanefriner (detektering av feokromocytom);
• bestämning av nivån av ACTH ;
• detektion av cancer-embryonalt antigen gör det möjligt att diagnostisera medullärt sköldkörtelkarcinom om nivån av tyrokalcitonin inte är förhöjd.

MEN typ IIb (Gorlins syndrom, MEN - III)

Detta syndrom inkluderar samma tumörer som i MEN IIa, men primär hyperparatyreoidism är mindre vanligt, och medullärt sköldkörtelkarcinom är extremt malignt. Det avslöjas vid en ålder av 4...37 år. Det skiljer sig från MEN IIa i närvaro av neurinom (neurom) i slemhinnorna och störningar i muskuloskeletala systemet (marfanliknande utseende, krökning av ryggraden, bröstkorgen, närvaron av ett hästfotssymptom, dislokationer av lårbenshuvudena , arachnodactyly ). Neurinom är oftare lokaliserade på läppar, kinder, tunga, andra delar av mag-tarmkanalen och är vitrosa smärtfria knölar med en diameter på 1...3 mm till 1 cm [2] .

Klinisk bild

Patienternas utseende kännetecknas av prognatism, en betydande förtjockning av läpparna ("Negroid" utseende), neurinom i slemhinnorna, skelettstörningar, arachnodactyly.

Den kliniska bilden bestäms av närvaron av motsvarande tumörer [6] :

• Medullär sköldkörtelkarcinom finns hos nästan alla patienter. Ju tidigare tyreoidektomi utförs, desto bättre är prognosen;
• feokromocytom förekommer i cirka 30 % av fallen;
• primär hyperparatyreos förekommer i mindre än 5% av fallen;
• multipla neurinom (neurom) i slemhinnorna finns i mer än 95 % av fallen. Neurinom är särskilt framträdande på läpparna, ögonlocken och tungan, vilket ger ansiktet ett distinkt utseende;

• Neurinom

• Neurofibrom i läppens submucosa hos en 13-årig patient (MEN typ IIb-syndrom)

• Neurofibrom i tungkanten hos en 23-årig patient med MEN typ IIb-syndrom

• Hornhinnans nervfibrer synliga hos en 27-årig patient med MEN typ IIb syndrom

• andra vanliga manifestationer av typ IIb MEN: marfanliknande utseende, progeria , pectus excavatum, förtjockning av hornhinnan, gastrointestinala ganglioneurom , megacolon. Förtjockning av hornhinnans nerver ses ibland hos MEN IIa.
• Gastrointestinala symtom ( diarré , peristaltik, förstoppning) kan förekomma i tidig barndom och vara det första tecknet på typ IIb MEN.

Diagnostik

• Ultraljud av sköldkörteln;
• bestämning av nivån av tyrokalcitonin (pentagastrintest), kalcium och CEA i blodet, utsöndring av vanillyl-mandel och homovanillinsyra, adrenalin, noradrenalin, bisköldkörtelhormon;
• genetisk screening (mutationer av RET-onkogen) är en obligatorisk undersökning av släktingar av första och andra graden av släktskap.

Behandling

1. Börja med att ta bort feokromocytomet.
2. Sedan utförs exstirpation av sköldkörteln med avlägsnande av de cervikala lymfkörtlarna och vävnaden.
3. Tyroxinpreparat ordineras för att kompensera för postoperativ hypotyreos.
4. Efter det börjar de behandla hyperparatyreos och andra abnormiteter.

I inoperabla fall och om operationen inte utförs radikalt, ordineras oktreotid (en syntetisk analog av somatostatin) och kemoterapiläkemedel. [6]

Prognos

I syndromet av multipel endokrin neoplasi bestäms av graden av malignitet av medullär sköldkörtelkarcinom, en gynnsam prognos är osannolik [2] .

Anteckningar

1. ↑ Monarch Disease Ontology release 2018-06-29sonu - 2018-06-29 - 2018.
2. ↑ 1 2 3 4 Litet uppslagsverk om en endokrinolog / Ed. A.S. Efimova. - 1:a uppl. - K . : Medkniga, DSG Ltd, Kiev, 2007. - S. 238-241. — 360 s. — (“Utövares bibliotek”). - 5000 exemplar.  — ISBN 966-7013-23-5 .
3. ↑ Carney J. A. Familjär multipel endokrin neoplasi: de första 100 åren. //Amer. J. Surg. Pathol.— 2005, vol. 29, nr 2, s.-254-274.
4. ↑ Donis-Keller H., Dou S., Chi D., Carlson KM, Toshima K., Lairmore TC, Howe JR, Moley JF, Goodfellow P., Wells SA Jr. (1993) Mutationer i RET-proto-onkogenen är associerade med MEN 2A och FMTC. // Hum Mol Genet 2(7), P.-851-856.
5. ↑ Guru SC, Manickam P., Crabtree JS, Olufemi SE, Agarwal SK, Debelenko LV Identifiering och karakterisering av genen för multipel endokrin neoplasi typ 1 (MEN1). // J. Intern Med. - Vol. 243, nr 6, s.-433-439.
6. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Endokrinologi / Ed. N. Lavina. - 2:a uppl. Per. från engelska. - M . : Practice, 1999. - S. 891-897. — 1128 sid. — 10 000 exemplar.  — ISBN 5-89816-018-3 .

Se även

Länkar