| Kearns-Sairas syndrom | |
|---|---|
| ICD-10 | H49.8 _ |
| MKB-10-KM | H49,81 och H49,8 |
| ICD-9 | 277,87 |
| OMIM | 530 000 |
| SjukdomarDB | 7137 |
| eMedicine | artikel/950897 |
| Maska | D007625 |
Kearns-Sayre syndrom ( Kearns-Sayre syndrom , förkortat KSS) är en mitokondriell myopati med ett typiskt debut före 20 års ålder . KSS är en allvarligare syndromvariant av kronisk progressiv yttre oftalmoplegi (CPEO förkortat), ett syndrom som kännetecknas av isolerad involvering av de muskler som styr ögonlocksrörelsen (levatorlock, orbicularis oculi muskel ) och som styr ögonrörelser (extraokulära muskler). Detta leder till ptos respektive oftalmoplegi . KSS inkluderar triaden av CPEO som redan beskrivits, bilateral retinopati pigmentosa och hjärtblock . Andra områden av inblandning kan inkludera cerebellär ataxi , proximal muskelsvaghet, dövhet , diabetes mellitus , tillväxthormonbrist , hypoparatyreos eller andra endokrina störningar [1] . Vid båda dessa sjukdomar kan muskelinblandning börja ensidigt men utvecklas alltid till ett bilateralt underskott som är progressivt.
Denna triad: CPEO, bilateral retinopathy pigmentosa och hjärtblock beskrevs först i en fallrapport från 1958 hos två patienter av Thomas P. Kearns , MD, och George Pomeroy Sayre, MD . George Pomeroy Sayre ) [2] . Det andra fallet publicerades 1960 av Yager et al., som rapporterade dessa symtom hos en 13-årig pojke [3] . Tidigare fall av plötslig död hos patienter med CPEO har rapporterats vara från hjärtarytmier. Andra fall har noterat specifik retinal pigmentering, men ingen av dessa publikationer har dokumenterat de tre patologierna som uppträder tillsammans som ett genetiskt syndrom [4] . Kearns publicerade ett avgörande fall 1965 som beskrev 9 orelaterade fall av denna triad [4] . År 1988 identifierades först ett samband mellan KSS och storskaliga deletioner av muskelmitokondriellt DNA (förkortat mtDNA) [5] [6] . Sedan denna upptäckt har många deletioner i mitokondrie-DNA associerats med utvecklingen av KSS [7] [8] [9] .
Kearns-Sayres syndrom uppstår spontant i de flesta fall. I vissa fall har det förekommit nedärvning genom mitokondriell, autosomal dominant eller autosomal recessiv nedärvning. Han har ingen förkärlek för ras eller kön, och det finns inga kända riskfaktorer. Från och med 1992 fanns det bara 226 fall rapporterade i den publicerade litteraturen [10] . Från och med 2017 data erhölls att i Kearns-Sayre-syndromet spåras inte den ärftliga överföringen av denna patologi, sjukdomen registreras i form av isolerade fall.
Individer med KSS uppvisar initialt liknande symtom som typiska CPEO. Med början i livets första och andra decennier.
Det första symtomet på denna sjukdom är unilateral ptos , eller problem med att öppna ögonlocken, som gradvis utvecklas till bilateral ptos. När ptosen förvärras, kastar den drabbade vanligtvis tillbaka nacken och höjer hakan i ett försök att förhindra att hängande ögonlock hindrar synaxeln. Tillsammans med den smygande utvecklingen av ptos, blir ögonrörelserna så småningom begränsade, vilket gör att ansiktet förlitar sig mer på att vrida huvudet från sida till sida eller upp och ner för att se föremål i det perifera synfältet.
Pigmentär retinopatiKSS resulterar i retinal pigmentering främst i baksidan av ögonbotten. Det sker diffus depigmentering av näthinnepigmentepitelet med störst effekt i gula fläcken . Detta skiljer KSS från retinitis pigmentosa , där periferin är pigmenterad. Utseendet på näthinnan i KSS liknar det som ses vid myotonisk dystrofi typ 1 (DM1 förkortat). Måttlig nattblindhet kan ses hos patienter med KSS. Förlust av synskärpa är vanligtvis mild och förekommer endast hos 40-50 % av patienterna [11] .
HjärtledningsstörningarDetta inträffar oftast efter bildandet av ptos och oftalmoplegi [11] . Atrioventrikulärt block (AV för kort) är den vanligaste hjärtledningsbristen. Detta utvecklas ofta till tredje gradens ventrikulär blockering, vilket är fullständig blockering av ledning från förmaket till ventrikeln. Symtom på hjärtblockering inkluderar synkope , träningsintolerans och bradykardi
Cerebral folatbristCerebral folatbrist , ett syndrom där 5-MTHF-nivåerna i cerebrospinalvätskan minskar trots normala nivåer av folsyra och 5-MTHF i blodplasma, är mycket vanligt hos patienter med Kearns-Sayres syndrom [12] . Administrering av folinsyra kan i vissa fall lindra symtom på brist och till och med korrigera avvikelser vid hjärnavbildning, särskilt om terapi inleddes tidigt i sjukdomen [13] . En misstänkt orsak till cerebral folatbrist hos patienter med Kearns-Sayres syndrom är dysfunktion av plexus choroid , vilket försämrar flödet av folat till cerebrospinalvätskan [14] .
ÖvrigEnligt beskrivningen av sjukdomen som Kearns presenterade 1965, samt beskrivningar i senare publikationer, förekommer inte vissa symtom hos alla patienter. Bland dessa symtom är muskelsvaghet i ansiktet, svalget, bålen och extremiteterna, hörselnedsättning , kortväxthet, elektroencefalografiska förändringar, cerebellär ataxi och förhöjda proteinnivåer i cerebrospinalvätskan .
KSS är resultatet av deletioner i mitokondrie-DNA (mtDNA) som orsakar en viss fenotyp. mtDNA överförs uteslutande från moderns ägg [15] . Mitokondriellt DNA består av 37 gener som finns på en enda cirkulär kromosom som mäter 16 569 baspar i längd. Bland dem kodar 13 gener för proteiner i den respiratoriska elektrontransportkedjan (ETC för kort), 22 kodar för RNA-transport (tRNA), och två kodar för en serie stora och små subenheter som bildar ribosomalt RNA (rRNA). 13 proteiner involverade i ETC i mitokondrier krävs för oxidativ fosforylering . Mutationer i dessa proteiner leder till störningar av energiproduktionen i mitokondrierna. Denna brist på cellulär energi är mest påtaglig i vävnader som är starkt beroende av aerob metabolism, såsom hjärnan, skelett- och hjärtmuskler, sensoriska organ och njurar. Detta är bara en faktor som är involverad i presentationen av mitokondriella sjukdomar.
Det finns andra faktorer som påverkar manifestationen av mitokondriell sjukdom förutom storleken och placeringen av mutationen. Mitokondrier dupliceras genom celldelning under graviditeten och under hela livet. Eftersom den mitokondriella sjukdomsmutationen är vanligast i tidig graviditet vid dessa sjukdomar, är endast mitokondrierna i den muterade härstamningen defekta. Detta leder till en ojämn fördelning av dysfunktionella mitokondrier i varje cell och i olika vävnader i kroppen. Detta kallas heteroplasmi , vilket är vanligt vid mitokondriella sjukdomar inklusive KSS. Fördelningen av mutant mtDNA i varje cell, vävnad och organ beror på när och var mutationen inträffade [16] . Detta kan förklara varför två patienter med samma mtDNA-mutationer kan uppvisa helt olika fenotyper och i sin tur olika syndrom. En publikation från 1992 av Fischel-Ghodsian et al identifierade deletionen av samma 4977-bp. i mtDNA hos två patienter med två mycket olika sjukdomar. En av patienterna hade en karakteristisk KSS, och den andra patienten hade en helt annan sjukdom som kallas Pearsons syndrom [17] . För att komplicera saken har Pearsons syndrom i vissa fall visat sig utvecklas inom KSS senare i livet [18] . Nyare studier har kommit fram till att mtDNA-duplicering också kan spela en viktig roll för att bestämma närvaron av en fenotyp. mtDNA-duplicering verkar vara vanligt i alla fall av KSS och Pearsons syndrom, medan de saknas vid CPEO [18] [19] .
MtDNA-deletionerna i KSS varierar i storlek (1,3-8kb) såväl som position i mitokondriella genomet . Den vanligaste deletionen är 4,9 kb och sträcker sig från position 8469 till position 13147 i genomet . Denna radering finns hos ungefär ⅓ personer med KSS.
Neuro-oftalmologer är vanligtvis involverade i diagnos och behandling av KSS. Personen ska misstänkas ha KSS utifrån kliniska undersökningsfynd. Misstanken om myopati bör förstärkas för patienter utan oftalmoplegi och en specifik uppsättning kranialnervspareser ( oculomotorisk nervpares , trochlear pares , abducensnervspares ). Inledande avbildningsstudier görs ofta för att utesluta vanligare patologier. Diagnos kan bekräftas genom muskelbiopsi, som kan kompletteras med PCR för att upptäcka mtDNA-mutationer. Biopsi: Detta är inte nödvändigtvis en biopsi av ögonmuskeln för att påvisa histopatologiska avvikelser. Tvärsnitt av muskelfibrer, trikromfärgning av Gomory-fläcken ses med hjälp av ljusmikroskopi . I muskelfibrer med högre innehåll av muterade mitokondrier finns en högre koncentration av mitokondrier. Detta ger dessa fibrer en djupt röd färg, vilket resulterar i att biopsiens övergripande utseende beskrivs som "trasiga röda fibrer". Abnormaliteter kan också påvisas i muskelbiopsiprover med hjälp av andra histokemiska studier såsom mitokondriella enzymfläckar, elektronmikroskopi, biokemiska analyser av muskelvävnad (dvs enzymelektrontransportkedjans aktivitet) och analys av muskelmitokondrie-DNA [20] .
Blodnivåerna av mjölksyra och pyrodruvsyra tenderar att stiga som ett resultat av en ökning av anaerob metabolism och en minskning av ATP / ADP -kvoten . CSF - undersökning avslöjar förhöjda proteinnivåer, vanligtvis > 100 mg/dL, såväl som förhöjda mjölksyranivåer. [tio]
Det finns för närvarande ingen medicinsk behandling för KSS. Eftersom det är ett sällsynt tillstånd, finns det bara fallrapporter om behandlingar med mycket lite bevis för att stödja deras effektivitet. Flera lovande upptäckter har rapporterats som kan stödja upptäckten av nya behandlingar i vidare forskning. Satellitceller är ansvariga för regenereringen av muskelfibrer. Det har noterats att mtDNA-mutanten inte detekteras eller sällan detekteras i satellitceller odlade från KSS-patienter. Shoubridge et al (1997) undrade om mtDNA-prototypen kunde återställas i muskelvävnad genom att stimulera muskelregenerering? I den tidigare nämnda studien togs prov från regenererande muskelfibrer i den ursprungliga biopsien och visade sig vara väsentligen homoplasmatiska för mtDNA-prototypen [16] . Det är möjligt att framtida metoder för att främja muskelcellsregenerering och satellitcellsproliferation kommer att avsevärt förbättra det funktionella tillståndet hos KSS-patienter. En studie beskrev en patient med KSS som möjliggjorde en minskning av nivåerna av coenzym Q10 i serum . Administrering av 60–120 mg CoQ10 under 3 månader resulterade i normalisering av mjölksyra- och pyrodruvsyranivåer , förbättring av tidigare diagnostiserat förstagrads AV-block och förbättrade ögonrörelser [21] .
EKG-screening rekommenderas för alla patienter med CPEO. Vid KSS rekommenderas pacemakerimplantation , och se upp för utveckling av betydande hjärtledningsförsämring, även hos asymtomatiska patienter [22] .
Screening för endokrinologiska störningar bör utföras, inklusive mätning av serumglukos , sköldkörtelfunktion, kalcium- och magnesiumnivåer och serumelektrolytnivåer . Hyperaldosteronism observeras hos 3 % av patienterna med KSS [23] .