Atypiska antipsykotika (atypiska antipsykotika) är en ny klass av läkemedel, den vanligaste skillnaden från klassiska (typiska) antipsykotika är en lägre grad av affinitet för dopamin D 2 -receptorer och närvaron av en multireceptorbindningsprofil (affinitet för andra typer av receptorer ) ; detta beror på deras farmakologiska egenskaper, vilket gör dem mer "mjuka", i det allmänna fallet, mer lätttolererade läkemedel.
De vanligaste atypiska antipsykotika i världen är asenapin , amisulprid , aripiprazol , ziprasidon , iloperidon , quetiapin , klozapin , lurasidon , olanzapin , paliperidon , risperidon och sertindol [1] . Sulpirid och tioridazin klassificeras av vissa författare som typiska antipsykotika, andra som atypiska [2] .
Enligt populär uppfattning är den största skillnaden mellan typiska och atypiska antipsykotika att de senare inte orsakar eller sällan orsakar extrapyramidala störningar [3] . Andra egenskaper som är karakteristiska för atypiska neuroleptika noteras också: en signifikant lägre sannolikhet för en ökning av prolaktin (hyperprolaktinemi) [3] [4] , förekomsten av så kallade NIDS ( neuroleptika-inducerat bristsyndrom ) [5] och neuroleptisk depression [5] [6] , positiv inverkan på negativa symtom och kognitiv funktionsnedsättning [3] [4] [5] .
Huvudverkan av typiska antipsykotika är främst förknippad med deras antagonism mot dopamin D 2 receptorer och en minskning av neurotransmission i olika dopaminerga system: antipsykotika hämmar dopaminerga överföringar inte bara i den mesolimbiska nervbanan utan även i den nigrostriatala , tuberoinfundibulära [7] och mesokortikal [8] [9] . Förmågan hos dessa läkemedel att minska psykotiska symtom är associerad med en minskning av aktiviteten hos mesolimbiska dopaminerga neuroner , och extrapyramidala biverkningar är associerade med hämning av dopamin i den nigrostriatala vägen [7] . Effekten av typiska antipsykotika på den tuberoinfundibulära vägen orsakar neuroendokrina störningar, inklusive hyperprolaktinemi [7] , och hämningen av dopamin i den mesokortikala vägen [9] och i den främre delen av hjärnbarken [10] leder till en ökning av negativa störningar (ökning av apati, brist på initiativ) [9] , ökad kognitiv dysfunktion [10] , uppkomsten eller accelerationen av defektens progression. En funktion av atypiska antipsykotika är deras selektiva effekt på mesolimbisk dopaminerg överföring, med en minimal effekt på den nigrostriatala vägen [11] och den tuberoinfundibulära vägen, vilket minskar sannolikheten för extrapyramidala, endokrina och mentala biverkningar.
Dessutom kännetecknas de flesta atypiska neuroleptika av antagonism mot serotoninreceptorer av den andra typen 5-HT2 , vilket enligt vissa forskare förklarar den terapeutiska effekten (dock otillräckligt bevisad) på negativa symtom ( emotionell matthet , likgiltighet, asocialitet, etc.) och nedsatt tänkande [12] . Det finns ett ömsesidigt samband mellan serotonin och dopamin , och blockering av 5-HT2- receptorer orsakar frisättning av dopamin i den 14][13][prefrontala cortex
Det finns andra mekanismer som förklarar den terapeutiska effekten som är karakteristisk för atypiska antipsykotika och den relativt låga risken för biverkningar. Så amisulprid (solian) i låga doser blockerar selektivt presynaptiska dopaminreceptorer , vilket aktiverar frisättningen av dopamin; vid höga doser är det en effektiv postsynaptisk dopaminreceptorantagonist [ 15] . Aripiprazol ( Abilify ) kännetecknas av partiell agonism mot dopaminreceptorer [13] : det fungerar som en funktionell antagonist i den mesolimbiska dopaminvägen, där en ökad nivå av dopamin, enligt forskare, orsakar utvecklingen av produktiva symtom (vanföreställningar och hallucinationer) , men är en funktionell agonist i de mesokortikala vägarna, där en minskning av dopaminaktiviteten verkar orsaka utveckling av negativa symtom och kognitiv försämring [16] .
Frånvaron eller låg sannolikhet för extrapyramidala symtom när man tar atypiska antipsykotika förklaras också av den låga nivån av bindning av dessa läkemedel till D2 - receptorer i terapeutiska doser: hos patienter vars bindningsnivå förblir under 75% förekommer inga extrapyramidala störningar. Till exempel är nivån av bindning av D2- receptorer av klozapin ( azaliptin ) i terapeutiska doser i intervallet 20-67%. I andra fall förklaras den låga sannolikheten för extrapyramidala störningar av en hög grad av affinitet för 5-HT2- receptorer (i frånvaro av överdriven blockad av D2- receptorer vid terapeutiska doser) [17] .
Dessa ofta noterade skillnader i verkan av typiska och atypiska antipsykotika är inte absoluta. I klassen typiska antipsykotika finns läkemedel som sällan orsakar extrapyramidala störningar, till exempel periciazin (neuleptil), tioridazin (sonapax); atypiska antipsykotika som risperidon (rispolept), olanzapin (ziprexa) och ziprasidon (zeldox) kännetecknas av en betydande risk för extrapyramidala störningar, som ökar med ökande dos [18] . Risperidon blockerar D2 -receptorer i hypotalamus och orsakar hyperprolaktinemi ännu mer än klassiska antipsykotika. Orsakar ofta en ökning av prolaktin och amisulprid [12] ; och när du tar ziprasidon , olanzapin , är en ökning av prolaktin endast möjlig i sällsynta fall.
I allmänhet kännetecknas klassen av atypiska neuroleptika av avsevärda skillnader vad gäller både verkningsmekanismen och terapeutisk effektivitet och biverkningar; man kan finna uppfattningen att uppdelningen av antipsykotika i typiska och atypiska förmodligen är värd att ompröva [19] [20] . Vissa av de antipsykotika ( flupentixol , tioridazin ) klassificeras av vissa författare som klassiska läkemedel, andra som atypiska [21] . Det finns ingen enighet om tilldelningen till en eller annan grupp av sulpirid (eglonil) [2] [22] [23] .
Genom att ha betydligt bättre tolerans än traditionella antipsykotika, och samtidigt ofta lika effektivt stoppa psykoser , är det dock mer sannolikt att atypiska antipsykotika framkallar metabola störningar som leder till fetma , diabetes mellitus och hjärt-kärlsjukdomar [24] [25] . I vissa fall gjordes slutsatsen om den större säkerheten för atypiska neuroleptika jämfört med typiska som ett resultat av överskattning av doserna av läkemedlet som används i kontrollgruppen: effekten av atypiska antipsykotika jämfördes med effekten av höga doser haloperidol , som garanterat ger svåra biverkningar [26] .
En randomiserad kontrollerad studie visade att metformin kan minska viktökningen hos patienter som tar atypiska antipsykotika, särskilt i kombination med livsstilsförändringar (kost och träning) [27] .
| Akuta extrapyramidala störningar | Ökning av prolaktin | Fetma och metabola störningar ( hyperglykemi , dyslipidemi ) | QT- intervallförlängning | Dåsighet | Ortostatisk hypotoni och takykardi | Antikolinerga biverkningar | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Risperidon | Måttlig eller låg risk (dosberoende) | hög risk | måttlig risk | Måttlig eller låg risk (dosberoende) | måttlig risk | ||
| Amisulprid | Måttlig eller låg risk (dosberoende) | hög risk | måttlig risk | måttlig risk | |||
| Klozapin | hög risk | hög risk | hög risk | hög risk | |||
| Olanzapin | Måttlig eller låg risk (dosberoende) | måttlig risk | hög risk | Måttlig eller låg risk (dosberoende) | måttlig risk | ||
| Quetiapin | måttlig risk | hög risk | måttlig risk | ||||
| ziprasidon | låg risk | Måttlig eller låg risk (låg om patienter inte har hjärtöverledningsstörningar) | Måttlig eller låg risk |
Man har länge trott att det är omöjligt att skapa ett kraftfullt antipsykotiskt medel utan en uttalad effekt på motoriska funktioner och därför är dessa läkemedels förmåga att stoppa psykoser oundvikligen förknippad med deras neurologiska (extrapyramidala) biverkningar [35] . Men 1968 syntetiserades läkemedlet klozapin , med vars användning risken för extrapyramidala biverkningar var mycket lägre, och effektiviteten i förhållande till resistenta symtom var högre. Men efter en tid fann man att när man tar klozapin kan andra, även allvarliga komplikationer utvecklas, och forskarnas huvudmål var syntesen av läkemedel som är lika effektiva som klozapin, men säkrare. Nya läkemedel har utvecklats som, trots sin stora kemiska och farmakologiska heterogenitet , kollektivt har kallats atypiska antipsykotika på grund av deras låga risk för negativa neurologiska skador [12] .
Klozapin självt drogs ut ur cirkulationen på grund av relativt frekventa dödsfall från agranulocytos ; 1990 återfördes den till klinisk praxis på grund av dess unika egenskaper, men med en indikation på behovet av att kontrollera blodbilden under behandlingen. Det visade sig att klozapin effektivt påverkar inte bara de produktiva symtomen på schizofreni ( vanföreställningar , hallucinationer , misstänksamhet, tankestörningar), utan också, uppenbarligen, negativa, i motsats till klassiska (typiska) antipsykotika, som i höga doser själva inducerar sekundär negativa. symptomatologi . Dessa egenskaper är också karakteristiska för andra atypiska antipsykotika.
Atypiska antipsykotika är inte mindre effektiva än typiska vid behandling av produktiva (hallucinatoriska-vanföreställningar) symtom, men enligt ryska författare skiljer de sig från varandra i profilen av psykotrop verkan - effekten på vissa syndrom som råder i strukturen hos störningen . Denna synvinkel delas inte av västerländska författare [36] .
Till exempel uttrycker ryska författare åsikten att klozapin och olanzapin med samma totala antipsykotiska effekt kännetecknas av en något mer uttalad global (incisiv) antipsykotisk effekt, medan risperidon och amisulprid är selektiva (anti-vanföreställningar och anti-hallucinatoriska) [3 ] .
Det finns ett påstående baserat på västerländsk forskning att atypiska antipsykotika ofta är effektiva vid behandling av patienter som är resistenta mot typiska antipsykotika. Studier som stöder detta antagande hade dock ett antal metodologiska brister. Endast den höga effekten av klozapin vid resistenta former av schizofreni, men inte andra atypiska antipsykotika, har bevisats tillräckligt [12] .
Aktuell forskning indikerar att atypiska antipsykotika inte har bevisad kliniskt signifikant effekt i förhållande till de primära negativa symtomen på schizofreni (det vill säga de negativa symtom som orsakas direkt av själva sjukdomen) [37] .
Det är möjligt att atypiska neuroleptika, utan att påverka de primära negativa symtomen, eliminerar de så kallade sekundära negativa symtomen på grund av deras antipsykotiska effekt (minskning av vanföreställningar och hallucinationer hos psykotiska patienter), på grund av att extrapyramidala störningar försvinner vid byte från en typisk antipsykotisk till en atypisk [21] [28] , minskning av depressiva symtom [3] , sällsynthet av utveckling av en hämmande effekt och sällsynthet av utveckling av neuroleptisk depression [38] .
Det finns en åsikt att hos patienter med primära negativa symtom är användningen av amisulprid fortfarande effektiv, men denna åsikt behöver ytterligare bekräftelse [38] .
Typiska antipsykotika i konventionella doser visar inte positiva effekter på kognition vid schizofreni: deras benägenhet att utveckla biverkningar såsom extrapyramidala störningar kan ytterligare förvärra kognitiv funktionsnedsättning. Dessutom försämrar antikolinerga läkemedel som vanligtvis används för att behandla extrapyramidala störningar kognitionen, särskilt minnesfunktionen [39] . Antagonism mot α1- adrenoreceptorer kan också oönskat påverka kognitiva funktioner [40] .
Det finns bevis för att patienter som tar atypiska antipsykotika visar bättre kognitiva resultat än patienter som tar klassiska antipsykotika [39] . Å andra sidan har studier till förmån för en gynnsam kognitiv effekt av atypiska antipsykotika vissa metodologiska brister [12] och jämförande studier av effekterna på kognitiva funktioner av typiska antipsykotika (vid låga doser) och atypiska antipsykotika visade inte signifikanta skillnader, samtidigt som den metodologiskt är mer felfri [12] [41] .
En studie från 2007 drog slutsatsen att förbättrad prestation kan bero på att patienter anpassar sig till repetitiva tester, en övningseffekt [ 42] [ 43] .
De antikolinerga egenskaperna hos vissa atypiska antipsykotika (främst klozapin) [39] och antihistaminegenskaperna hos vissa av dessa läkemedel [44] kan ha negativa effekter på kognitiv funktion [39] [44] . Amisulprid i låga doser är en partiell agonist / antagonist : den ökar dopaminaktiviteten minskad i den prefrontala cortex och kan således bidra till att minska kognitiva symtom. Men i höga doser, som fungerar som en D2-receptorantagonist, leder amisulprid till ökad kognitiv försämring. Aripiprazol (Abilify), som är en regulator av dopaminaktivitet (partiell agonist/antagonist över hela intervallet av terapeutiska doser), har förmodligen den mest fördelaktiga effekten på kognitiva funktioner [40] .
FDA (Food and Drug Administration) har inkluderat information om kognitiv funktionsnedsättning orsakad av atypiska antipsykotika i sina säkerhetsdatabaser [45] .
Man tror att den antidepressiva effekten av vissa neuroleptika beror på blockaden av 5-HT1A- receptorer [ 46] . En metaanalys publicerad i The Lancet 2009 , som täckte 150 dubbelblinda studier, visade att amisulprid , klozapin , olanzapin och aripiprazol var betydligt effektivare än typiska antipsykotika för att minska depressiva symtom, medan risperidon inte visade denna överlägsenhet [19] . .
En tvåårig representativ klinisk studie visade att långvarig användning av atypiska antipsykotika leder till en permanent minskning av depressiva symtom (mätt med PANSS-D och CDSS-skalorna). Det fanns dock ingen skillnad i antidepressiva effekter mellan de studerade läkemedlen (olanzapin, quetiapin, risperidon och ziprasidon) [47] . I en annan studie, en 4-månaders randomiserad, oblindad studie, var quetiapin överlägset risperidon när det gäller att minska depressiva symtom [28] .
En ökning av prolaktinnivåerna under behandling med vissa atypiska antipsykotika har dock föreslagits leda till utvecklingen av depressiva störningar [30] [48] [49] , fientlighet och ångest [30] [48] . Hos patienter med hyperprolaktinemi inducerad av typiska antipsykotika observerades ofta emotionella och personlighetsstörningar, irritabilitet, humördepression och sömnstörningar. Tydligen kan samma störningar förekomma vid behandling av risperidon och sådana atypiska första generationens neuroleptika som sulpirid och amisulprid [50] . Enligt M. Ivanov et al. ( 2009 ) är neuroleptikainducerad hyperprolaktinemi associerad med en hög risk att utveckla negativa symtom, depression, sömnstörningar och ångest [51] .
Enligt en metaanalys leder vid resistent depression tillägg av atypiska antipsykotika till behandling med SSRI - antidepressiva medel till en förbättring jämförbar med effekten av tillsats av litiumpreparat , men behandling med dem är dyrare [52] .
I en metaanalys publicerad 2009 , visade olanzapin, risperidon och sertindol överlägsen anti-återfallseffekt jämfört med typiska antipsykotika i vissa långtidsstudier; i fallen av amisulprid, aripiprazol och klozapin fann man ingen signifikant skillnad jämfört med typiska antipsykotika [19] .
En annan metaanalys publicerad 2005 fann också en överlägsenhet av vissa av de atypiska antipsykotika jämfört med de typiska, vilket minskade återfallsfrekvensen med endast 1/3: en så låg siffra borde förmodligen förklaras av dålig följsamhet på grund av den svåra sidan effekter av typiska antipsykotika [53] . Vid användning av typiska antipsykotika bryter patienterna ofta mot den rekommenderade polikliniska terapiregimen , vilket leder till en snabb utveckling av återfall [54] ; när de tar atypiska neuroleptika följer patienterna i allmänhet behandlingsregimen bättre, och återfall av sjukdomen inträffar mer sällan [29] .
Klozapin kännetecknas av en hög grad av sedering ; Olanzapin och quetiapin har en måttlig lugnande effekt. Risperidon, amisulprid, ziprasidon och aripiprazol kännetecknas av mild sedering, medan sertindol har en nästan fullständig frånvaro av sedering [51] .
Under den första terapiperioden kan sedering vara ett användbart och önskvärt resultat hos patienter som lider av sömnlöshet , men långvarig sedering kan leda till ångest , bli potentiellt farlig på grund av eventuell försämring av omdöme, tänkande och motorik. Sedation kan felaktigt tolkas som ett negativt symptom på schizofreni, leda till en försämring av kognitiv och social funktion och till en minskning av möjligheterna till psykologisk rehabilitering av patienter [55] .
Dåsighet är en mycket vanlig biverkning av ett antal atypiska (klozapin, risperidon, olanzapin, quetiapin) antipsykotika. Denna effekt beror tydligen på blockaden av histamin , dopamin och adrenoreceptorer . Dåsighet är oftast mest uttalad i början av behandlingen, vid långvarig användning försvagas den vanligtvis något. Om patienten har upphetsning kan denna biverkning betraktas som ganska terapeutisk, men i framtiden blir svår dåsighet, särskilt under dagen, och överdriven nattsömn ett hinder för kommunikation, professionella aktiviteter och utomhusaktiviteter. För att bekämpa dåsighet kan du minska dosen av läkemedlet, ta den dagliga dosen på natten eller ändra läkemedlet. Läkemedelsbehandling av denna biverkning är dåligt utvecklad, koffein anses vara ett relativt säkert medel [28] .
Klozapin orsakar dåsighet, ofta uttalad och ihållande, mycket ofta. Ganska ofta orsakas det också av quetiapin, även vid de lägsta doserna (100–200 mg/dag). Olanzapin orsakar dåsighet mindre ofta och dess effekt är dosberoende; det är också dosberoende med risperidon: vid vanliga doser (<6 mg/dag) är sannolikheten för dåsighet mindre än med andra atypiska (olanzapin, klozapin, quetiapin) och typiska antipsykotika [28] .
Generellt visar metaanalyser en lägre risk för extrapyramidala symtom (EPS) med atypiska antipsykotika än med typiska [56] . EPS som uppstår när man tar dem är vanligtvis mild och övergående (övergående), den korrigeras lätt genom att sänka dosen eller skriva ut korrigerande läkemedel [29] .
Risken för EPS med atypiska antipsykotika är dock fortfarande betydande. Detta blev särskilt uppenbart när man studerade dessa biverkningar inte inom ramen för kliniska studier, utan i en kontinuerlig bedömning av patienter som får antipsykotika i verklig klinisk praxis. Det drogs slutsatsen att frekvensen av EPS mot bakgrund av atypiska antipsykotika under långtidsbehandling inte skilde sig från den för låga doser av typiska antipsykotika - från 5 till 10%, oavsett läkemedlet. Å andra sidan har en metaanalys av kliniska studier visat att den totala förekomsten av EPS med alla andra generationens antipsykotika är 30–50 % lägre än med typiska antipsykotika [57] .
Atypiska neuroleptika orsakar parkinsonism [56] och akut dystoni sällan [28] . Akatisi är den vanligaste extrapyramidala biverkningen av atypiska antipsykotika [58] . Det kan förekomma med praktiskt taget alla antipsykotika, inklusive klozapin; risken för att det inträffar är inte associerad med hur allvarlig den antidopaminerga effekten är [12] .
Tardiv dyskinesi med atypiska antipsykotika utvecklas sällan, men det kan inte helt undvikas. En systematisk översikt ( 2004 ) visade att incidensen av tardiv dyskinesi under året var 0,8 % hos vuxna (unga och medelåldern) vid behandling med atypiska antipsykotika och 5,4 % vid behandling med det typiska antipsykotiska medlet haloperidol [59] .
Malignt neuroleptikasyndrom kan också förekomma med praktiskt taget alla antipsykotika, inklusive atypiska [60] [61] , men det orsakas oftast av typiska antipsykotika som tillhör grupperna butyrofenoner, fenotiaziner och tioxantener , särskilt haloperidol, flufenazin (promaiten) och (klorpromazin) [61] .
Risperidon har en mild dosberoende förmåga att orsaka EPS, och vid doser på 8-10 mg/dag - och tardiv dyskinesi , medan vid doser över 10 mg/dag är risken för att utveckla EPS mot bakgrund av risperidon jämförbar med deras risk när du tar haloperidol. En liknande dosberoende karaktär är också karakteristisk för risken att utveckla EPS, särskilt parkinsonism och tardiv dyskinesi, vid intag av amisulprid (särskilt vid doser över 300 mg/dag), som har en neurologisk toleransprofil som är jämförbar med risperidon [30] . En liknande risk för EPS uppstår med olanzapin (och även, tydligen, med ziprasidon). Klozapin och quetiapin har lägst risk för dessa biverkningar [18] .
Alla atypiska antipsykotika kan öka prolaktinet till viss del, särskilt i början av behandlingen [62] , däremot är hyperprolaktinemi generellt sett mindre vanligt med atypiska antipsykotika än med typiska [4] . Risken för förhöjt prolaktin är särskilt hög med amisulprid , risperidon och paliperidon [62] . Risperidon och amisulprid kan öka prolaktinnivåerna ännu mer än typiska neuroleptika [12] [48] [63] ; risperidon, amisulprid och paliperidon har starka effekter på prolaktinnivåerna, ibland även vid låga doser [62] . Incidensen av hyperprolaktinemi med olanzapin liknar den med det typiska antipsykotiska medlet haloperidol [32] . Quetiapin och aripiprazol ökar inte prolaktin i de flesta fall [62] .
Baserat på analysen av ett flertal ryska och utländska studier drogs slutsatsen (Gorobets L.N., 2012 ) att, enligt bedömningen av den prolaktinstimulerande effekten (frekvensen av förekomsten av neuroleptisk hyperprolaktinemi i riktning mot att minska), kan moderna antipsykotika ordnas enligt följande: amisulprid - sulpirid - risperidon - haloperidol - olanzapin - klozapin - quetiapin - ziprasidon - sertindol - aripiprazol [64] . Enligt andra data orsakar intag av amisulprid utvecklingen av hyperprolaktinemi hos 80-100%; risperidon - i 35-94%; olanzapin - i 3-52%; klozapin - i 4-12,5%; ziprasidon - i 2-8,5% av fallen, och quetiapinbehandling åtföljs inte av förändringar i nivån av prolaktin i blodet [31] . Under behandling med risperidon, amisulprid och sulpirid observeras ibland prolaktinnivåer som är tio gånger högre än normen [65] . Vid behandling med långverkande läkemedel som Rispolept Konsta (långverkande risperidon) kan hyperprolaktinemi kvarstå i upp till 6 månader efter utsättning av läkemedlet [66] .
Hyperprolaktinemi minskar utsöndringen av könshormoner , inklusive östrogener och testosteron , kan minska den sexuella lusten och försämra den sexuella funktionen, hos kvinnor kan leda till menstruationsrubbningar och amenorré , galaktorré [28] , brist på orgasm , frigiditet [67] , virilisering [68] , seborré i hårbotten, överdriven salivutsöndring, akne , tunnare hår [50] . Hos män är tecken på hyperprolaktinemi minskad eller frånvarande libido och styrka , minskade sekundära sexuella egenskaper , gynekomasti , galaktorré [50] , retrograd eller smärtsam ejakulation [69] . Hos både män och kvinnor kan hyperprolaktinemi orsaka infertilitet [48] [50] .
Hyperprolaktinemi leder också till en minskning av bentätheten [48] , utveckling av osteoporos [50] [70] , vars manifestationer kan vara frekventa frakturer ( frakturer i lårbenshalsen , ben i den distala underarmen , etc.) [71 ] , viktökning, autoimmuna störningar , vatten- och elektrolytbalans [ 30] . Möjliga konsekvenser av hyperprolaktinemi inkluderar utvecklingen av en hypofystumör [ 32] [72] [73] [74] , förekomsten av hjärt -kärlsjukdomar [50] , typ II diabetes mellitus [71] , kvinnor har en ökad risk att utveckla bröstcancer [28] [72] [73] , fibrocystisk mastopati , livmoderhypoplasi [75] .
Mentala manifestationer av långvarig hyperprolaktinemi kan innefatta depression, irritabilitet, sömnstörningar; det kan också finnas besvär av ospecifik karaktär (trötthet, svaghet, minnesförlust, smärta i hjärtat utan tydlig lokalisering och bestrålning ) [50] . Det kan finnas olika affektiva störningar , ångest och ångestfobiska , somatoforma störningar , patokarakterologiska störningar (inklusive driftstörningar), förträngningar av intressen, bromsning av associativa processer, försämrad koncentration av uppmärksamhet kan utvecklas [76] . Möjliga manifestationer som autism , psykosocial missanpassning [75] , i vissa fall - utveckling av psykos [69] eller försämring av dess förlopp [77] .
Hyperprolaktinemi komplicerar förloppet av den underliggande sjukdomen, ökar svårighetsgraden av negativa, kognitiva och affektiva störningar; det leder till ytterligare social stigmatisering av patienter, till utveckling av beroendeframkallande beteende, försämrar deras livskvalitet och får ofta patienter att vägra antipsykotisk behandling [78] .
Om tecken på hyperprolaktinemi uppträder är det nödvändigt att minska dosen av ett antipsykotiskt läkemedel eller byta till ett läkemedel som har mindre effekt på prolaktinutsöndringen. Ett annat alternativ är att förskriva ett dopaminomimetikum: bromokriptin , amantadin [28] , kabergolin [79] eller kinagolid [50] .
För att förhindra hyperprolaktinemi är det nödvändigt att regelbundet fråga patienterna om symtom som är förknippade med en ökning av prolaktinnivåerna, och vid förskrivning av risperidon eller amisulprid (som med typiska antipsykotika), regelbundet övervaka plasmaprolaktinnivåerna [ 50] . Det rekommenderas att bestämma nivån av prolaktin i blodet minst en gång varannan vecka: detta gör att du kan påbörja korrigerande åtgärder före uppkomsten av kliniska manifestationer, som utvecklas i genomsnitt endast 10-12 dagar efter ökningen av prolaktinnivåerna [79 ] .
Vissa författare anser att med asymtomatisk (inte åtföljd av kliniska manifestationer) hyperprolaktinemi är det inte nödvändigt att utföra korrigerande åtgärder. Men även i detta fall kräver sådana patienter noggrann övervakning, eftersom utvecklingen av sena manifestationer av hyperprolaktinemi, i synnerhet osteoporos, inte helt kan uteslutas [66] .
Hos ungdomar kan högt prolaktin och det resulterande undertryckandet av könshormonproduktionen leda till försämrad pubertet. Liksom hos vuxna är amenorré och andra menstruationsrubbningar, galaktorré, gynekomasti och utveckling av osteoporos möjliga [45] . Under puberteten hos ungdomar med hyperprolaktinemi minskar bentätheten, vilket leder till störningar i bildningen av toppbenmassa [68] . Patienter med hyperprolaktinemi som inträffade i barndomen eller tonåren löper hög risk för infertilitet [67] .
Klozapin och olanzapin kännetecknas av den största risken för kliniskt signifikant viktökning [34] [80] [81] och metabola störningar [80] , risperidon, quetiapin, amisulprid, zotepin kännetecknas av en signifikant lägre risk för fetma.[81] sertindol, asenapin , iloperidon och paliperidon [34] . Quetiapin, risperidon och sertindol är mer benägna än aripiprazol och amisulprid att orsaka fetma och metabola störningar, medan ziprasidon är mindre vanligt än aripiprazol och amisulprid [80] .
Viktökning med antipsykotika kan ske snabbt under de första veckorna, varefter viktökningshastigheten gradvis minskar tills en viktökningsplatå uppnås efter några månader - efter 4-9 månader för olanzapin och efter 42-46 månader för klozapin [ 80] . Man tror att de metabola förändringar som sker i patientens kropp när man tar antipsykotika orsakar en snabb ökning av kroppsvikten, och långsiktig ökning (över flera år) verkar orsakas av beteendefaktorer: kostpreferenser och nivå av fysisk aktivitet. Det finns en teori om "[hastighet] för en hare och en sköldpadda", enligt vilken vissa droger tenderar att orsaka snabb viktökning, följt av en "platå" - "harehastighet"; andra som inte har sådan potential, med långvarig användning, leder också till en ökning av kroppsvikten på grund av påverkan på patientens livsstil - "sköldpaddshastighet" [82] (särskilt nivån av fysisk aktivitet kan vara negativt påverkas av den lugnande effekten av antipsykotika [83] ).
Konsekvenserna av fetma orsakad av neuroleptika verkar inte skilja sig från konsekvenserna av fetma av någon annan etiologi : de inkluderar en ökad risk för kranskärlssjukdom , arteriell hypertoni , cancer , diabetes mellitus , artros , sömnapné [28] , kolelitiasis , hjärtinfarkt och stroke [84] . Behandlingar för fetma är dåligt utvecklade, där kost och träning spelar en stor roll [28] .
Många studier, inklusive RCT, har visat att klozapin och olanzapin är associerade med en ökad risk för diabetes mellitus och dyslipidemi [85] . Olanzapin ökar kolesterolet mer än quetiapin, quetiapin mer än risperidon och risperidon mer än aripiprazol och ziprasidon, som har minst effekt på lipidstatus [80] .
Utvecklingen av hyperlipidemi under antipsykotisk behandling är tydligen associerad med viktökning, även om andra möjliga mekanismer för denna biverkning har diskuterats [12] . Förändringar i lipidnivåer när man tar antipsykotika är typiskt aterogena till sin natur och består av en ökning av totalt kolesterol , triglycerider , en ökning av lågdensitetslipoproteinkolesterol och en minskning av högdensitetslipoproteinkolesterol [86] . Hyperlipidemi är en viktig faktor i utvecklingen av hjärt-kärlsjukdom och åtföljs ofta av typ 2-diabetes [25] .
Utvecklingen av insulinresistens när man tar antipsykotika kan inträffa oavsett förändringar i kroppsvikt; ofta beror inte förekomsten av diabetes när man tar dessa läkemedel på fetma [25] .
Vissa atypiska antipsykotika, särskilt olanzapin och klozapin, kan orsaka diabetisk ketoacidos och hyperosmolär koma . Möjligheten av diabetisk ketoacidos bör alltid hållas i åtanke, eftersom dess psykiatriska manifestationer lätt kan förväxlas med schizofreni [28] .
I CATIE-studien (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) fann risken för att utveckla kranskärlssjukdom under 10 år när man tar antipsykotika att en ökad risk för att utveckla kranskärlssjukdom är associerad med att ta olanzapin och quetiapin, och när man tar risperidon, ziprasidon och det typiska antipsykotiska medlet perfenazin , detta var risken lägre [80] .
En sällan diagnostiserad, men frekvent och allvarlig biverkning av antipsykotika kan vara polydipsi , ett tillstånd där en person dricker stora mängder (upp till 20 liter per dag) vätska utan att känna sig törstig eller behöva vatten. Ett överskott av vatten leder till vattenförgiftning : huvudvärk, dimsyn, illamående, dåsighet; i svåra fall till en ökning av kroppstemperaturen, torr hud, darrningar, salivutsöndring, kräkningar, diarré, koma . Polydipsi betraktas ofta inte av patienter och deras anhöriga som ett smärtsamt fenomen, dess symtom kan hänföras till diabetes eller diabetes insipidus [84] .
Nödvändiga undersökningarVid diagnostisering av viktökning bör särskild uppmärksamhet ägnas åt lokaliseringen av fettavlagringar, särskilt deras mängd i buken ( abdominal fetma). En indikator som midja-till-höft-förhållandet (WHR) kan användas för bedömning: ett WHR-värde på mer än 0,9 för män och mer än 0,85 för kvinnor indikerar närvaron av överskott av bukfett [82] .
I praktiken används också ofta begreppet "body mass index " ( body mass index - BMI ) : kroppsvikten i kilogram divideras med höjden i meter i kvadrat. En indikator på övervikt är BMI ≥ 25 kg/m 2 , med BMI ≥ 30 kg/m 2 diagnostiseras fetma [25] .
Rekommendationer för att övervaka risken för att utveckla diabetes inkluderar mätning av fasteglukos eller hemoglobin A1c hos alla patienter när ett nytt antipsykotiskt läkemedel ordineras. Glukosnivån bör inte överstiga 126 mg / dl, hemoglobin A1c - 6,1%. Hos patienter med riskfaktorer ( familjehistoria , övervikt) bör glukosövervakning utföras var 2-4:e månad. Dessutom bör psykiatern regelbundet utvärdera eventuella symtom på diabetes mellitus (viktförändring, polyuri , polydipsi) och vid behov ge patienten konsultation med en endokrinolog [46] .
Vid diagnos av diabetes är det önskvärt att inte bara ta hänsyn till nivån av glykemi på fastande mage, utan också nivån 2 timmar efter att ha tagit glukos. Detta möjliggör mer exakt upptäckt av både diabetes mellitus och prediabetiska tillstånd - nedsatt glukostolerans [87] . Rätt genomförda förebyggande åtgärder hos patienter med pre-diabetes kan förhindra utvecklingen av diabetes i framtiden [88] .
Mätning av lipidnivåer hos patienter som tar antipsykotika bör utföras minst en gång om året och hos överviktiga patienter - en gång var sjätte månad. med obligatorisk konsultation med terapeut [46] .
Enligt forskningsdata skiljer sig alla antipsykotika avsevärt i sin effekt på det kardiovaskulära systemet . Samtidigt kan deras kardiotoxicitet förknippas med både akuta komplikationer som uppstår i de tidiga stadierna av behandlingen och kräver vanligtvis akuta åtgärder ( arteriell hypotoni , inklusive ortostatisk hypotoni, rytm- och överledningsstörningar, läkemedelsinducerad myokardit , etc.), och med mer avlägsna konsekvenser som uppstår efter flera veckors eller månaders terapi på grund av effekten av antipsykotiska läkemedel på vissa riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdomar: fetma, hyperlipidemi, anemi , etc. [79]
Arteriell hypotension vid användning av antipsykotika utvecklas vanligtvis i början av behandlingen och med ökande doser; under denna period är det tillrådligt att regelbundet utföra ett ortostatiskt test (mäta blodtrycket i stående och liggande position). Om patienter utvecklar svår ortostatisk hypotoni är det nödvändigt att varna dem för att inte gå upp plötsligt och utan hjälp [28] . Särskilt allvarliga konsekvenser av ortostatisk hypotension observeras hos äldre patienter och patienter med kranskärlssjukdom : i synnerhet utvecklingen av synkope i samband med traumatism (skador på inre organ, frakturer, inklusive lårbenshalsen , dislokationer , hematom ) är möjlig. Hypotension hos patienter med kranskärlssjukdom kan bidra till manifestationen av angina attacker , hjärtinfarkt och till och med plötslig död [89] .
Långsam dosökning, användning av låga doser, delade doser och användning av icke -antiadrenerga neuroleptika hjälper till att minska risken för ortostatisk hypotoni [28] .
Arteriell hypotoni kan orsaka reflextakykardi och i sällsynta fall leda till chock . Vid hjärtsjukdom kan en ökning av vilopulsen vara farlig . Takykardi kan också förekomma i frånvaro av hypotoni, i vilket fall den kan behandlas med låga doser av β-blockerare (t.ex. atenolol ).
Förlängning av QT-intervallet över 500 ms med antipsykotika indikerar risk för torsades de pointes , vilket kan leda till synkope, kammarflimmer och dödsfall. Vid behandling med ziprasidon är det nödvändigt att i tid identifiera riskfaktorer för piruetttakykardi: medfödd förlängning av QT-intervallet, bradykardi , hypokalemi , hypomagnesemi, hjärtsvikt , lever- och njursvikt , överdosering av ziprasidon [28] . Utnämningen av andra antipsykotika bör också begränsas till patienter med medfödda långa QT-intervallsyndrom och patienter med arytmier i anamnesen ; användning av antipsykotika mot bakgrund av hypokalemi bör undvikas . Det är önskvärt att föregå antipsykotisk behandling (med undantag för de mest hjärtsäkra läkemedlen: olanzapin, quetiapin) genom att registrera ett EKG i 12 standardavledningar. Vid behandling med antipsykotika som förlänger QT-intervallet är det önskvärt att utföra upprepade studier av koncentrationen av kalium och magnesium , samt regelbunden EKG-övervakning (om QT-intervallet ökar med mer än 25 % av normala värden, rekommenderas att avbryta behandlingen under EKG-kontroll eller minska dosen av antipsykotiskt läkemedel) [89] .
I sällsynta fall, mot bakgrund av neuroleptisk terapi, är utvecklingen av myokardit, som har en giftig eller allergisk natur, möjlig. I synnerhet kan klozapin (som har störst risk för toxisk-allergiska effekter på myokardiet ) orsaka eosinofili i samband med utvecklingen av eosinofil kardiomyopati [89] .
En retrospektiv observationskohortstudie visade en dosberoende tvåfaldig ökning av risken för plötslig hjärtdöd hos patienter som tar atypiska antipsykotika jämfört med liknande fall hos patienter som inte tar antipsykotika.
Den antikolinerga effekten av neuroleptika manifesteras av en mängd olika symtom, inklusive muntorrhet, förstoppning , takykardi , urinretention, termoregulatoriska störningar [28] , ackommodationsstörningar , exacerbation av glaukom med vinkelstängning [30] . Dessa biverkningar uppträder ofta med klozapinbehandling och är oftast milda, men ibland farliga (t.ex. okänd tarmobstruktion kan leda till döden; värmeslag kan uppstå i varmt väder ) [28] . I mindre utsträckning är risken för att utveckla antikolinerga effekter karakteristisk för olanzapin. Andra atypiska antipsykotika är mindre benägna att utveckla antikolinerga effekter under behandlingen, särskilt quetiapin [30] och risperidon; typiska neuroleptika kännetecknas av en signifikant högre risk för dessa biverkningar [90] .
Klozapin och olanzapin kan, på grund av sina antikolinerga effekter, leda till kognitiv försämring [91] ; den antikolinerga effekten av neuroleptika kan manifesteras av nedsatt uppmärksamhet, minne, allmän hämning av centrala nervsystemet . Möjlig utveckling av dåsighet, förvirring, såväl som delirium , hallucinationer [28] . Med användning av atypiska antipsykotika är ett antikolinergt syndrom möjligt [92] .
Antikolinerga biverkningar är dosberoende, de kan elimineras genom att minska dosen av läkemedlet och det fraktionerade intaget av antiparkinsonläkemedel [28] .
Handelsnamn: Azaleptin, Clozaril, Leponex, Alemoxan, Clozasten.
Klozapin är det första av de atypiska antipsykotika. På grund av den höga risken för agranulocytos bör det endast användas vid resistenta former av schizofreni med ineffektivitet eller intolerans mot andra antipsykotika [30] . Den har mycket starka ångestdämpande egenskaper. Extrapyramidala störningar, med undantag för extremt sällsynta fall, orsakar dock inte i större utsträckning en ökning av kroppsvikten, vilket måste beaktas vid förskrivning till patienter med fetma och diabetes mellitus ; kännetecknas också av en hög risk för dåsighet, ortostatisk hypotoni och takykardi . Orsakar mycket ofta överdriven sedering , ibland delirium , QT-förlängning, dyslipidemi , diabetes , kranskärlssjukdom [36] .
Blockerar olika undertyper av dopamin ( D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5 ), serotonin (5-HT 1A , 5-HT 2A , 5-HT 1C ), muskarin (M 1 , M 2 , M 3 M5 ), histamin ( Hi ) och adreno- (ai , a2 ) receptorer ; besitter egenskaperna av agonism till M4 - receptorer. Antagonism mot de flesta muskarina receptorsubtyper är ansvarig för antikolinerga sjukdomar som är karakteristiska för klozapin och kan öka risken för kognitiv funktionsnedsättning. Fenomenen med ökad salivutsöndring och salivutsöndring, som ofta uppstår vid användning av klozapin, beror tydligen på en kränkning av sväljmekanismerna, såväl som stimulering av M 4 -receptorer och antagonism mot α-adrenerga receptorer [28] .
Har risk för dödliga biverkningar: agranulocytos, myokardit , vaskulär kollaps ; kan också orsaka epileptiska anfall . När du använder klozapin, på grund av risken för agranulocytos, krävs frekvent (under de första månaderna - varje vecka) blodkontroll; dessutom bör vikt, blodsocker och lipidprofil övervakas. Behandlingen bör börja med låga doser, gradvis ökande; det är nödvändigt att varna patienten för att rapportera alla tecken på infektion som kan vara associerade med agranulocytos, liksom tecken på kardiovaskulära och endokrina störningar [28] .
Klozapin kännetecknas i större utsträckning än andra antipsykotika av risken för abstinenssyndrom , där vissa allvarliga mentala eller neurologiska reaktioner kan observeras, särskilt sömnlöshet , agitation, agitation , huvudvärk , dystoni , dyskinesi , maniska och psykotiska symtom [ 93] [94] [95] . Klozapinabstinenssyndrom (de så kallade kolinerga symtomen på "rekyl") kan utvecklas efter långtidsbehandling vid doser över 300 mg/dag. Efter användning av klozapin är svaret på efterföljande användning av andra antipsykotika negativt, av denna anledning blir många av patienterna nästan livslångt "bundna" till detta läkemedel [36] .
Det har också visat sig att klozapin ökar frisättningen av D-serin av astrocyter både i hjärnan hos råttor och i cellodling . Detta tyder på att läkemedlet har en effekt på naturliga NMDA-receptorkoagonister [ 96] .
Handelsnamn: Rispolept, Risset, Speridan, Risperdal, Risperon, Risdonal, Rileptid, Rispaxol, Rispolux, Torendo, Sisodon-San.
Det är den mest potenta D 2 -receptorantagonisten av alla atypiska antipsykotika under in vitro- förhållanden [14] , har en uttalad antipsykotisk effekt, som de flesta forskare anser är lika med haloperidols [11] . Förutom dopamin (D 1 , D 2 , D 3 , D 4 ) blockerar det även serotonin (5-HT 1A , 5-HT 2A , 5-HT 2C ), α 1 - och α 2 -adrenerga receptorer, histamin (H 1 - receptorer) [28] . Till skillnad från klozapin motverkar det inte kolinerga receptorer. Det rekommenderas inte för användning i depressiva tillstånd [97] på grund av de atypiska antipsykotika, det är den som är mest kapabel att orsaka neuroleptisk depression. Risperidon, även i större utsträckning än klassiska antipsykotika, ökar prolaktinet, ger extrapyramidala symtom oftare än andra atypiska antipsykotika [20] och risken att utveckla tardiv dyskinesi är mycket högre. Användningen av risperidon åtföljs ofta av utveckling av sedering och ortostatisk hypotoni [11] . Men risperidon ska inte heller underskattas som ett atypiskt antipsykotiskt medel, eftersom det är effektivt vid psykotisk upphetsning på grund av dess inneboende lugnande effekt.
Andra biverkningar av risperidon inkluderar illamående, kräkningar, ångest, dåsighet [98] och sömnlöshet [99] . Långvarig användning av detta läkemedel kan leda till viktökning och utveckling av diabetes mellitus, men mindre sannolikt än med klozapin och olanzapinbehandling [98] .
Den optimala dosen av risperidon för vuxna är 2 till 6 mg/dag. Högre doser behövs endast i sällsynta fall; som regel orsakar de extrapyramidala störningar utan att förstärka den terapeutiska effekten. Om läkemedelsinducerad parkinsonism uppstår bör dosen minskas [28] .
Handelsnamn: Invega.
Det är en aktiv metabolit av risperidon; paliperidonmolekylen skiljer sig från risperidonmolekylen genom att ha en hydroxylgrupp . Frånvaron av levermetabolism i paliperidon minimerar risken för oönskade läkemedelsinteraktioner med läkemedel som metaboliseras i levern. I mindre utsträckning än risperidon orsakar det sömnlöshet och ångest och har en mer uttalad lugnande potential. Dessutom är dåsighet, yrsel, dyspeptiska störningar mycket mindre vanliga , men oftare - takykardi . Andra biverkningar kan vara huvudvärk, tremor , ortostatisk hypotoni , arteriell hypertoni , muntorrhet, förlängning av QT-intervallet [10] .
Extrapyramidala biverkningar av paliperidon är dosberoende: vid doser på 9-12 mg / dag är frekvensen av deras förekomst jämförbar med frekvensen av förekomsten under risperidonbehandling. Dosberoende är också en ökning av kroppsvikten. Hyperprolaktinemi i blodprov uppträder hos 67 % av patienterna cirka två veckor efter påbörjad läkemedelsbehandling och förblir sedan i form av en platå, som ofta inte når den nivå som orsakar kliniska manifestationer [10] .
Det finns också en långtidsverkande form av paliperidon, paliperidonpalmitat, som administreras intramuskulärt en gång i månaden [100] .
Handelsnamn: Solian, Limipranil.
Amisulprid är en D2 / D3 -receptorantagonist [ 101] . En egenskap hos detta läkemedel, som skiljer det från olanzapin och risperidon, är en mer uttalad aktiverande effekt. Amisulprid kännetecknas av en hög sannolikhet att utveckla extrapyramidala symtom i det övre intervallet av rekommenderade doser, men till skillnad från typiska antipsykotika, binder det svagt till dopaminreceptorer i den nigrostriatala zonen och "slås ut" mycket lättare av fritt dopamin, vilket orsakar dess höga antipsykotiska aktivitet med mindre sannolikhet.utveckling av extrapyramidala störningar [102] . De mest karakteristiska extrapyramidala störningarna för amisulprid är tremor i extremiteterna och akatisi [101] , som uppstår när detta läkemedel tas i ett brett dosintervall [57] .
Sannolikheten för att utveckla hyperprolaktinemi och förekomsten av dess kliniska manifestationer i amisulprid är hög, men sannolikheten för viktökning är minimal [102] . Biverkningar av läkemedlet inkluderar också sömnlöshet, ångest, agitation, överdriven sedering och dåsighet, förstoppning, illamående, kräkningar, muntorrhet, minskad anfallströskel, arteriell hypotoni [103] .
Handelsnamn: Zeldox, Geodon.
Enligt kliniska studier är ziprasidon överlägset haloperidol när det gäller effekter på psykotiska symtom och manifestationer av aggression; har en positiv effekt på komorbida affektiva symtom, indikatorer på social funktion [98] . Blockerar dopamin- (D2 ), serotonin- (5-HT2A- , 5 -HT2C- och 5-HT1B / 1D )-receptorer, ai -adrenerga receptorer och H1- receptorer ; partiell agonist av serotonin 5-HTiA- receptorer ; hämmar återupptaget av serotonin och noradrenalin [28] .
Ziprasidon tolereras väl, orsakar sällan extrapyramidala symtom, viktökning och metabola störningar [98] . De viktigaste biverkningarna av ziprasidon är dåsighet, ortostatisk hypotoni , akatisi och QT-förlängning [104] . Det finns en måttlig risk för hjärtöverledningsstörningar. Ziprasidon är kontraindicerat hos patienter med QT-förlängningssyndrom, ihållande förlängning av QT-intervallet över 500 ms, en historia av arytmier , nyligen genomförd hjärtinfarkt och dekompenserad hjärtsvikt. Hos patienter i remission kan byte till ziprasidon orsaka övergående sömnlöshet, i vilket fall hypnotika hjälper [28] .
Även om ziprasidon har visat sig vara effektivt som en humörstabilisator , kan ziprasidon ibland inducera avfektreversering ( mani eller hypomani ) hos deprimerade patienter [105] [106] [107] .
Handelsnamn: Serdolect.
Den har hög affinitet för dopamin (D 2 ), serotonin (5-HT 2A och 5-HT 2C ) och α 1 -adrenerga receptorer [108] . Låg affinitet för histamin H1 och muskarina receptorer är karakteristisk , vilket förutbestämmer en kliniskt obetydlig nivå av sedering och kognitiv försämring. De vanligaste biverkningarna av sertindol är huvudvärk, sömnlöshet, dåsighet, yrsel, asteni , depression , myalgi , dyspepsi , förstoppning, muntorrhet, illamående, nästäppa, ejakulationsstörning (hos män). Kliniskt signifikant viktökning orsakas sällan av sertindol, och en kliniskt signifikant ökning av blodkoncentrationerna av prolaktin, kolesterol , triglycerider och glukos inträffar sällan [109] ; läkemedlet har låg risk att utveckla extrapyramidala störningar [98] . Sertindol kan orsaka allvarliga kardiovaskulära komplikationer, inklusive dödliga [90] . Under behandling med detta läkemedel är regelbunden övervakning av EKG nödvändig: när ett stabilt tillstånd uppnås (efter 3-4 veckor efter att full dos uppnåtts), och även var tredje månad under långtidsbehandling [108] .
Eftersom sertindol inte ger en kliniskt signifikant nivå av sedering är det inte önskvärt att använda det som monoterapi vid behandling av akuta tillstånd med psykomotorisk agitation. Avsaknaden av en lugnande effekt av läkemedlet blir dock en fördel när det används i långtidsterapi [51] .
Dosen av sertindol bör ökas gradvis för att undvika hypotensiva effekter [11] . Efter användning av sertindol är en negativ reaktion på andra antipsykotika möjlig, och även på de som gav en positiv effekt före sertindolbehandling .
Handelsnamn: Zyprexa, Zalasta, Normiton, Olanex, Parnasan, Egolanza, Olfrex.
Det har en uttalad antikolinerg aktivitet och är mycket lik klozapin i verkningsprofil [110] . Den huvudsakliga biverkningen av läkemedlet är viktökning; när man förskriver olanzapin för första gången, bör sannolikheten för viktökning av patienten bedömas, med hänsyn till hans kroppsmassaindex, anamnestiska data , den allmänna kliniska känslan av en tendens att vara överviktig - pasty , löshet. När man observerar en patient som tar olanzapin är det nödvändigt att ta hänsyn till huvudprincipen för viktökningskontroll: en ökning av kroppsvikten med sju procent från den ursprungliga kroppsvikten är en absolut kontraindikation för fortsatt användning av läkemedlet. Den näst mest betydande biverkningen av olanzapin är sedering och somnolens. Hos en liten andel av patienterna (10–15%) kvarstår denna effekt och varar i månader, vilket hindrar kvaliteten på social återhämtning [102] .
Användning av olanzapin leder till en ökad risk för lipidrubbningar [111] [112] och diabetes mellitus [112] . Med en ökning av dosen av olanzapin till en nivå av 20 mg/dag är utvecklingen av en dosberoende EPS möjlig [57] . Vid övervakning efter marknadsföring har fall av plötslig hjärtdöd rapporterats hos patienter som tar olanzapin.
Läkemedlet har visat sig väl i samband med positiv effekt på affektiva (både maniska och depressiva) störningar [113] . Antagonism av olanzapin mot 5-HT3- och 5-HT2C- receptorer förutbestämmer läkemedlets anxiolytiska egenskaper. Metformin kan användas för att förhindra viktökning och korrigera metabola störningar . Olanzapin blockerar dopamin D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5 , muskarin M 1 , M 2 , M 3 , M 4 , M 5 , serotonin 5-HT 2A , 5-HT 2C , 5-HT 3 ( utjämning av läkemedlets negativa effekt på nigrostriatum , vilket minskar risken för extrapyramidala störningar jämfört med vissa andra antipsykotika), histamin H 1 -receptorer; antagonism av olanzapin mot adrenerga receptorer är mild.
Ett kombinationsläkemedel av olanzapin och fluoxetin produceras , kallat Symbyax. Det finns också ett långverkande olanzapin som administreras intramuskulärt [100] .
Handelsnamn: Seroquel, Ketilept, Lakvel, Kventiaks, Kvetiron.
Enligt vissa uppskattningar är det det mest gynnsamma läkemedlet bland atypiska antipsykotika när det gäller säkerhetsparametrar [114] . Orsakar praktiskt taget inte extrapyramidala störningar (med undantag för fall då maximala doser används). Orsakar inte hyperprolaktinemi; mindre sannolikt än klozapin och olanzapin att leda till viktökning [98] , även om risken för viktökning med quetiapin fortfarande är signifikant och signifikant större än med amisulprid och aripiprazol [115] . Quetiapin har inga antikolinerga biverkningar [11] . De vanligaste biverkningarna med quetiapin är sedering , dåsighet, ortostatisk hypotoni , yrsel och dyspepsi , som vanligtvis lindras genom dosreduktion [114] . Tillsammans med klozapin och olanzapin är quetiapin associerat med en hög risk att utveckla diabetes jämfört med andra antipsykotika [46] .
Förutom den höga effekten av detta antipsykotiska medel vid schizofreni (inklusive vid resistens mot andra läkemedel) [98] har quetiapin också etablerat sig som en god humörstabilisator , effektiv vid behandling av både maniska och depressiva faser. Det har en uttalad anxiolytisk effekt [114] .
Blockerar mycket starkt histamin H 1 , något mindre - α 1 -adrenerga receptorer, serotonin 5-HT 2A receptorer ; blockerar relativt svagt dopamin D 2 -receptorer , mycket svagt - D 1 -receptorer. Enligt elektrofysiologiska studier minskar quetiapin selektivt excitabiliteten hos mesolimbiska dopaminerga neuroner, men påverkar inte aktiviteten hos substantia nigra (ett av de områden i hjärnan som producerar dopamin).
Handelsnamn: Abilify.
När det gäller farmakologiska egenskaper skiljer det sig mycket signifikant från andra atypiska antipsykotika: det är en partiell agonist av dopamin (D 2 ) och serotonin (5-HT 1A ) receptorer, samtidigt som den blockerar dopamin (D 3 ), serotonin (5-HT 2A ) , 5-HT 2C , 5-HT 7 ) receptorer, α 1 -adrenerga receptorer och H 1 receptorer [28] . Aripiprazol fungerar som en funktionell antagonist vid tillstånd av dopaminerg hyperaktivitet och som en funktionell agonist vid dopaminerg hypoaktivitet [116] ; det kännetecknas av en minimal risk för att orsaka extrapyramidala biverkningar och hyperprolaktinemi, ingen risk för QT-förlängning , minimal risk för viktökning och sedering [16] .
I icke-akuta patientprövningar orsakade aripiprazol sömnlöshet och agitation i början av behandlingen; efter några veckor försvann dessa biverkningar. Extrapyramidala störningar är osannolika med aripiprazol vid terapeutiska doser [28] , men risken för akatisi [117] och tardiv dyskinesi [118] [119] [120] har rapporterats . Andra biverkningar av aripiprazol inkluderar huvudvärk, illamående, kräkningar och yrsel [100] .
Handelsnamn: Saphris.
Den 14 augusti 2009 godkändes den av FDA för användning inom psykiatri [121] . Det är indicerat för behandling av akuta episoder av schizofreni och akuta maniska eller blandade episoder vid bipolär I affektiv sjukdom [122] . Asenapin är inte indicerat för behandling av depression och har inte visats i kliniska prövningar förbättra depressiva symtom vare sig på kort eller lång sikt [123] .
Visar affinitet för många typer av receptorer: serotonin 5-HT 1A , 5-HT 1B , 5-HT 2A , 5-HT 2B , 5-HT 2C , 5-HT 5A , 5-HT 6 och och 5-HT 7 receptorer , adrenerg ai , a2A , a2B och a2C , dopamin Di , D2 , D3 och D4 , histamin H1 och H2 [ 124 ] ; _ signifikant lägre affinitet för muskarina acetylkolinreceptorer . Azenapin är en partiell agonist av 5-HT 1A- och D 1 -receptorer, den uppvisar antagonistegenskaper mot resten av de nämnda receptorerna [124] .
Eftersom det fortfarande är mindre av en histaminreceptorblockerare än några av de andra atypiska antipsykotika (t.ex. olanzapin och quetiapin), anses det vara mindre sannolikt att orsaka viktökning och sedering. Därför kan detta läkemedel betraktas som ett behandlingsalternativ för patienter som löper risk att utveckla metabolt syndrom . Dessutom är det mindre sannolikt att asenapin orsakar QT-intervallförlängning på elektrokardiogram än ziprasidon [123] . Ändå är dessa biverkningar fortfarande inneboende i det i en eller annan grad [125] . Risken för ökat prolaktin är inte särskilt vanligt med asenapin, mycket mindre än med olanzapin eller risperidon [62] .
Vid användning av asenapin var biverkningar som ångest, dåsighet mycket vanliga (≥1/10), ofta (≤1/100 - <1/10) - viktökning, akuta extrapyramidala störningar, sedering , yrsel, dysgeusi . Sällsynta (≤1/1000 - <1/100) biverkningar inkluderar kardiovaskulära biverkningar, förhöjt blodsocker, svimning, kramper, etc. [125] Långtidsanvändning kan även sömnlöshet, depression , huvudvärk, tremor , tardiv dyskinesi [123] ] .
FDA har rapporterat en risk för allvarliga allergiska reaktioner med asenapin, inklusive anafylaktisk chock , angioödem , lågt blodtryck , ökad hjärtfrekvens, svullen tunga, dyspné och utslag [126] .
Handelsnamn: Latuda.
Det godkändes av FDA 2010 [127] . Det kan användas för behandling av både akut schizofreni och bipolär depression (med den senare - både som monoterapi och i kombination med litium eller valproinsyra ) [128] .
Läkemedlet har hög affinitet för dopamin D 2 , 5-HT 2A och 5-HT 7 - serotoninreceptorer [ 129] [130] , måttlig affinitet finns för α 2A och α 2C - adrenerga och 5-HT 1A - serotonerga receptorer lurasidon är dessutom till det sista en partiell agonist [129] . Den har också en liten affinitet för α 1 -adrenerga, H 1 - histamin och M 1 - muskarina acetylkolinreceptorer [ 130] .
De vanligaste biverkningarna av lurasidon är illamående , dåsighet , extrapyramidala störningar ( akatisi , parkinsonism , dystoni ), ångest och agitation [131] , sömnlöshet [132] , sedering , huvudvärk , yrsel , kräkningar [133] . Akatisi och dåsighet är dosberoende med lurasidon [132] .
Läkemedlet har låg risk för viktökning, metabola biverkningar och hyperprolaktinemi [133] . Ortostatisk hypotoni är sällsynt och ingen effekt på QT-intervallet har observerats [132] . Hyperprolaktinemi är en dosberoende biverkning och förekommer oftare hos kvinnor än hos män [130] .
Handelsnamn: Fanapt.
Den har hög affinitet för α 1 -adrenoreceptorer , D 3 -dopamin och 5-HT 2a - serotonin , mellanliggande affinitet för α 2C -adrenerga receptorer , dopaminreceptorer D 2A , D 4 , serotonin 5-HT 1A , 5-HT 5-HT2C och 5 - HT6 . Läkemedlet uppvisar låg affinitet för noradrenalinreceptorerna α 2A , α 2B , β 1 och β 2 , muskarin acetylkolin M 1 -M 5 , histamin H 1 , dopamin D 1 och D 5 , gastrinisk CCKA och CCKB, serotonin . 134] .
Biverkningar av iloperidon inkluderar ångest [135] , sömnlöshet, yrsel, huvudvärk, muntorrhet, illamående, viktökning (vanligtvis mild) [136] , dyspepsi [137] , nästäppa, dåsighet, trötthet, sedering , takykardi , [138] ortostatisk hypotoni [139] , förlängning av QT-intervallet [140] .
Iloperidon ökar inte [136] (eller sällan [62] ) prolaktin . Extrapyramidala störningar med dess användning i ett antal studier förekom inte oftare än med placebo [138] , även om i analysen av alla publicerade data om detta läkemedel noterades möjligheten för dosberoende akatisi [141] . Eftersom iloperidon har en extremt låg affinitet för acetylkolinreceptorer förväntas det att det inte kan orsaka antikolinerga biverkningar som muntorrhet, dimsyn och ökad frekvens av urinering [134] .
Publikationer anger att risken för metabola biverkningar av iloperidon verkar vara låg [136] . Å andra sidan, i ett experiment på råttor, fann man signifikanta metaboliska störningar vid intag av iloperidon, jämförbara med metaboliska störningar vid intag av olanzapin (Zyprexa). I detta experiment utvecklade råttor glukosintolerans och insulinresistens [142] .
Handelsnamn: Vrailar, Reagila.
Avser piperazin/piperidinderivat . Läkemedlet har partiell agonism mot D 2 -receptorer, vilket för det närmare aririprazol, men den höga affiniteten för D 3 -receptorer gör kariprazins receptoraktivitetsprofil unik. En utmärkande egenskap hos läkemedlet är också partiell agonism mot 5-HT1A- receptorer [ 143] . Den har en starkt uttalad antagonism mot 5-HT 2B - receptorer, låg [144] eller måttlig [145] affinitet för 5-HT 2A - receptorer, och en måttlig eller svagt uttalad förmåga att binda till H 1- och 5-HT 2C - receptorer orsakar en lägre, än vissa andra atypiska antipsykotika, risken för endokrina och metabola biverkningar [144] .
Biverkningar av kariprazin inkluderar extrapyramidala symtom (inklusive akatisi [143] och tremor [146] ), huvudvärk, yrsel, förstoppning, illamående, kräkningar, dyspepsi [143] , diarré, suddig syn, hypertermi , smärta i extremiteterna [145]. ] , dåsighet [143] , sedering [146] eller, omvänt, ångest och sömnlöshet. Metaboliska störningar, ökade prolaktinnivåer och förlängning av QT-intervallet nådde inte klinisk betydelse i prövningarna. En markant viktökning (>7 % av baslinjens kroppsvikt) observerades hos signifikant färre patienter än med risperidon, även om denna siffra var högre än med placebo. Vid långvarig användning upptäcktes en potentiellt kliniskt signifikant ökning av kroppsvikten hos 33 % av patienterna, och hos 8 % av patienterna minskade tvärtom kroppsvikten [143] .
Enligt resultaten från prekliniska prövningar har kariprazin prokognitiv och antianhedonisk effekt , men det finns ingen tillräcklig erfarenhet av dess användning för behandling av kognitiva och negativa störningar [143] .
Själva begreppet "atypiska" neuroleptika har kritiserats på grund av dess påstådda inkonsekvens. Det fanns förslag om att överge uppdelningen av neuroleptika i "typiska" och "atypiska" och att erkänna en sådan dikotomi som falsk. Enligt en liknande logik föreslås det att kombinera alla antipsykotika i en klass och förskriva dem på basis av en individuell analys av förhållandet mellan fördelar och skador [147] .
I en kritisk analys av begreppet atypicitet påpekas att förmågan hos atypiska antipsykotika att mer sällan orsaka extrapyramidala störningar är den enda egenskap som skiljer denna klass av läkemedel från de så kallade typiska antipsykotika. Det har tidigare hävdats att atypiska antipsykotika kan vara effektivare än typiska antipsykotika för de negativa symtomen på schizofreni. Ytterligare studier har dock inte bekräftat dessa antaganden. Endast den lägre förekomsten av en grupp av biverkningar - nämligen extrapyramidala störningar - är fortfarande den enda giltiga skillnaden mellan atypiska antipsykotika, vilket inte är det starkaste tecknet. För att göra saken värre har ett antal kliniska prövningar jämfört det atypiska neuroleptikumet med höga doser haloperidol , som ofta orsakar extrapyramidala störningar [147] .
Som ett led i kritiken av begreppet atypicitet påpekas att atypiska antipsykotika inte visar högre effekt för att undertrycka psykotiska symtom jämfört med typiska. Atypiska antipsykotika är i genomsnitt mindre benägna att orsaka akuta extrapyramidala störningar och tardiv dyskinesi, men leder oftare till viktökning och metabola störningar , varför långvarig användning inte kan anses vara säker. Det enda undantaget är klozapin, som har visat sig vara mer effektivt vid behandlingsresistent schizofreni i ett antal studier [148] .
Idén om atypiska antipsykotika som en homogen grupp av läkemedel med liknande egenskaper har kritiserats. Signifikanta skillnader hittades mellan läkemedel inom denna klass i frekvensen av extrapyramidala störningar, och samtidigt blev likheten mellan vissa atypiska och typiska neuroleptika när det gäller frekvensen av extrapyramidala störningar märkbar. Till exempel visade en studie att de atypiska antipsykotika risperidon, amisulprid och zotepinfrekvensen av extrapyramidala störningar skiljer sig inte mycket från det typiska antipsykotiska flufenazinet [149] .