Koffein

Koffein
Allmän
Systematiskt namn	1,3,7-trimetyl-1H-purin-2,6(3H,7H)-dion
Traditionella namn	1,3,7-trimetylxantin , guaranin , koffein, matein, metylteobromin, tein
Chem. formel	C8H10N4O2 _ _ _ _ _ _ _
Råtta. formel	C8H10N4O2 _ _ _ _ _ _ _
Fysikaliska egenskaper
stat	färglöst eller vitt kristallint fast ämne, luktfritt
Molar massa	194,19 g/ mol
Densitet	1,23 g/cm³
Termiska egenskaper
Temperatur
•  smältning	234°C
• sublimering	180°C
Kemiska egenskaper
Syradissociationskonstant	fjorton
Strukturera
Dipolmoment	3,64  D
Klassificering
Reg. CAS-nummer	58-08-2
PubChem	2519
Reg. EINECS-nummer	200-362-1
LEDER	C[n]1cnc2N(C)C(=O)N(C)C(=O)c12
InChI	InChI=1S/C8H10N4O2/c1-10-4-9-6-5(10)7(13)12(3)8(14)11(6)2/h4H,1-3H3RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N
RTECS	EV6475000
CHEBI	27732
ChemSpider	2424
Säkerhet
Begränsa koncentrationen	0,5 mg/m³ (enligt GOST 12.1.005-76)
LD 50	120-149,442 mg/kg (möss, oral)
Giftighet	hög
ECB ikoner
Data baseras på standardförhållanden (25 °C, 100 kPa) om inget annat anges.
Mediafiler på Wikimedia Commons

Koffein (även matein [1] , theine [1] , guaranin [1] [2] ) är en purinalkaloid , färglösa eller vita bittra kristaller. Det är ett psykoaktivt ämne som finns i kaffe , te , mate , energidrycker och många läskedrycker . Det ingår också i farmaceutiska preparat [3] .

Koffein finns i växter: kaffe [4] [5] , teblad [3] [5] , kakaobönor [3] , paraguayanska järnekblad ( mate ) [ 3] [6] , guarana [7] [8][ förtydliga ] , cola [9] och några andra. Det syntetiseras av växter för att skydda mot insekter som äter löv, stjälkar och korn, samt för att uppmuntra pollinatörer [3] .

Hos djur och människor stimulerar koffein det centrala nervsystemet , förbättrar hjärtaktiviteten, accelererar pulsen , orsakar vidgning av blodkärl (främst kärl i skelettmuskulaturen, hjärnan (smalnar lumen i hjärnartärerna), hjärta, njurar), ökar urinering , minskar trombocytaggregationen (i vissa fall noteras dock motsatta effekter). Detta beror på att koffein blockerar enzymet fosfodiesteras , som bryter ner cAMP , vilket gör att det ackumuleras i celler. cAMP är en sekundär mediator genom vilken effekterna av olika fysiologiskt aktiva substanser, främst adrenalin , utförs . Således leder ackumuleringen av cAMP till adrenalinliknande effekter.

Inom medicinen används koffein som en del av ett botemedel mot huvudvärk , migrän , som stimulerande medel för andning och hjärtaktivitet vid förkylningar , för att öka mental och fysisk prestation, för att eliminera dåsighet [10] .

Upptäcktshistorik

Koffein upptäcktes 1819 och namngavs av den tyske kemisten Ferdinand Runge [11] .

Koffein isolerades först i sin rena form av Pierre Pelletier och Joseph Cavantoux 1828. År 1832 upprättades dess sammansättning av F. Wehler och H. G. Pfaff med J. Liebig .

År 1827 isolerade M. Oudry en  ny alkaloid från teblad och gav den namnet theine. År 1838 bevisade Jobst och G. J. Mulder identiteten av thein och koffein.

Den kemiska strukturen av koffeinmolekylen klargjordes mot slutet av 1800-talet av G. E. Fisher , som också var den första som på konstgjord väg syntetiserade koffein. 1902 fick han Nobelpriset i kemi bland annat för detta arbete [12] .

Kemisk struktur och egenskaper

Det kemiska namnet för koffein är 1,3,7- trimetylxantin . I en alkalisk miljö (vid pH > 9) omvandlas det till koffeidin C 7 H 12 N 4 O. I struktur och farmakologiska egenskaper är koffein nära teobromin och teofyllin ; alla tre alkaloiderna tillhör gruppen metylxantiner . Koffein har en bättre effekt på det centrala nervsystemet , och teofyllin och teobromin  - som hjärtstimulerande medel och milda diuretika .

Koffein ger, liksom andra purinalkaloider , en positiv murexidereaktion ; när det värms upp med Nesslers reagens bildar koffein en rödbrun fällning, i motsats till teobromin , som ger en ljusbrun färg under sådana förhållanden.

Fysiska egenskaper

Vita nålformade kristaller av bitter smak , luktfri . Låt oss väl lösa upp i kloroform , vi kommer dåligt att lösa upp i kallt vatten (1:60), det är lätt - i varmt (1:2), vi kommer knappast att lösas i etanol (1:50). Lösningar är neutrala; steriliserad vid +100 °C i 30 min. T pl. 234°C.

Farmakologi

I mikrodoser har koffein en stimulerande effekt på nervsystemet . Vid långvarig användning kan det orsaka ett svagt beroende  - teism . I stora doser orsakar det utmattning, och i doser på 150-200 mg per kilo kroppsvikt (80-100 koppar kaffe under en begränsad tidsperiod, beroende på kroppens individuella, fysiologiska egenskaper, 1-2 timmar ) - döden [13][ specificera ] . Under påverkan av koffein accelererar hjärtaktiviteten, blodtrycket stiger, humöret förbättras i cirka 40 minuter på grund av frisättningen av dopamin , men efter 3-6 timmar försvinner effekten av koffein: trötthet, slöhet och nedsatt arbetsförmåga.

De fysiologiska egenskaperna hos koffeins verkan på det centrala nervsystemet studerades av I. P. Pavlov och hans kollegor, som visade att koffein förstärker och reglerar excitationsprocesser i hjärnbarken ; i lämpliga doser förstärker det positiva konditionerade reflexer såsom: minne, koncentration, reaktionshastighet och ökar motorisk aktivitet. Den stimulerande effekten leder till en ökning av mental och fysisk prestation, en minskning av trötthet och dåsighet. Stora doser kan dock leda till utarmning av nervceller. Effekten av koffein (liksom andra psykostimulanter) på högre nervös aktivitet beror till stor del på typen av nervsystem. Därför bör doseringen av koffein göras med hänsyn till de individuella egenskaperna hos nervös aktivitet. Koffein försvagar effekten av sömntabletter och opiater och förstärker effekten av psykostimulerande medel, ökar reflexexcitabiliteten i ryggmärgen , exciterar andnings- och vasomotoriska centra. Hjärtaktiviteten under påverkan av koffein ökar, myokardsammandragningarna blir mer intensiva och blir mer frekventa. I kollaptoid- och chocktillstånd stiger artärtrycket under påverkan av koffein, med normalt artärtryck observeras inga signifikanta förändringar, eftersom blodkärlen i skelettet samtidigt med excitationen av det vasomotoriska centret och hjärtat, under påverkan av koffein, muskler och andra delar av kroppen expanderar (kärl i hjärnan, hjärtat, njurarna ), men kärlen i bukorganen (förutom njurarna) smalnar av. Diures under påverkan av koffein ökar något, främst på grund av en minskning av reabsorptionen av elektrolyter i njurtubuli.

Koffein sänker trombocytaggregationen .

Under påverkan av koffein stimuleras den sekretoriska aktiviteten i magen .

Enligt moderna data, i verkningsmekanismen för koffein, spelar dess hämmande effekt på enzymet fosfodiesteras en betydande roll , vilket leder till intracellulär ackumulering av cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP). Cyklisk AMP betraktas som en mediatorsubstans (sekundär mediator), med hjälp av vilken de fysiologiska effekterna av olika biogena läkemedelssubstanser utförs. Under påverkan av cyklisk AMP förbättras processerna för glykogenolys , lipolys , metaboliska processer stimuleras i olika organ och vävnader, inklusive muskelvävnad och centrala nervsystemet. Man tror att stimulering av gastrisk sekretion av koffein också är associerad med en ökning av innehållet av cykliskt AMP i magslemhinnan (se även Theophylline , Cimetidine ).

I den neurokemiska mekanismen för den stimulerande effekten av koffein, spelas en viktig roll av dess förmåga att binda till specifika " purin " eller adenosinreceptorer i hjärnan, vars endogena agonist är purinnukleosiden  - adenosin . Den strukturella likheten mellan koffein- och adenosinmolekylen bidrar till detta. Eftersom adenosin betraktas som en faktor som minskar excitationsprocesserna i hjärnan, leder det till en stimulerande effekt att ersätta det med koffein. Vid långvarig användning av koffein är bildningen av nya adenosinreceptorer i hjärnceller möjlig, och effekten av koffein minskar gradvis. Men med ett plötsligt upphörande av koffeinanvändning upptar adenosin alla tillgängliga receptorer, vilket kan leda till ökad hämning med symtom på trötthet, dåsighet , depression , etc.

Applikation

På grund av koffeinets stimulerande egenskaper och det fysiska beroendet av det, konsumerar många människor koffeinhaltiga livsmedel (drycker) för att stärka dem. Kaffe dricks oftast på morgonen för att snabbt återställa kraften efter sömnen. Te (svart, grönt) dricks när som helst på dagen, vanligtvis efter måltider. Eftersom te ofta dricks för smakens skull eller för att släcka törsten, produceras koffeinfria teer som inte har de (ibland oönskade) egenskaperna att stimulera det centrala nervsystemet och öka blodtrycket. Koffeinfritt kaffe tillverkas också .

Inom medicin används koffein (och koffein-natriumbensoat) för infektionssjukdomar och andra sjukdomar som åtföljs av depression av funktionerna i det centrala nervsystemet och det kardiovaskulära systemet, vid förgiftning med läkemedel och andra gifter som trycker ned det centrala nervsystemet, med spasmer av cerebrala kärl (med migrän , etc.), för att förbättra mental och fysisk prestation, för att eliminera dåsighet. Koffein används också för enures hos barn.

Koffein används också som ett diuretikum .

Koffein är den aktiva ingrediensen i de flesta "energidrycker" (de flesta av dessa drycker innehåller 250-350 mg/l, men vissa energidrycker, i synnerhet de som är gjorda för idrottare, kan innehålla tio gånger mer koffein) [14] .

Koffein är en komponent i "energituggummin" (de flesta av dem innehåller 50-75 mg, men vissa STAY ALERT® energituggummin, särskilt de som tillverkas för den amerikanska armén [15] , innehåller upp till 100 mg koffein).

Koffeinhalten i kaffe  är 380-650 mg/l, i snabbkaffe  - 310-480 mg/l, i espressokaffe - 1700-2250 mg/l. Drycken "Cola" innehåller cirka 150 mg/l koffein [16] [17] . Innehållet av koffein i te varierar inom ett ganska brett intervall - upp till 5-6 gånger i ett torrt blad - beroende på tebuskens sort och ålder, uppsamlingstid, jäsningstid och andra faktorer [18] . I bryggt te beror koffeinhalten till stor del på bryggmetoden (tid, vattentemperatur) och kan även skilja sig åt flera gånger [18] [19] . I de flesta fall ligger koffeinhalten i bryggt te i intervallet 180–420 mg/l [20] [21] . Koffeinfria produkter innehåller fortfarande koffein, men i minskad mängd. Så till exempel innehåller svart koffeinfritt te vanligtvis från 8 till 42 mg koffein per 1 liter dryck [20] . Koffeinborttagningsprocessen tar vanligtvis bort 94% till 98% av koffeinet från kaffe [22] .

Farmakoterapeutiska egenskaper

Den psykostimulerande effekten av koffein är baserad på dess förmåga att undertrycka aktiviteten av centrala adenosinreceptorer (A1 och A2) i hjärnbarken och subkortikala formationer i det centrala nervsystemet. Det har nu visat sig att adenosin (en mellanprodukt av ATP-metabolism) spelar rollen som en neurotransmittor i CNS, som agonistiskt påverkar adenosinreceptorer som finns på neurons cytoplasmatiska membran. Excitation av typ I adenosinreceptorer (A1) av adenosin orsakar en minskning av bildningen av cAMP i hjärnceller, vilket i slutändan leder till hämning av deras funktionella aktivitet.

Blockad av A1-adenosinreceptorer bidrar till att avbryta den hämmande effekten av adenosin, vilket kliniskt manifesteras av en ökning av mental och fysisk prestation.

Koffein blockerar dock inte selektivt endast A1-adenosinreceptorer i hjärnan, och blockerar även A2-adenosinreceptorer. Det har bevisats att aktivering av A2-adenosinreceptorer (mest troligt, presynaptiska heteroreceptorer) i CNS åtföljs av undertryckande av den funktionella aktiviteten hos D2-dopaminreceptorer . Blockad av A2-adenosinreceptorer av koffein hjälper till att återställa den funktionella aktiviteten hos D2-dopaminreceptorer , vilket också bidrar till läkemedlets psykostimulerande effekt.

Indikationer

• minskad mental och fysisk prestation;
• dåsighet ;
• depression av det centrala nervsystemet , kärl- och andningssystemet (lindrig förgiftning med opioidanalgetika och hypnotika );
• enures hos barn;
• huvudvärk av vaskulärt ursprung.

Biverkningar

Från sidan av det centrala nervsystemet: agitation, ångest, tremor (darrande fingrar och tår), ångest, huvudvärk , yrsel , kramper , ökade reflexer , ökad muskeltonus , takypné , sömnlöshet ; med plötslig avbrytning - ökade processer för hämning av centrala nervsystemet (trötthet och dåsighet).

Från mag-tarmkanalen : illamående, kräkningar, exacerbation av magsår .

Från sidan av det kardiovaskulära systemet: ökad hjärtfrekvens, takykardi , arytmi , förhöjt blodtryck .

Överdosering

Symtom - buksmärta , agitation , ångest, mental och motorisk agitation, förvirring, delirium (dissociativt), uttorkning, takykardi, arytmi, hypertermi, frekvent urinering, huvudvärk, ökad taktil eller smärtkänslighet, tremor eller muskelryckningar; illamående och kräkningar, ibland med blod; ringningar i öronen, epileptiska anfall (med akut överdos - tonisk-kloniska kramper ).

Koffein i doser på mer än 300 mg per dag (inklusive mot bakgrund av kaffemissbruk - mer än 4 koppar naturligt kaffe 150 ml vardera) kan orsaka ångest, huvudvärk, tremor, förvirring, extrasystole .

Kontraindikationer

Koffein, liksom andra centralstimulerande medel, är kontraindicerat vid hyperexcitabilitet, sömnlöshet , svår hypertoni och ateroskleros , vid organiska sjukdomar i hjärt-kärlsystemet , vid hög ålder och vid glaukom . Koffeinintag påskyndar tillväxten av cystor hos patienter med polycystisk sjukdom .

Psykiska störningar orsakade av koffeinbruk

Det har föreslagits att koffein i höga doser eller kroniskt missbruk kan inducera psykos hos friska individer eller förvärra redan existerande psykos hos schizofrena patienter [23] [24] [25] .

Koffein, teobromin , teofyllin i höga doser vid kronisk användning kan leda till utarmning av nervsystemet , vilket kan bli grunden för efterföljande psykos [26] .

Den vanligast beskrivna förekomsten av delirium vid överdos av koffein [27] . Det finns ett tillflöde av livliga visuella hallucinationer, ibland auditiva, en person förlorar orienteringen i världen omkring honom. Efter att ha avlägsnat koffein från kroppen är minnet av det förflutna vanligtvis delvis eller helt bevarat. Vissa patienter förlorar förmågan att bedöma avstånd korrekt, och föremål verkar vara närmare än de egentligen är [28] . Somatiska störningar associerade med delirium: mydriasis, hyperemi , ataxi , takykardi, kraftig törst, torr hud och slemhinnor, cyanos i huden, ibland förhöjt blodtryck och feber [29] . Neurologiska och somatiska symtom i detta fall liknar de vid atropinförgiftning [ 27] .

I svårare fall kan det finnas en djupare förvirring av medvetandet, åtföljd av sanslös motorisk spänning [28] . I dessa fall är efterföljande fullständig amnesi frekvent [28] och den kliniska bilden är närmare skymningsgrumling av medvetandet [30] .

Det finns ett fall då en äldre kvinna, som använt 300 gram kaffe dagligen (cirka 30 g rent koffein) i två år , upplevde psykos med desorientering i det omgivande rummet, episodiska synhallucinationer, eufori, agitation, som slutade med döden [ 31] [32] .

Det finns också fall av utveckling av hallucinos [33] . Utdragna psykoser med syn- och hörselhallucinationer med långvarigt missbruk av te beskrivs av V. P. Polyakov och Wark [33] [34] .

Affektiv psykos hos långvariga koffeinmissbrukare är ganska sällsynt, men ett fall av ett tillstånd som liknar hypomani har beskrivits [33] .

Psykos med nedsatt medvetande vid koffeinförgiftning varar vanligtvis inte mer än några dagar [32] .

Psykiska störningar och beteendestörningar orsakade av koffein är kodade i International Classification of Diseases 10th revision (ICD-10) kod F 15 . Vid långvarig missbruk eller överdosering kan koffein orsaka psykos , syndrom med nedsatt medvetande och deliriösa tillstånd [27] .

Får

Tidigare utvanns koffein från restprodukterna från te och kaffebönor. För närvarande syntetiseras det syntetiskt [5] . I industrin syntetiseras koffein från urinsyra och xantin .

Den traditionella syntesen från urinsyra består av 2 steg:

1. Verkan av formamid på urinsyra, vilket resulterar i bildandet av xantin.
2. I det andra steget genomgår xantin metylering med dimetylsulfat , beroende på förhållandena är det möjligt att få koffein och teobromin .

Koffein produceras i ett lätt alkaliskt medium vid pH 8,0-9,0. Om metylering sker i närvaro av KOH och metanol vid 60-70°C, bildas teobromin .

Produktionen av koffein når i genomsnitt 65-70 % [11] .

Den mest utbredda av de semisyntetiska metoderna var den metod som utvecklats av O. Yu. Magidson och E. S. Golovchinskaya [35] , där urinsyra fungerar som utgångsprodukt . Metoden reduceras till att värma urinsyra med ättiksyraanhydrid i närvaro av en katalysator (dimetylanilin, pyridin ) för att bilda 8-metylxantin. Reaktionen fortsätter genom den mellanliggande öppningen av imidazolringen i purinsystemet, dekarboxylering och eliminering av ättiksyra enligt schemat:

Det resulterande 8-metylxantinet metyleras, och beroende på reaktionsbetingelserna kan 1,3,7,8-tetrametylxantin eller 3,7,8-trimetylxantin erhållas.

När 8-metylxantin metyleras med ett överskott av dimetylsulfat i ett svagt alkaliskt medium erhålls 1,3,7,8-tetrametylxantin och när det metyleras med bensen (toluen) sulfonsyrametylester (220-230 °C i närvaro av CaO), 3,7,8-trimetylxantin (8-metylteobromin) [35] :

Substitutionsordningen i purinkärnan beror på "surheten" hos motsvarande väteatomer. Väteatomerna i position 3,7 har liknande surhet, medan väteatomen i position 1 har en lägre surhet. I enlighet med detta, vid metylering av xantin , är substitutionsordningen 3,7 och 1. För att erhålla koffein och teobromin från 8-metylkoffein respektive 8-metylteobromin är det nödvändigt att avlägsna metylgruppen från position 8. För detta ändamål , utsätts de resulterande tre- och -tetrametylderivaten av xantin för klorering .

Riktningen av kloreringsprocessen beror huvudsakligen på reaktionens temperaturregim. Vid temperaturer under 8-10°C ersätter klor väte med en metylgrupp vid C8 , och vid en temperatur på ~80°C kloreras inte bara CH3- gruppen i position 8 utan en väteatom i metylgruppen vid C 7 ersätts samtidigt med klor . Med efterföljande hydrolys av motsvarande klorderivat erhålls koffein och teobromin. Schematiskt kan alla dessa processer representeras enligt följande [35] :

Det finns också en syntes från cyanoättiksyra och dialkylurea utvecklad av Moritz Traube . Denna metod är den mest ekonomiska [11] .

Se även

• koffetamin
• drogmissbruk

Anteckningar

1. ↑ 1 2 3 Bennett Alan Weinberg, Bonnie K. Bealer. Koffeinets värld: Vetenskapen och kulturen för världens mest populära drog  . - Routledge , 2004. - S. 235. - ISBN 978-1-135-95817-6 .
2. ↑ Koffein . PubChem offentlig kemisk databas. Hämtad 26 juli 2011. Arkiverad från originalet 23 augusti 2011. (obestämd)
3. ↑ 1 2 3 4 5 Davydov, 2021 .
4. ↑ Goncharova T. A. Arabiskt kaffe // Encyclopedia of medicinal plants: (växtbaserad behandling): I 2 volymer - M . : Ed. House of SMEs, 1997. - T. 1. A-R. — ISBN 5757801123 .
5. ↑ 1 2 3 Blinova, K. F. Botanisk och farmakognostisk ordbok  : [ arch. 20 april 2014 ] : ref. ersättning / K. F. Blinova, N. A. Borisova, G. B. Gortinsky ... [ etc. ] . - M .  : Högre. skola, 1990. - S. 199, 255. - 272 sid. : sjuk. - 165 000 exemplar.  - LBC  28,5 . - ISBN 5-06-000085-0 .
6. ↑ Yerba mate  // Tropisk växtdatabas: [ eng. ] .
7. ↑ Guarana (nedlänk) . Dr. Dukes fytokemiska och etnobotaniska databaser (18 september 2007). Tillträdesdatum: 18 september 2007. Arkiverad från originalet den 19 november 2004. (obestämd) 
8. ↑ Duke, JA Handbok om fytokemiska beståndsdelar i GRAS-örter och andra ekonomiska växter: [ eng. ] . — Boca Raton, FL. : CRC Press, 1992.
9. ↑ Stewart Robert Hinsley: Eintrag bei der Malvaceae-webbplats, 2010.
10. ↑ Mashkovsky M.D. Medicines. - 15:e upplagan. - M . : New Wave, 2005. - S. 121. - 1200 sid. — ISBN 5-7864-0203-7 .
11. ↑ 1 2 3 Belikov, 2007 .
12. ↑ Theel, Hj. Nobelpriset i kemi 1902: [ eng. ] . — Nobelstiftelsen, 1902.
13. ↑ Peters, Josef M. Faktorer som påverkar koffeintoxicitet: En recension av litteraturen  //  Journal of Clinical Pharmacology och Journal of New Drugs: tidskrift. - 1967. - Nej . 7 . - S. 131-141 . Arkiverad från originalet den 12 januari 2012. Arkiverad kopia (inte tillgänglig länk) . Hämtad 2 december 2011. Arkiverad från originalet 12 januari 2012. (obestämd) 
14. ↑ [1] , http://www.caffeineinformer.com
15. ↑ Gary H. Kamimori & *. Absorptionshastigheten och den relativa biotillgängligheten av koffein som administreras i tuggummi kontra kapslar till normala friska frivilliga // International Journal of Pharmaceutics. - 2002. - S. 159-167 . — ISSN 03785173 .
16. ↑ Läsk Coca-Cola . Coca-Cola Company. Hämtad: 21 september 2019. (ryska)
17. ↑ Koffeininnehåll i drycker, livsmedel och mediciner  . www.erowid.org. Hämtad: 8 januari 2012.
18. ↑ 12 Melican , Nigel. KAFFEIN OCH TE: Myt och verklighet  (engelska) . CHA DAO, en tidskrift om te och tekultur. Datum för åtkomst: 8 januari 2012. Arkiverad från originalet 3 februari 2012.
19. ↑ Goodwin, Lindsey. Faktorer som påverkar koffeinnivåer i  te . about.com . Datum för åtkomst: 8 januari 2012. Arkiverad från originalet 3 februari 2012.
20. ↑ 1 2 Goodwin, Lindsey. Hur mycket koffein är det i kaffe, te, cola och andra drycker?  (engelska) . about.com . Datum för åtkomst: 8 januari 2012. Arkiverad från originalet 3 februari 2012.
21. ↑ Offentlig organisation "EXPERT". Tekoffein: missuppfattningar och verklighet . tea4you.com. Hämtad: 8 januari 2012. (ryska)
22. ↑ Hur tas koffein bort för att producera koffeinfritt kaffe?  (engelska) . Scientific American (21 oktober 1999). Tillträdesdatum: 19 september 2017.
23. ↑ Hedges DW, Woon FL, Hoopes SP Koffein-inducerad psykos. (engelska)  // CNS Spectrums: journal. - 2009. - Vol. 14 , nr. 3 . - S. 127-129 . — PMID 19407709 .
24. ↑ Joseph M. Cerimele, Adam P. Stern, Didier Jutras-Aswad. Psykos efter överdrivet intag av energidrycker hos en patient med schizofreni.  (engelska)  // The American Journal of Psychiatry  : tidskrift. - 2010. - Vol. 167 , nr. 3 . — S. 353 . - doi : 10.1176/appi.ajp.2009.09101456 . — PMID 20194494 .
25. ↑ Broderick P. , Benjamin AB Koffein och psykiatriska symptom: en recension.  (engelska)  // Journal of the Oklahoma State Medical Association. - 2004. - Vol. 97, nr. 12 . - s. 538-542. — PMID 15732884 .
26. ↑ M. Solinas, S. Ferré, Z. You, M. Karcz-Kubicha, P. Popoli, S. Goldberg. Koffein inducerar frisättning av dopamin och glutamat i skalet av Nucleus Accumbens  //  Journal of Neuroscience : journal. - 2002. - Vol. 14 , nr. 3 . - S. 127-129 . Arkiverad från originalet den 12 maj 2013.
27. ↑ 1 2 3 Stolyarov, 1964 , sid. 140.
28. ↑ 1 2 3 Stolyarov, 1964 , sid. 141.
29. ↑ Stolyarov, 1964 , sid. 140-141.
30. ↑ Stolyarov, 1964 , sid. 142.
31. ↑ Wagner W. - Der Nervenarzt, 1939, Bd, 12, S. 296
32. ↑ 1 2 Stolyarov, 1964 , sid. 143.
33. ↑ 1 2 3 Stolyarov, 1964 , sid. 144.
34. ↑ Polyakov V.P. - Neuropat. i psychiatrist., 1951, v. 20, s. 77.
35. ↑ 1 2 3 Melentyeva, 1976 .

Litteratur

• Melentieva, G. A. Farmaceutisk kemi. - 2:a uppl., reviderad. och ytterligare . - M .  : Medicin, 1976. - T. 2.
• Belikov, V. G. Farmaceutisk kemi: på 2 timmar: lärobok. ersättning. - 4:e uppl., reviderad. och ytterligare . - M.  : MEDpress-inform, 2007. - 624 sid. - ISBN 5-98322-206-6 .
• Kharkevich, D. A. Farmakologi  : lärobok .. - 9:e upplagan, reviderad, korrigerad. och ytterligare - M.  : GEOTAR-Medicine, 2006. - S.  256 . — 736 sid. — ISBN 5-9704-0264-8 .
• Stolyarov, GV Medicinska psykoser och psykotomimetiska medel / Ed. V. M. Banshchikov. — M  .: Medicin , 1964.
• Davydov, D. Är det sant att koffein är bra för hälsan?  : [ arch. 8 december 2021 ] // Tidningen Tinkoff. - 2021. - 3 december.

Länkar

• Brecher, E. P. II. Koffein  : [ arch. 25 juli 1997 ] // The Consumers Union Report on legal and illegal Drugs: [ eng. ]  / Redaktörer för Consumer Reports Magazine. — 1972.

Ordböcker och uppslagsverk	Stor dansk Stor norsk Stor ryss Brockhaus och Efron runt världen Litet Brockhaus och Efron Kroatisk Britannica (online) Treccani
I bibliografiska kataloger BNF : 12080052b GND : 4010359-6 J9U : 987007293675905171 LCCN : sh85018686 NDL : 00564463 NKC : ph318951